人類基因體學(xué)與展望

第九章

人類基因體學(xué)與展望遺傳圖譜、細(xì)胞學(xué)圖譜和

實(shí)體圖譜有兩種類型的圖譜：遺傳連鎖圖譜(geneticlinkagemaps)決定染色體上各種標(biāo)誌區(qū)和基因之間的相對排列與大約距離。實(shí)體圖譜(physicalmaps)各種基因或未知功能DNA片段之間真實(shí)的位置（以鹼基對數(shù)目表示）和距離，甚至於未知功能的DNA片段，在染色體特定區(qū)域的位置都可以明確地繪製出來。圖９－１圖９－２圖９－３細(xì)胞學(xué)圖譜另一種常用的圖譜是細(xì)胞學(xué)圖譜(cytologicalmaps)，它有時可以幫助找出遺傳連鎖圖譜與實(shí)體圖譜的關(guān)聯(lián)性。在細(xì)胞學(xué)圖譜中，每條染色體的條帶圖和大小都有明顯的不同，很容易區(qū)別。圖９－４圖９－５圖９－６實(shí)體圖譜實(shí)體圖譜是連續(xù)DNA序列（又稱為序列拼圖：contig）交織而成的完整序列。在實(shí)體圖譜中，DNA路標(biāo)的距離是以千對鹼基kilobase（1kb＝1000核苷酸）來表示，實(shí)體圖譜呈現(xiàn)出染色體內(nèi)DNA序列實(shí)在的位置。圖９－７圖９－８圖９－９圖９－１０人類基因體計(jì)畫１９８８年，美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)和能源部(DOE)共同規(guī)劃組成一個委員會，並提出「人類基因體計(jì)劃」(humangenomeproject)，一個五年整合型的研究計(jì)劃。在１９９０年十月由國會通過開始執(zhí)行。人類基因體計(jì)劃的目標(biāo)官方和私人公司完成人類基因體序列的第一草案比較基因體學(xué)人類基因體計(jì)畫與疾病圖９－１１人類基因體計(jì)劃的目標(biāo)１建立高解析度的遺傳圖譜與實(shí)體圖譜，以幫助找出各種疾病基因的位置。２架構(gòu)DNA序列路標(biāo)，以利在２００５年可以完成整個基因體序列。很有趣地，官方和私人兩個研究機(jī)構(gòu)，同時在２０００年宣佈完成基因體草圖３使用生物資訊學(xué)、ESTs以及比較基因體學(xué)，鑑定出基因體內(nèi)所有基因。４建立多型性資料庫，尤其是單一核苷酸多形性，有助於疾病診斷、全球人口族群變遷以及人類演化。表９－１圖９－１２官方和私人公司完成人類

基因體序列的第一草案２００１年二月分別由：賽亞基因體學(xué)克瑞創(chuàng)投(craigventureofcelera

genomics)人類基因體研究國家中心(NCHGR)兩個單位發(fā)表。重要發(fā)現(xiàn)兩個基因體版本數(shù)據(jù)呈現(xiàn)的重要發(fā)現(xiàn)：1人類基因體稍多於30億個鹼基對2三萬到四萬的蛋白質(zhì)譯碼基因3重複序列可能影響染色體結(jié)構(gòu)與動態(tài)學(xué)4基因平均長度的變異度很大5染色體上的基因分布並不均勻6染色體Y的基因數(shù)最少，一號染色體最多7約200個基因直接源自細(xì)菌8人類蛋白質(zhì)較為複雜9男性生殖細(xì)胞突變速度較女性快兩倍10所有人類的核苷酸有99.9％相同11超過50％新發(fā)現(xiàn)基因功能不詳圖９－１３圖９－１４比較基因體學(xué)基因體研究中，以非人類的基因體與人類的相比對，稱為比較基因體學(xué)(comparativegenomics)。表９－２表９－３圖９－１５人類基因體計(jì)畫與疾病在人類基因體圖譜的繪製中，遺傳連鎖分析能用於研究家族所患遺傳疾病的特徵。通常，研究一個家族中連續(xù)幾代的基因便可獲得足夠的訊息，用於推論出某個基因是否連鎖。圖９－１６圖９－１７圖９－１８圖９－１９圖９－２０其它基因體計(jì)劃人類基因體與其它基因體有很多不同之處：１人類基因體之基因密集區(qū)是隨機(jī)分佈的２人類的蛋白質(zhì)量因過程不同，類似的基因卻得到不同的蛋白質(zhì)及功能。３人類同族系蛋白質(zhì)的成員數(shù)量增加很多，尤其是發(fā)育和免疫系統(tǒng)上。４人類基因體有很大部分是重複序列５人類之DNA重複的數(shù)目已停止增多，而鼠則尚未減緩，這是人鼠最基本的差異。其它基因體計(jì)劃老鼠與其它動物無脊椎動物植物微生物老鼠與其它動物人鼠的演化在很久以前就已分道揚(yáng)鑣，但是DNA序列的保守性很高，可見功能會限制基因的演化。另外很多發(fā)育、代謝及遺傳學(xué)疾病也相當(dāng)近似，這就是為什麼用老鼠作樣版來研究人類疾病。無脊椎動物第一次被定序的兩個多細(xì)胞真核生物基因體是果蠅和線蟲，這兩種生物長久以來即被當(dāng)作樣版動物。植物研究人員對植物基因體有興趣的原因是因?yàn)橐恍┲参锖刑厥獯x酵素，具有生物技術(shù)的應(yīng)用價值。微生物基因體計(jì)劃目標(biāo)為：１對重大寄生性病原的媒介生物之基因體有較佳認(rèn)識。２累積多型性資料，以便檢測基因體歧異度。３鑑定種的特有基因，開發(fā)有效疫苗４深入了解病原體生活史，作為開發(fā)藥物的根據(jù)。功能基因體學(xué)基因體中所有基因的確切位置與功能基因如何調(diào)節(jié)與控制各個染色體的架構(gòu)如何形成非譯碼區(qū)的DNA有何角色各種蛋白質(zhì)之間的交互作用各種蛋白質(zhì)的含量與功能SNP資料與疾病或個人健康的相關(guān)性在多個基因與致病的疾病中，每個基因扮演角色如何。各個基因在表現(xiàn)型特徵（實(shí)體特徵）中扮演角色為何。不同生物在演化過程中之保守程度蛋白質(zhì)體與蛋白質(zhì)體學(xué)蛋白質(zhì)體是指在某一狀況下特定細(xì)胞內(nèi)所有的蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)體學(xué)就是研究基因體所譯碼出來的蛋白質(zhì)體。其它～OMES體學(xué)特定種類的細(xì)胞在特別的條件下會製造或表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(transcript)，所有這些表現(xiàn)出來的全部轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物就稱為轉(zhuǎn)錄體(transcriptome)，比較兩個不同條件下所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄體，就可以得知該基因體中每個基因表現(xiàn)的改變。生物資訊學(xué)目標(biāo)是：１開發(fā)工具高速存取及管理資料庫２分析大量的DNA與蛋白質(zhì)資料，找出真諦。３開發(fā)新的演算法及工具，以便利用和操作這些數(shù)據(jù)。資料庫最常用的DNA資料庫由美國國家生物技術(shù)資訊中心(NCBI)負(fù)責(zé)維護(hù)。DNA序列可以上傳到此資料庫，通常文章發(fā)表前都會將其DNA存入此站，學(xué)者也可以從此網(wǎng)站中搜尋並取得DNA序列。資料庫也用於作為datamining，利用已知物種的相似序列，預(yù)測某基因或蛋白質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)，從已知序列萃取整理後，再對其功能建構(gòu)一個假說，以利進(jìn)一步試驗(yàn)。生物資訊學(xué)的工具１從資料庫取得