氧化應(yīng)激應(yīng)激

關(guān)于氧化應(yīng)激應(yīng)激第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>2動(dòng)脈粥樣硬化的血管第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>3動(dòng)脈粥樣硬化臨床分期無癥狀隱匿期：粥樣硬化斑塊已形成，但尚無明顯狹窄，因此無器官受累臨床表現(xiàn)。（脂質(zhì)條紋多于5~10歲的兒童開始，粥樣斑塊始見于20歲)。缺血期：粥樣硬化斑塊導(dǎo)致血管狹窄、器官缺血，根據(jù)累及器官不同臨床表現(xiàn)也不同。壞死期：動(dòng)脈堵塞或血管腔內(nèi)血栓形成造成相應(yīng)器官組織壞死產(chǎn)生的癥狀。纖維化期：長(zhǎng)期缺血導(dǎo)致相應(yīng)器官組織纖維化萎縮第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>4動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出

脂源性理論無法解釋4種現(xiàn)象:LDL-R缺乏的患者(家族性純合子型高膽固醇血癥)或動(dòng)物模型,由于巨噬細(xì)胞表面的LDL-R缺乏,LDL無法通過LDL-R途徑被巨噬細(xì)胞攝取,但是該類患者或動(dòng)物模型動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率幾乎是100%。?1第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>5

體外試驗(yàn)中,即使將單核-巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞和濃度非常高的LDL血漿共同培養(yǎng)后,也并不能誘導(dǎo)膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的聚積。?2動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>6動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出LDL-R受細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。LDL和LDL-R結(jié)合后,內(nèi)吞進(jìn)入巨噬細(xì)胞胞漿,與溶酶體結(jié)合后,在溶酶體酶的作用下,LDL中的蛋白質(zhì)降解為氨基酸,而膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸。但是,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量飽和時(shí),便會(huì)反饋性調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的LDL-R的數(shù)量減少,功能下調(diào)。所以LDL經(jīng)這一途徑代謝只是一個(gè)生理過程,并不會(huì)引起膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)堆積。?3第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>7

多個(gè)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,動(dòng)脈粥樣硬化與高膽固醇血癥之間呈一種非線性關(guān)系,動(dòng)脈粥樣硬化患者中合并高膽固醇血癥的不到60%,有40%多的患者血脂完全正常。?4動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化理論的提出第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>8高LDL與動(dòng)脈粥樣硬化形成之間存在中間環(huán)節(jié)??LDL-C動(dòng)脈粥樣硬化氧化修飾ROS可導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的修飾第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>9動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學(xué)說1983年,美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士DanielSteinberg提出動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學(xué)說,認(rèn)為與天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬形成泡沫細(xì)胞,奠定了ox-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中的中心地位。第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>10氧化應(yīng)激的概念機(jī)體自由基抗氧化有害刺激組織損傷ReactiveOxygenSpecis(ROS)氧化應(yīng)激第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>11ROS的作用

機(jī)體防御細(xì)胞內(nèi)第二信使，參與正常生理功能過量，導(dǎo)致病理損傷第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>12LDL如何被氧化修飾O2-

O2-LDL表面多不飽和脂肪酸雙鏈斷裂ApoB氧化共軛雙烯修改LDL表面結(jié)構(gòu)交聯(lián)LDL表層LDL不再被LDL-R識(shí)別

轉(zhuǎn)而被SR-AI受體識(shí)別Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>13

Ox-LDL在泡沫細(xì)胞形成過程中的作用LDLLDL內(nèi)皮細(xì)胞管腔單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞內(nèi)膜氧化修飾

LDL細(xì)胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR高脂血癥細(xì)胞因子第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>14ROS與AS第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>15LDL體內(nèi)氧化機(jī)制LDL氧化中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞

ECSMC成纖維細(xì)胞NADPH氧化酶髓過氧化酶細(xì)胞色素P450線粒體電子傳遞鏈過氧化亞硝酸鹽黃嘌呤氧化酶血漿銅藍(lán)蛋白脂氧化酶：體內(nèi)/外第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>16OxLDL的致AS特性

促進(jìn)SMC增殖抑制內(nèi)皮細(xì)胞的血管舒張具有免疫原性細(xì)胞毒作用：破壞血管內(nèi)膜完整性（炎癥因子和炎癥介質(zhì)）

T細(xì)胞趨化因子MMP，影響斑塊穩(wěn)定性第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>17OxLDL的致AS特性

上調(diào)清道夫受體表達(dá)易被巨噬細(xì)胞迅速攝取，無負(fù)反饋調(diào)節(jié)，形成泡沫細(xì)胞刺激EC釋放MCP-1、CSF，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化并分化成組織巨噬細(xì)胞抑制局部巨噬細(xì)胞遷移；刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-1第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>18丙二醛（MDA）循環(huán)抗oxLDL抗體F(2)-異前列烷(IsoPs)定量方法體內(nèi)、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確人體液：血漿和尿液

AS危險(xiǎn)因素如吸煙、高膽固醇、糖尿病、肥胖時(shí)，F(xiàn)(2)-IsoP增加ROS的檢測(cè)第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>19氧化應(yīng)激反應(yīng)總結(jié)nLDLoxLDL底物oxLDL形成AS的主要原因MMPS斑塊破裂的關(guān)鍵因素血栓形成不良事件

第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>20導(dǎo)致血栓形成原因總結(jié)外因：各種危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高半胱氨酸血癥、吸煙、飲酒。內(nèi)因：斑塊破裂，其中基質(zhì)蛋白酶（MMPS）是影響斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵生物酶。第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>21如何判定斑塊是否穩(wěn)定CRP大于3.0栓子監(jiān)測(cè)腦彩超頸動(dòng)脈易損斑塊成像（MRE）第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>22天然抗氧化劑VitE,VitC,β-胡蘿卜素,類黃酮,泛醇-10,超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)合成抗氧化劑普羅布考(probucol),丁羥甲苯(BHT),聯(lián)苯二胺(DPPA),AGI-1067(普羅布考衍生物)抗氧化治療第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>23ProbucolStatinsAT1RBandACEIVitaminsEandCPPAR-γligands.抗氧化治療第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>24中度降低LDL有效抑制LDL氧化修飾，獨(dú)立于其降脂作用恢復(fù)NO生物活性抑制VCAM-1和MCP表達(dá)，抑制人主動(dòng)脈SMC增殖抑制模型動(dòng)物AS形成Probucol第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>25抗氧化劑抗動(dòng)脈粥樣硬化的循證研究抗氧化劑循證研究結(jié)果普羅布考MVP(MultivitaminsandProbucolStudy)+MVP-Small(MultivitaminsandProbucolStudyinSmallcoronaryartery)+CART(CanadianAntioxidantRestenosisTrial)+FAST(FukuokaAtherosclerosisTrial)+PART(ProbucolAngioplastyRestenosisTrial)+PQRST(ProbucolQuantitativeRegressionSwedishTrial)-PRO-MPP(ProbucolintheMultifactorialPrimaryPrevention)+ISHIN(InsightofStentIntimalHyperplasiaInhibitionbyNewARB)+AGI-1067CART-1(CanadianAntioxidantRestenosisTrial)+CART-2(CanadianAntioxidantRestenosisTrial)+ARISE(AggressiveReductionofInflammationStopsEvents)未獲得第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>26抗氧化劑抗動(dòng)脈粥樣硬化的循證研究抗氧化劑循證研究結(jié)果VitECHAOS(CambridgeHeartAnti-OxidantStudy)+HOPE(HeartOutcomePreventionEvaluation)-ATBC(AlphaTocopherolBetaCarotenePrevention)-SPACE(SecondaryPreventionwithAntioxidantsofCardiovascularDiseaseinEndstageRenalDisease)+ASAP(AntioxidantSupplementationinAtherosclerrosisPrevention)±

PPP(PrimaryPreventionProject)-GISSI(GruppoItalianoperloStudiodellaSorpravivenzanel’Infartomiocardico)-β-胡蘿卜素ATBC(AlphaTocopherolBetaCarotenePrevention)-CARET(Beta-Carotene&RetinolEfficacyTrial)-VitCCLAS(CholesterolLoweringAtherosclerosisStudy)-復(fù)合維生素IEISS(TheIndianExperimentofInfareSurvivalStudy)-第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>27為何普羅布考循證研究獲得陽性結(jié)果而抗氧化維生素卻未?普羅布考是目前最強(qiáng)的斷鏈抗氧化劑,其抗氧化能力是VitE的5～6倍,且結(jié)合氧自由基反應(yīng)為不可逆普羅布考分子具有14個(gè)親脂性甲基,決定了普羅布考與LDL結(jié)合能力遠(yuǎn)強(qiáng)于其他脂溶性抗氧化劑(1個(gè)LDL顆粒僅能結(jié)合6個(gè)VitE和2個(gè)β-胡蘿卜素分子),因此與LDL結(jié)合的普羅布考分子消耗氧自由基的能力遠(yuǎn)強(qiáng)于VitE和β-胡蘿卜素。除了抗氧化作用外,普羅布考還是個(gè)降膽固醇藥物,且對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化過程中諸多的炎性細(xì)胞因子有較強(qiáng)抑制作用VitE和β-胡蘿卜素在大多研究中劑量不足。值得注意的是,VitE每日劑量在400IU以上的臨床試驗(yàn)結(jié)果均為陽性,而每日劑量在400IU以下則對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化無明顯效果。VitC為水溶性抗氧化劑,抗脂質(zhì)氧化作用微弱。第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>28他汀類藥物

抑制NAD(P)H氧化酶表達(dá)降低oxLDL對(duì)氧化的易感性抑制LOX-1上調(diào)增加eNOS表達(dá)及mRNA

穩(wěn)定性，NO

抑制ATR1表達(dá)抗氧化劑第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>29ACEI和ARB-從源頭阻斷ROS產(chǎn)生

抑制NAD(P)H氧化酶活性SOD表達(dá)改善NO生物活性，改善內(nèi)皮功能抑制早期斑塊形成

ACEI

緩激肽水平NO釋放第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>30ApoE敲除小鼠高脂喂養(yǎng)：LOX-1、MMP-1,MMP-2,MMP-9,CD40，p38MAPK活性

rosuvastatin或candesartana：中度抑制

rosuvastatin加candesartana：完全抑制-ChenJ,etal.JAmCollCardiol(inpress)ACEI/ARB與statins的協(xié)同作用第三十頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>31

抑制NADPH氧化酶表達(dá)、ROS產(chǎn)生抑制EC和SMCs表達(dá)致AS蛋白調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞-泡沫細(xì)胞形成和炎癥反應(yīng)，AS病變高膽固醇兔的血管壁白細(xì)胞聚集TNF-α-介導(dǎo)的人冠狀動(dòng)脈EC凋亡PPAR-γ配體第三十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日<#>32

增加局部NO生物利用度抑制LDL氧化動(dòng)物模型：糖尿病、高血脂改善內(nèi)皮功能，減緩AS進(jìn)展VitaminsE局限性對(duì)O2-、OH-、ONOO-