第十八章 制劑新技術(shù)（第1節(jié)固體分散技術(shù)）

第四篇

制劑新技術(shù)與藥物新劑型第十八章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)一、概述二、常用載體材料三、固體分散體的類型四、常用的固體分散技術(shù)五、固體分散體的物相鑒別六、固體分散體速釋與緩釋的原理固體分散體（soliddispersion）系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。第一節(jié)固體分散技術(shù)一、概述制成固體分散體的目的：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率；控制藥物釋放；掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；使液體藥物固體化；利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化增加藥物的穩(wěn)定性。固體分散體的缺點(diǎn)：

藥物處于高度分散狀態(tài)，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象（穩(wěn)定性不高）。二、載體材料

固體分散體所用的載體材料可分為：水溶性載體材料、難溶性載體材料、腸溶性載體材料三大類。（一）水溶性載體材料1.聚乙二醇類2.聚維酮類3．表面活性劑類4．有機(jī)酸類5．糖類與醇類6．其它親水性材料1.聚乙二醇類聚乙二醇（PEG）是最常用的水溶性載體之一，是一大類結(jié)晶性高分子聚合物的總稱。最適合用于固體分散體的分子量在1000到20000，熔點(diǎn)較低（55~65℃），毒性小。化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定（但180℃以上分解），能與多種藥物配伍。不干擾藥物的含量分析。藥物為油類時(shí)，宜用分子量更高的PEG類作載體。單用PEG6000作載體，則固體分散體變軟，特別是溫度較高時(shí)載體發(fā)粘。2.聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物、無毒、易溶于水和多種有機(jī)溶劑。由于熔點(diǎn)較高，不宜采用熔融法，而宜采用溶劑法制備固體分散物。但PVP易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。如尼莫地平—PVP固體分散物[7]能顯著提高尼莫地平的體外溶出速率，但經(jīng)相對濕度75%，40℃放置三個(gè)月后，溶出速率又回到原藥的水平。3．表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，是較理想的速效載體材料。其特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑、載藥量大、在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶。最為常用的表面活性劑是泊洛沙姆188（poloxamer188），為片狀固體、毒性小、對粘膜刺激性極小、可采用熔融法和溶劑法制備固體分散體，可大大提高藥物的溶出速率和生物利用度。4．有機(jī)酸類常用的有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。此類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑。金陵之夜5．糖類與醇類糖類有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點(diǎn)是水溶性強(qiáng)、毒性小，因分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物，尤以甘露醇為最佳。6．其它親水性材料一些常用的固體制劑優(yōu)良輔料，如改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸樹脂以及微粉硅膠等也可用作固體分散體的載體。它們具有良好的親水性，除起到藥物的分散作用外，本身還是優(yōu)良的潤濕劑、分散劑、助流劑或崩解劑。此類固體分散體可采用溶劑分散法制備。（二）難溶性載體材料1．纖維素類2．聚丙烯酸樹脂類3．脂質(zhì)類1．纖維素類常用的是乙基纖維素（EC），它只能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有機(jī)溶劑、無毒、無藥理活性，是一種理想的不溶性載體材料。多采用溶劑分散法制備（乙醇為溶劑）緩釋的固體分散體：EC的用量和粘度對藥物的釋放速率均有影響，尤其是EC的用量影響更大；藥物釋放的機(jī)理是擴(kuò)散控制。加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更為理想的緩控釋效果。2．聚丙烯酸樹脂類主要為為含季銨基的聚丙烯酸樹脂（商品名：Eudragit，包括RL和RS等幾種型號）。此類產(chǎn)品在腸液中不溶，在胃液中可溶脹，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。也可在此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。3．脂質(zhì)類脂質(zhì)類材料（如膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟等）也可作為載體制備緩釋的固體分散體。應(yīng)采用熔融法制備。這些脂質(zhì)類載體可降低藥物的釋放速率達(dá)到緩釋的目的。也可加入PVP、表面活性劑、糖類等水溶性材料，以調(diào)節(jié)釋放速率，達(dá)到滿意的緩釋效果。（三）腸溶性載體材料1．纖維素類2．聚丙烯酸樹脂類長安街夜色1．纖維素類常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，它們不溶于胃液，但均能溶于腸液中。可用于制備胃中不穩(wěn)定藥物的固體分散體，使其只在腸道中釋放和吸收，使制劑獲得較高的療效（即生物利用度較高）。也可于制備緩釋的固體分散體，控制藥物的釋放，使制劑獲得緩釋的效果。2．聚丙烯酸樹脂類常用聚丙烯酸樹脂Ⅱ號及Ⅲ號，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，有時(shí)兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。布洛芬以EudragitL-100及EudragitS-100共沉淀物中5hr釋藥50%,8h釋藥近于完全。三、固體分散體的類型（-）固體溶液（solidsolution）是指藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成的固體分散體。如果將藥物分子看成溶質(zhì)，載體看成是溶劑，則此類分散體即可稱為固體（態(tài)）溶液。因?yàn)楣腆w溶液中的藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高、表面積大，所以在改善溶解度方面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。按晶體結(jié)構(gòu)看，可分為置換型和填充型固體溶液；按藥物與載體材料的互溶情況看，可分為完全互溶和部分互溶固體溶液。如果藥物與載體的分子大小很接近，則一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)形成置換型固體溶液，這種固體溶液往往在兩者不同組分比例下都能形成，故而又稱完全互溶固體溶液；但如果藥物與載體的分子大小差異較大，則一種分子只能填充進(jìn)入另一種分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中形成填充型固體溶液，這種固體溶液只在特定的組分比例下形成，故而又稱為部分互溶固體溶液。（二）簡單低共溶混合物（eutecticmixture）

藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤浜希⒃谳^低的溫度下熔融，可得到完全混溶的液體（液態(tài)的固體溶液），將其速冷至最低共熔點(diǎn)（溫度）下，藥物一般將以微晶形式均勻分散在固體載體中。為了最大程度的獲得這種均勻分散的微晶體系，關(guān)于藥物與載體的用量比例，一般采用最低共熔組分比（最低共熔點(diǎn)時(shí)藥物與載體之比），此時(shí)，兩組分在最低共熔溫度下同時(shí)從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶態(tài)（體系），稱為最低共熔混合物。圖18-1簡單低共熔混合物的相圖圖中A、B分別為A和B的熔點(diǎn)；相Ⅰ為A和B的熔融態(tài)；相Ⅱ表示A的微晶與A在B中的飽和溶液(熔融態(tài))共存；相Ⅲ表示B的微晶與B在A中的飽和溶液(熔融態(tài))共存；相Ⅳ為固態(tài)低共熔混合物（O線為A和B共同處于熔融狀態(tài)時(shí)的最低溫度,E點(diǎn)為A和B處于最低共熔點(diǎn)時(shí)的比例）。

ABEOI：熔融態(tài)ⅡⅢⅣ溫度T隨著B的比例，A的熔化點(diǎn)曲線沿著AE線下降到E點(diǎn)如果兩組分的配比不是最低共熔組分比，則在某一溫度下，先行析出的某一成分的微晶就會在另一種成分的熔融體中自由生長成較大的結(jié)晶。當(dāng)溫度進(jìn)一步降低到低共熔溫度時(shí)（O線），此時(shí)產(chǎn)生的低共熔晶體就會填入先析出的晶體結(jié)構(gòu)空隙中，使總體的微晶表面積大大減小，影響增溶效果。（三）共沉淀物共沉淀物也稱共蒸發(fā)物、沉淀物，

是由藥物與載體材料二者以一定比例形成的非結(jié)晶性無定形物。如磺胺噻唑（ST）與PVP（1：2）共沉淀物中，ST分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結(jié)晶受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。四、常用的固體分散技術(shù)（一）熔融法（二）溶劑法（三）溶劑熔融法（四）研磨法（五）液相中溶劑擴(kuò)散法（一）熔融法將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融（也可將載體加熱熔融后，再加入藥物混勻），然后將熔融物在不斷攪拌下迅速冷卻成固體（例如將熔融物傾倒在冰冷的不銹鋼板上成薄膜狀，使熔融物驟冷成固體），然后將其干燥使變脆而易于粉碎，進(jìn)一步制成片劑、膠囊等。本法簡便、經(jīng)濟(jì)，適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多采用低熔點(diǎn)的或不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，如PEG類、poloxamer、枸櫞酸、糖類等，但不耐熱的藥物和載體不宜用此法，以免分解、氧化。一般來說，此法制得的固體分散體中的藥物有較高度的分散狀態(tài)。對易受熱分解、升華及多晶型轉(zhuǎn)換的藥物，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸，這樣制成的固體分散體稱為滴丸。常用冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油以及水等。（二）溶劑法將藥物溶于有機(jī)溶劑中，根據(jù)載體能否溶于此溶劑，可將此法分為共沉淀法和溶劑分散法二種。共沉淀法是指將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出、干燥即得。蒸發(fā)溶劑時(shí)，宜先用較高溫度蒸發(fā)溶劑至溶液變粘稠時(shí)，突然冷凍固化；也可將藥物和載體溶于溶劑中，然后噴霧干燥或冷凍干燥，除盡溶劑即得。該法主要適用于熔點(diǎn)較高的或不夠穩(wěn)定的藥物和載體的固體分散體的制備。本法制備的固體分散體，分散性好，但使用有機(jī)溶劑，且用量較多，有時(shí)難于除盡，成本也較高。溶劑分散法是指藥物溶于有機(jī)溶劑中，將不溶于此溶劑的載體材料分散于其中，與藥物混勻，蒸去有機(jī)溶劑、干燥即得（也可采用噴霧干燥或冷凍干燥去除有機(jī)溶劑）。此法不用選擇藥物和載體的共同溶劑，只需選擇能溶解藥物的溶劑即可。（三）溶劑熔融法將藥物用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙夂螅c熔融的載體混合均勻，蒸去有機(jī)溶劑，冷卻固化而得。本法可適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。但只適用于劑量小于50mg的藥物。凡適用熔融法的載體材料均可采用。制備過程一般除去溶劑的受熱時(shí)間短，產(chǎn)物穩(wěn)定，質(zhì)量好。但注意選用毒性小的溶劑，與載體材料應(yīng)易混合。通常藥物先溶于溶劑再與熔融載體材料混合，必須攪拌均勻，防止固相析出。（四）研磨法是將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，形成固體分散體的方法。本法不需加溶劑，而是借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合。研磨時(shí)間的長短因藥物而異。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。（五）液相中溶劑擴(kuò)散法液相中溶劑擴(kuò)散法是直接制備難溶性藥物固體分散體微丸的新技術(shù)。本法將固體分散技術(shù)與球晶造粒技術(shù)有機(jī)地結(jié)合在一起，使藥物和固體分散載體在液相中共沉，并在液體架橋劑的作用下聚結(jié)、在攪拌作用下形成微丸。以上制備過程簡單、一次完成，收率高、重現(xiàn)性好、微丸圓整好。液相中晶析造粒法（簡稱球晶造粒技術(shù)），詳見16章第三節(jié)。

五、固體分散體的物相鑒別固體分散體中的藥物分散狀態(tài)：分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、無定形態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶狀態(tài)?？蛇x擇以下方法進(jìn)行物相鑒別，必要時(shí)可同時(shí)采用幾種方法進(jìn)行鑒別：（一）溶解度及溶出速率測定法將藥物制成固體分散體后，其溶解度和溶出速率有較大變化。例如：當(dāng)雙炔失碳酯（AD）與PVP的重量為比1:8時(shí)，形成了共沉淀物，其20分鐘時(shí)的溶出度比原藥約大38倍。（二）熱分析法差熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）是在程序升溫（或降溫）的相同環(huán)境中，測量試樣和參比物兩者的溫度差隨溫度（或時(shí)間）的變化情況。差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetery，DSC）又稱為差動分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補(bǔ)償器測量使兩者溫度差保持為零時(shí)所必須的熱流量對溫度（或時(shí)間）的依賴關(guān)系。（三）X射線衍射法通過比較藥物、載體、藥物—載體物理混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可以判斷固體分散體是否形成（確切了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大?。?。物理混合物的衍射圖譜是上述各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強(qiáng)度無改變。但在固體分散體中藥物以無定形狀態(tài)存在，藥物的結(jié)晶衍射峰將消失。（四）紅外光譜法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中有無復(fù)合物形成或其它相互作用。在形成復(fù)合物或有強(qiáng)氫鍵作用時(shí)，則藥物和載體的某些吸收峰將消失或位移。（五）核磁共振譜法本法主