與刺激因素相關(guān)的特異性變化

第十章應(yīng)激（Stress）

與刺激因素相關(guān)的特異性變化

軀體或刺激心理因素機體

與刺激因素的性質(zhì)無直接關(guān)系的全身性非特異性反應(yīng)（應(yīng)激原）（應(yīng)激）

第一節(jié)概述

一、應(yīng)激的概念

應(yīng)激是指機體在受到各種因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng)。包括：交感－腎上腺髓質(zhì)（1）神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)（2）細(xì)胞體液反應(yīng)

下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)（3）機體的功能代謝變化二、應(yīng)激原（Stressor）

應(yīng)激原是指引起應(yīng)激反應(yīng)的各種因素。分為以下三類：（1）環(huán)境因素：過冷、過熱、低氧等（2）機體的內(nèi)在因素：內(nèi)環(huán)境紊亂良性應(yīng)激（3）心理、社會因素：職業(yè)的競爭等劣性應(yīng)激任何因素只要達(dá)到一定強度都可成為應(yīng)激原，對于不同的人其強度可有明顯不同。反應(yīng)程度輕：良性應(yīng)激——有利(

抗損傷)重：劣性應(yīng)激——有害(促損傷)

應(yīng)激對機體的作用是雙重的，適當(dāng)?shù)膽?yīng)激可動員機體的非特異適應(yīng)系統(tǒng)增強機體的適應(yīng)能力；當(dāng)適應(yīng)機制失效則會導(dǎo)致不同程度的軀體、心理障礙。第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍(lán)斑—去甲腎上腺素能元/交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸二、細(xì)胞體液反應(yīng)熱休克蛋白急性期反應(yīng)蛋白三、機體的功能代謝變化一、應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍(lán)斑-去甲腎上腺素能元/交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（一）藍(lán)斑-NE能神經(jīng)元/交感-腎上腺素髓質(zhì)系1.LC/NE的基本組成單元大腦邊緣系統(tǒng)藍(lán)斑（腦干）NE能神經(jīng)元

脊髓側(cè)角腎上腺髓質(zhì)情緒認(rèn)知行為

交感神經(jīng)上行下行

去甲腎上腺素（可升高10－45倍）

腎上腺素（升高4－6倍）

室旁核CRH神經(jīng)元

啟動HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)）中樞2.應(yīng)激時的基本效應(yīng)中樞效應(yīng)外周效應(yīng)中樞效應(yīng)引起相關(guān)的情緒反應(yīng)

LC-NE的上行纖維投射到大腦邊緣系統(tǒng)（杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)、邊緣中腦區(qū)等部位）引起警覺、興奮、緊張、焦慮等情緒反應(yīng)啟動下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的應(yīng)激

LC-NE與下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元直接聯(lián)系啟動下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的應(yīng)激反應(yīng)外周效應(yīng)（兒茶酚胺增高）交感神經(jīng)興奮－去甲腎上腺素分泌增加腎上腺髓質(zhì)興奮－腎上腺素分泌增加防御意義－緊急動員而處于喚起狀態(tài)心跳加快、心輸出量增加，改善組織器官血液供應(yīng)；皮膚、內(nèi)臟血管收縮及冠狀血管擴張而保證心、腦血供；支氣管擴張及改善肺通氣狀態(tài)而充分供氧；胰島素分泌減少（α受體）、胰高血糖素分泌增多（β受體），促進(jìn)糖原與脂肪分解，以供能。不良影響過強的交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮血壓升高、心肌耗氧量增加、能量消耗過多；皮膚與腹腔臟器缺血、胃腸道粘膜糜爛、出血、潰瘍；嚴(yán)重時引起致死性心律失常。（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)(HPA)下丘腦室旁核CRH能神經(jīng)元1.HPA軸的基本組成杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)、邊緣皮層垂體前葉（ACTH分泌增多）

腎上腺皮質(zhì)（分泌糖皮質(zhì)激素增多）中樞位點上行下行2.應(yīng)激時的基本效應(yīng)中樞效應(yīng)外周效應(yīng)中樞效應(yīng)

CRH

ACTHGC（糖皮質(zhì)激素）防御意義－糖皮質(zhì)激素增加有利機體抵抗有害刺激通過蛋白質(zhì)分解和糖原異生使血糖增高，保證能量供應(yīng)和肝糖原儲備；通過糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)兒茶酚胺和胰高血糖素（容許作用），保證脂肪動員及改善心血管功能。GC不足時，影響心血管功能，表現(xiàn)為心縮力下降、心輸出量減少、外周血管擴張、血壓降低，嚴(yán)重時致循環(huán)衰竭；通過抑制炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子如白三烯、前列腺素等合成與釋放，發(fā)揮抗炎抗過敏作用；通過穩(wěn)定溶酶體膜，防止溶酶體外漏及減輕組織損傷。外周效應(yīng)（GC分泌增多）不良影響

－慢性應(yīng)激時糖皮質(zhì)激素持續(xù)增加對機體不利抑制免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機體抵抗力降低（胸腺、淋巴結(jié)縮小等）；生長激素減少導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩；抑制性腺軸導(dǎo)致性功能減退、月經(jīng)失調(diào)；抑制甲狀腺軸導(dǎo)致T4轉(zhuǎn)化為T3受阻；引起物質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致血糖增高、血脂增高、胰島素抵抗；引起行為改變?nèi)缫钟簟愂绸薄⒆詺A向。（三）其他●胰高血糖素增加和胰島素減少——交感神經(jīng)興奮所致通過-受體刺激胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素增加通過-受體抑制胰島素分泌●-內(nèi)啡肽增多——應(yīng)激原刺激腺垂體合成增多使應(yīng)激時痛域增高—減少機體不良反應(yīng)（應(yīng)激鎮(zhèn)痛）●醛固酮和抗利尿激素增多－維持血容量●生長激素異常急性應(yīng)激和生理應(yīng)激時生長激素增加慢性應(yīng)激和心理應(yīng)激時生長激素受抑—生長發(fā)育遲緩二、應(yīng)激的細(xì)胞體液反應(yīng)

熱休克蛋白急性期反應(yīng)蛋白

（一）熱休克蛋白

（heatshockprotein,HSP）概念:在熱應(yīng)激（或其他應(yīng)激）時細(xì)胞新合成或合成增加的一組蛋白質(zhì)（又名應(yīng)激蛋白），主要在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮功能，屬非分泌型蛋白質(zhì)，可增強細(xì)胞對應(yīng)激原作用的耐受能力和抵抗能力。

HSP的基本組成●從原核細(xì)胞到真核細(xì)胞的各種生物體同類型HSP的序列具有高度同源性,提示是一組十分保守的蛋白質(zhì)。●分子量從15KD至110KD

按分子量大小分成四個主要家族

HSP90、HSP70、HSP60、和小分子HSP?！袢祟愐訦SP70為主幫助新生蛋白質(zhì)肽鏈的正確疊折、移位，維持受損蛋白的修復(fù)、移除和降解，稱分子伴娘。HSP表達(dá)增加可增強細(xì)胞對有害刺激的抵抗能力。

HSP的基本功能HSP的結(jié)構(gòu)與功能HSP

C

可變區(qū)

N（ATP酶）高度保守序列Protein（疏水結(jié)構(gòu)區(qū)）有助于肽鏈的正確折疊（或再折疊）、移位、修復(fù)、或降解

熱休克轉(zhuǎn)錄因子（heatshocktranscriptionfactor,HSF）

正常時HSP與一種細(xì)胞固有表達(dá)的因子（HSF）結(jié)合，HSP與受損蛋白結(jié)合時放出游離的HSF，游離的HSF傾向于聚合成三聚體，并向核內(nèi)移位與熱休克基因上游的啟動序列相結(jié)合，從而啟動HSP的轉(zhuǎn)錄合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白質(zhì)水平起防御、保護(hù)作用。

(二)急性期反應(yīng)蛋白

（acutephaseprotein,AP）概念：

應(yīng)激由于感染、炎癥或組織損傷等原因可使血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，這種反應(yīng)稱為急性期反應(yīng)，這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白，屬分泌型蛋白。少數(shù)的蛋白在急性期反應(yīng)時減少，被稱為負(fù)急性期反應(yīng)蛋白，如白蛋白、前白蛋白、運鐵蛋白等。1.AP的主要構(gòu)成及來源

主要由肝細(xì)胞合成，單核巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生少數(shù)急性期反應(yīng)蛋白。急性期反應(yīng)蛋白成分增加程度C反應(yīng)蛋白

1000倍血清淀粉樣A蛋白1000

倍α1－酸性糖蛋白2－3倍α1－抗糜蛋白酶2－3倍結(jié)合珠蛋白2－3倍纖維蛋白原2－3倍銅藍(lán)蛋白50％補體成分50％2.AP的主要生物學(xué)功能（1）抑制蛋白酶

創(chuàng)傷體內(nèi)蛋白分解酶避免組織過度損感染抑制炎癥α1

抗糜蛋白酶

α2

巨球蛋白（2）清除異物和壞死組織

C反應(yīng)蛋白（起抗體樣調(diào)理作用）＋細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)合

激活補體經(jīng)典途徑促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能減少炎癥介質(zhì)釋放等

各種炎癥、感染、組織損傷等疾病中都可見C反應(yīng)蛋白的迅速升高，可增高1000倍，并且與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此臨床上常用C反應(yīng)蛋白作為炎癥類疾病活動性的指標(biāo)。（3）抗感染、抗損傷

C反應(yīng)蛋白、補體成分加強機體抗感染能力凝血蛋白類增加增強機體抗出血能力增多銅藍(lán)蛋白增強機體抗氧化損傷能力（4）結(jié)合、運輸功能

結(jié)合珠蛋白、銅藍(lán)蛋白、血紅素結(jié)合蛋白等可與相應(yīng)物質(zhì)結(jié)合，避免過多的游離銅、血紅素等對機體的危害。三、應(yīng)激時機體的功能代謝變化（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）

CNS是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心，尤其是CNS的皮層高級部位在應(yīng)激反應(yīng)中的調(diào)控整合作用尤為重要?；杳圆∪藢Υ蠖鄶?shù)應(yīng)激原不出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)。與應(yīng)激有關(guān)的中樞部位包括：杏仁體、海馬、下丘腦、腦橋的籃斑等與警覺、興奮、緊張、焦慮有關(guān)。應(yīng)激時多巴胺神經(jīng)能、5－HT神經(jīng)能、GABA神經(jīng)能等都有相應(yīng)的變化。

適量有助于維持良好的認(rèn)知學(xué)習(xí)及良好的情緒CRH

過度或不足均可引起CNS功能障礙，表現(xiàn)為抑郁、厭食、甚至自殺傾向

(二)免疫系統(tǒng)應(yīng)激時神經(jīng)－內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)急性反應(yīng)時：免疫功能增加持續(xù)強烈反應(yīng)：免疫功能抑制（慢性）自身免疫病可表現(xiàn)為胸腺、淋巴結(jié)變小白細(xì)胞數(shù)目補體C－反應(yīng)蛋白糖皮質(zhì)激素兒茶酚胺（三）心血管系統(tǒng)心臟：心率加快，心收縮力增加，心輸出量增加，血壓升高。交感－腎上腺髓質(zhì)的強烈興奮也可使心室纖顫的閾值降低，在冠狀A(yù)和心肌已有損傷的基礎(chǔ)上，強烈的精神應(yīng)激有時可誘發(fā)心室纖顫，導(dǎo)致猝死。血液重新分布骨骼肌血管的變化依病因而定血管：（四）消化系統(tǒng)1、食欲CRH食欲下降，嚴(yán)重時甚至可誘發(fā)神經(jīng)性厭食癥。也有部分人食欲亢進(jìn)并成為肥胖癥的誘因2、胃腸血流損傷胃腸黏膜，出現(xiàn)糜爛、潰瘍、出血等。（應(yīng)激性潰瘍）3、胃酸分泌：變化不一4、胃粘液蛋白的分泌5、胃腸運動：心理應(yīng)激可誘發(fā)平滑肌收縮、痙攣，出現(xiàn)便意、腹痛、腹瀉等。（五）血液系統(tǒng)白細(xì)胞增加：邊緣池循環(huán)池核左移：指不成熟的細(xì)胞血小板數(shù)目增多：骨髓檢查可見巨核細(xì)胞系增生全血粘度增加，紅細(xì)胞沉降率增快急性：骨髓造血功能加強抗感染止血血栓DIC慢性：

貧血：可能與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對紅細(xì)胞的破壞加速有關(guān)。有利不利（六）泌尿生殖系統(tǒng)兒茶酚胺腎血流GFR

少尿醛固酮、ADH腎小管重吸收功能生殖功能下降：應(yīng)激下丘腦分泌促性腺激素釋放激素表現(xiàn)為：女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、哺乳期婦女乳汁少或停止，機制不清（因催乳素分泌）。

泌尿：第三節(jié)應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病應(yīng)激性疾?。簯?yīng)激起主要致病作用的疾病。應(yīng)激相關(guān)性疾?。簯?yīng)激在疾病的發(fā)生發(fā)展中是一個重要原因和誘因，對這些疾病成為應(yīng)激相關(guān)性疾病。

一、全身適應(yīng)綜合征

GeneralAdaptationSyndrome，GAS

劣性應(yīng)激原持續(xù)作用于機體，應(yīng)激可表現(xiàn)為一個動態(tài)的連續(xù)過程（分三期），并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病，甚至死亡。GAS的過程機體保護(hù)防御機制的快速動員期以交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主，伴有腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多1、警覺期

2、抵抗期抵抗適應(yīng)階段腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多代謝率升高，炎癥、免疫反應(yīng)減弱防御儲備能力降低

3、衰竭期應(yīng)激反應(yīng)的副效應(yīng)開始出現(xiàn)，發(fā)生疾病甚至死亡；腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，但受體數(shù)目和親和力降低；