腫瘤的基因檢測(cè)

基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化藥物治療承德市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科欒素梅惡性腫瘤WHO《全球癌癥防治白皮書(shū)》：

癌癥是基因病，要徹底戰(zhàn)勝癌癥，必須從基因入手。腫瘤的發(fā)生：原癌基因的激活，抑癌基因的滅活腫瘤的個(gè)體化治療：藥物作用靶點(diǎn)相關(guān)基因，藥物代謝通路基因等腫瘤的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：腫瘤分子標(biāo)志物基因檢測(cè)1/14/20232精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃2015年1月30日奧巴馬宣布“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃(PrecisionMedicineInitiative)“他希望，像按血型輸血那樣標(biāo)準(zhǔn)化地根據(jù)基因治療癌癥等疾??；像量體溫那樣簡(jiǎn)單地把確定精確的用藥劑量。計(jì)劃內(nèi)容：1、建立樣本庫(kù)；2、尋找癌癥相關(guān)基因；3、制定監(jiān)督政策；4、保護(hù)隱私和信息安全研究；1/14/20233治療方式的改變病理診斷基因檢測(cè)用藥方案治療安全有效無(wú)療效，毒副作用大

病理診斷監(jiān)測(cè)反應(yīng)

用藥方案

治療傳統(tǒng)治療方式個(gè)體化治療方式個(gè)體化用藥指導(dǎo)預(yù)后監(jiān)測(cè)1/14/20234更換方案靶向藥物相關(guān)基因檢測(cè)化療藥物相關(guān)基因檢測(cè)腫瘤個(gè)體化治療基因檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目1/14/202356靶向治療

靶向治療：是針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”。針對(duì)特定腫瘤基因位點(diǎn)開(kāi)發(fā)直接作用于腫瘤組織療效好，副作用小

靶向藥物1/14/20236靶向用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)7根據(jù)NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南建議:腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測(cè)是服用靶向藥物時(shí)必檢項(xiàng)目靶向藥物腫瘤類(lèi)型檢測(cè)項(xiàng)目指標(biāo)最佳療效分型療效西妥昔單抗（愛(ài)必妥）帕尼單抗（維克替比）結(jié)直腸癌KRAS體細(xì)胞突變檢測(cè)（2,3外顯子突變）突變KRAS野生/BRAF野生/PIK3CA野生的療效最佳無(wú)效野生有效BRAF體細(xì)胞突變檢測(cè)（15外顯子突變,T1799A）突變無(wú)效野生有效PI3KCA體細(xì)胞突變檢測(cè)(9,20外顯子突變)突變無(wú)效野生有效伊馬替尼（格列衛(wèi)）胃腸間質(zhì)瘤C-Kit體細(xì)胞突變檢測(cè)(9外顯子突變)突變C-kit第11外顯子突變/PDGFRA突變的療效最佳無(wú)效野生有效C-Kit體細(xì)胞突變檢測(cè)(11外顯子突變)突變有效野生無(wú)效PDGFRA體細(xì)胞突變檢測(cè)(D842V)突變有效野生無(wú)效索拉非尼（多吉美）肝癌VEGFR1/23基因表達(dá)量檢測(cè)高VEGFR2表達(dá)水平高/PDGFR表達(dá)水平高的療效佳有效低無(wú)效PDGFR基因表達(dá)量檢測(cè)高有效低無(wú)效曲妥珠單抗（赫賽汀）乳腺癌HER2、PTEN基因表達(dá)量檢測(cè)高HER2表達(dá)水平高/PTEN表達(dá)水平高的療效佳有效低無(wú)效PI3K基因體細(xì)胞突變檢測(cè)野生PI3K野生的療效最佳有效突變無(wú)效

臨床常用靶向藥物及相關(guān)基因易瑞沙/吉非替尼EGFRKRAS特羅凱/厄洛替尼EGFRKRAS帕尼單抗/維克替比KRASBRAF西妥昔單抗/愛(ài)必妥KRASBRAF伊馬替尼/格列衛(wèi)KITPDGFRA威羅菲尼/ZelborafBRAF酪氨酸激酶抑制劑EGFR單抗類(lèi)藥物1/14/20239易瑞沙、特羅凱相關(guān)基因檢測(cè)FDA要求對(duì)擬采用易瑞沙、特羅凱等EGFR-TKI治療的患者,進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床指南：EGFR基因突變，尤其是外顯子19缺失，外顯子21突變（L861Q）及外顯子18突變（G719S），腫瘤對(duì)酪氨酸抑制劑（TKIs）的敏感度有重要關(guān)系。EGFR和KRAS突變?cè)诜伟┗颊咧谢ハ嗯懦?。TKI治療耐藥與KRAS突變及特定的獲得性EGFR突變（如T790M）有關(guān)。主要用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）1/14/202310西妥昔單抗、帕尼單抗FDA要求使用西妥昔單抗、帕尼單抗治療結(jié)直腸癌前，必須進(jìn)行KRAS基因檢測(cè)NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南：西妥昔單抗、帕尼單抗可改善結(jié)直腸癌的結(jié)局西妥昔單抗、帕尼單抗選擇用于治療KRAS野生型結(jié)直腸癌V600EBRAF突變預(yù)示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良主要用于治療結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等主要用于治療結(jié)直腸癌等1/14/202311

靶向藥物的療效與患者的基因有直接關(guān)系12美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）《結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》中明確指出，（1）所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)檢測(cè)KRAS基因狀態(tài)；（2）只有KRAS野生型患者才建議接受EGFR抑制劑（如愛(ài)必妥和帕尼單抗）治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》中也指出：當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時(shí)，不建議使用EGFR-TKls靶向治療藥物。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理委員會(huì)(FDA)規(guī)定，基因檢測(cè)是靶向藥物治療的必要前提，只有相應(yīng)基因突變的患者，才能成為靶向治療的適用對(duì)象。FDA已經(jīng)強(qiáng)制要求用藥前進(jìn)行EGFR、KRAS等基因檢測(cè)。至2013年12月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)超過(guò)200個(gè)需要患者基因信息指導(dǎo)才能準(zhǔn)確治療的藥物廣州市醫(yī)保中心報(bào)銷(xiāo)標(biāo)準(zhǔn)，只有EGFR基因突變檢測(cè)為陽(yáng)性的肺癌患者才可享受靶向藥物的醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)靶向藥物相關(guān)基因檢測(cè)化療藥物相關(guān)基因檢測(cè)腫瘤個(gè)體化治療基因檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目1/14/202313化學(xué)治療作用原理：借由干擾細(xì)胞分裂的機(jī)制來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，譬如抑制DNA復(fù)制或是阻止染色體分離。多數(shù)的化療藥物都沒(méi)有專(zhuān)一性，所以會(huì)同時(shí)殺死進(jìn)行細(xì)胞分裂的正常組織細(xì)胞。臨床應(yīng)用的四種方式：（1）晚期或播散性腫瘤的全身化療：不通過(guò)手術(shù)，直接化療，近期目的是取得緩解；（2）輔助化療：局部治療（手術(shù)或放療）后，針對(duì)可能存在的微小轉(zhuǎn)移病灶，防止其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療；（3）新輔助化療：手術(shù)或放射治療前先使用，目的是希望化療后腫瘤縮小，從而減少切除的范圍，縮小手術(shù)造成的傷殘；（4）特殊途徑化療：如腔內(nèi)治療、椎管內(nèi)化療、動(dòng)脈插管化療1/14/202314

臨床常用化療藥及相關(guān)基因5-FUDPYDMTHFR鉑類(lèi)ERCC1XRCC1GSTP1伊立替康UGT1A1他莫西芬CYP2D6吉西他濱CDA巰嘌呤類(lèi)TPMT1/14/202315化療用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)列表1/14/202316

化療用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)列表1/14/202317例1伊立替康FDA要求：患者在使用伊立替康之前，必須檢測(cè)UGT1A1基因的類(lèi)型，避免嚴(yán)重的毒副作用1/14/202318樣本要求及適用人群樣本要求適用人群外周血1、現(xiàn)用化療藥物效果不佳或毒副作用較大，希望更換治療方案的腫瘤患者；2、臨床初診，需要進(jìn)行化療的腫瘤患者；3、腫瘤治療后復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療方案無(wú)效，需重新制定治療方案的腫瘤患者；EDTA抗凝管采集3ml靜脈血。收集后如即刻寄送，冰袋運(yùn)輸。凍存新鮮外周血，-80℃保存。1/14/202319非小細(xì)胞肺癌基因檢測(cè)1/14/202320結(jié)直腸癌基因檢測(cè)1/14/202321胰腺癌基因檢測(cè)1/14/202322姓名：A患者臨床診斷：非小細(xì)胞肺癌樣本：石蠟組織切片，抗凝血檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)數(shù)據(jù)檢測(cè)結(jié)果解讀EGFR突變18,19,20,21號(hào)外顯子野生型使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）療效差KRAS突變12,13,61,146密碼子野生型西妥昔單抗/帕尼單抗療效較好ERCC1多態(tài)性C118T野生型鉑類(lèi)藥物療效較好DPYD多態(tài)性IVS14+1G>A野生型5-FU毒副作用較低MDR1多態(tài)性C2677T/A突變型紫杉醇療效好CDA多態(tài)性A79C野生型吉西他濱毒副作用較低真實(shí)案例11/14/202323真實(shí)案例1根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，提出可參考的治療方案：建議易瑞沙、特羅凱等EGFR-TKI類(lèi)藥物可選擇易瑞沙、特羅凱等EGFR-TKI類(lèi)藥物√慎重選擇易瑞沙、特羅凱等EGFR-TKI類(lèi)藥物√建議選擇西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR單抗類(lèi)藥物可選擇西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR單抗類(lèi)藥物慎重選擇易瑞沙、特羅凱等EGFR-TKI類(lèi)藥物√建議選擇鉑類(lèi)藥物可選擇鉑類(lèi)藥物慎重選擇鉑類(lèi)藥物