光動力學(xué)療法治療惡性腫瘤

光動力學(xué)療法治療惡性腫瘤第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日光動力概況光動力學(xué)療法（PhotodynamicTherapy,PDT）概言之就是利用光源活化光敏劑進行疾病治療的新方法，目前主要用于實體惡性腫瘤的治療，也用于某些癌前病變和良性病變的治療在美國光動力療法已得到FDA批準(zhǔn)，在加拿大（1993）、法國（1997）、荷蘭（1997）、德國（1997）和日本（1997），分別被批準(zhǔn)治療不同惡性腫瘤被相關(guān)權(quán)威腫瘤治療指南，如NCCN指南作為某些腫瘤的推薦治療方法第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日什么是光動力光動力療法是一種光激發(fā)的化學(xué)療法，光敏劑吸收光子的能量躍遷到激發(fā)態(tài)，受激發(fā)的光敏劑將能量傳遞給氧，產(chǎn)生一些氧化活性分子（radicaloxygenspecies,ROS）。氧化活性分子通過氧化作用來攻擊細胞結(jié)構(gòu)，這種損傷可能是細胞膜或蛋白的氧化損傷，當(dāng)氧化損傷的積累超過一定的閾值時，細胞便開始死亡第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日光動力殺傷細胞示意圖第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日光動力療法發(fā)展歷程(1)早在1900年，Raab就發(fā)現(xiàn)了光動力學(xué)效應(yīng)。1960年Lipson制備出血卟啉衍生物（HpD），并于1966年嘗試性地應(yīng)用于腫瘤PDT治療1976年，Kelly用HpD-PDT治療了一例復(fù)發(fā)的人膀胱癌，觀察到PDT后病變組織壞死脫落，而周圍的正常膀胱粘膜未受損傷1978年，美國紐約RoswellPark癌癥研究所Dougherty領(lǐng)導(dǎo)的研究小組、1980年日本東京醫(yī)科大學(xué)Hayata（早田義博）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對光動力學(xué)療法進行了系統(tǒng)的臨床研究第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日光動力療法發(fā)展歷程(2)1982年，國際抗癌聯(lián)盟（UICC）首次將光動力專題列入第十三屆代表大會議程，擴大了這項新技術(shù)的影響1984年，RoswellPark癌癥研究所從HpD中分離出高效組分，命名為PhotofrinⅡ（即后來商品化的PHOTOFRIN?）。1986年，各國科學(xué)家在日本共同發(fā)起成立國際光動力學(xué)會（IPA），正式宣告又一個新興學(xué)科的誕生。如今，在各相關(guān)學(xué)科的國際學(xué)術(shù)會議上，PDT經(jīng)常成為會議重要議題第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日光動力學(xué)療法在中國的概況中國在PDT的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用方面并不晚，而且完成的治療病例非常多由于不重視PDT的基礎(chǔ)研究，沒有市場化的機構(gòu)進行進一步研究使得經(jīng)過最初的高潮之后進入隨后而來的研究應(yīng)用低谷近年來，隨著新型激光器及光敏劑的出現(xiàn)，光動力療法的研究應(yīng)用有進入了一個新的高潮最近有多種國產(chǎn)光敏劑和激光器進入了臨床研究階段第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日PDT的作用機制和臨床特性(1)在臨床建議劑量下，光敏劑本身不具有細胞毒性，只有在氧參與下的光活化才會引發(fā)細胞毒性特定波長的激光照射使組織攝取的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態(tài)氧單態(tài)氧和相鄰的多種生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，對細胞膜、線粒體、溶酶體等亞細胞結(jié)構(gòu)造成不可逆的損傷，最終導(dǎo)致細胞死亡第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日PDT的作用機制和臨床特性(2)光敏劑在光照下，首先躍遷到短壽命的單重態(tài)，然后經(jīng)系間竄躍到壽命較長的三重態(tài)，光敏作用通常是通過光敏劑的三重態(tài)進行的Ⅰ型反應(yīng)機制是光敏劑的三重態(tài)與底物發(fā)生電子轉(zhuǎn)移或抽氫作用，產(chǎn)生底物和光敏劑的自由基或自由基離子，它們可進一步與周圍的氧反應(yīng)生成氧化物Ⅱ型機制是光敏劑的三重態(tài)與基態(tài)分子氧發(fā)生能量傳遞產(chǎn)生單重態(tài)氧。單重態(tài)氧是一種高反應(yīng)活性的物質(zhì)，它具有親電性，能高效氧化生物分子。如和不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、核酸等反應(yīng)第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日PDT的作用機制和臨床特性(3)光敏劑注入患者體內(nèi)后，會在腫瘤組織中形成相對較高的蓄積，尤其高分布于腫瘤組織的新生血管內(nèi)皮上，所以光動力作用引起的血管損傷及由此導(dǎo)致的病變組織局部的缺血缺氧，在PDT的臨床治療機制中起著關(guān)鍵性的作用，并決定著PDT的選擇性殺傷特性。這種光敏劑選擇性在腫瘤組織蓄積和我們選擇性針對病變組織照光一起構(gòu)成了光動力療法治療腫瘤的雙選擇性（藥物選擇性富積和選擇性光照激活）。第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日光敏劑在腫瘤組織富集的機制腫瘤組織間隙較大腫瘤組織巨噬細胞多腫瘤組織脈管間隙大腫瘤組織淋巴回流差腫瘤組織PH值低腫瘤組織膠原相對豐富腫瘤組織有豐富脂蛋白受體第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日PDT后組織病理變化第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日光動力療法三要素光敏劑光源組織氧濃度第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日光敏劑的概念光敏劑是一種本身（或其代謝產(chǎn)物）能選擇的濃集于要作用細胞的化學(xué)物質(zhì)，它（或其代謝產(chǎn)物）在適當(dāng)?shù)牟ㄩL光的激發(fā)下能產(chǎn)生光動力效應(yīng)而破壞靶細胞光敏劑是光動力療法的核心物質(zhì)，光動力療法從最初的建立，到不斷的發(fā)展都是隨著光敏劑的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展而逐步的發(fā)展、完善的。光動力療法的成功與否很大程度上依賴于光敏劑的的進展第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日光敏劑與一般抗癌藥物的區(qū)別光敏劑經(jīng)注射進入人體以后，如果沒有受到光照射，不會引發(fā)光動力學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒性在PDT治療中，光照區(qū)的腫瘤組織，由于藥濃度高、光劑量足，會產(chǎn)生強烈細胞毒性，受到嚴(yán)重破壞。但這種細胞毒性僅僅發(fā)生在光照區(qū)內(nèi)，并不會向體內(nèi)散逸一般抗癌藥進入人體后無須外加條件便具有細胞毒性，不但對癌細胞如此，對正常細胞也如此，是一種全身性的毒性。這樣不可避免地會對人體造成毒害，尤其是對造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的抑制光敏劑一定要和PDT激光設(shè)備聯(lián)合使用才能對患者實施治療，而一般化療藥的使用則無須專用設(shè)備第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日光源的選擇良好的光源是光動力治療不可或缺的條件。在早期的光動力研究中人們采用的是普通光源。但是，隨著激光的發(fā)明，人們在研究中逐漸開始采用激光作為光源。激光以其單色性好、方向性好、亮度高、相干性好的優(yōu)點而有力的推動了光動力的研究激光的出現(xiàn)有效的解決了體腔內(nèi)治療的光傳輸問題。現(xiàn)在應(yīng)用光纖傳輸激光，不但光損失少，而且可控性良好第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日激光器在光動力治療中，激光的波長、功率密度和能量密度對治療的效果有很大的影響隨著光動力療法的發(fā)展，各種光敏劑的出現(xiàn)，適用于不同光敏劑波長的激光器紛紛面世。但是，激光器的輸出功率一定要在瓦級以上才能達到治療效果現(xiàn)在應(yīng)用在臨床的有銅、金蒸氣激光器、氬離子激光器、染料激光器、半導(dǎo)體激光器等等第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日Goldvaporlaser金蒸氣激光器diodelasers半導(dǎo)體激光器第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日波長的選擇不同的波長對組織有不同的穿透深度，波長越長穿透深度越深，所以在光敏劑的研制過程中人們總是追求吸收光譜的紅移，以期增加治療的深度，徹底殺傷腫瘤細胞波長不是人為設(shè)定的，我們必須注意一個基本問題，那就是激光器和光敏劑的波長匹配問題，否則臨床療效必然很受到很大影響第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日不同波長的穿透深度由于生物體內(nèi)紅血球的存在和光散射等原因，不同波長的光對組織的穿透深度是不同的總的來說，波長越長對組織的穿透越深比如Photofrin的最大吸收在630nm，在此波長的光照射下，藥物可以被活化。而這一波長的光穿透組織的深度0.5cm左右。如果波長是700nm深度就接近0.8cm，800nm的光可達1cm第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日組織氧濃度

在光動力反應(yīng)中，氧是氧化活性分子的生成的必要反應(yīng)物之一。所以，組織中氧含量的多寡直接影響到氧化活性分子的產(chǎn)量，也就影響到了光動力效應(yīng)。有關(guān)PDT中氧的消耗問題在理論和實驗中都得到了證實。有研究表明，在PDT的作用過程中Ⅱ型機制中起著更重要的作用，研究氧在PDT中的角色成為PDT研究的一個重要問題。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日△代表組織的單純氧耗曲線，●代表50mW/cm2

光照射下組織的氧耗曲線，○代表200mW/cm2

光照射下組織的氧耗曲線第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日氧濃度曲線的分析從上圖我們可以看出，功率密度越大氧濃度就下降的越快。反之，功率密度越小氧濃度就下降的越慢。當(dāng)功率密度大時，光動力反應(yīng)的氧耗非常迅速，而毛細血管的氧運輸來不及補充耗去的氧，所以殺傷效應(yīng)和殺傷半徑都較低功率密度的治療組要差第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日氧濃度重要性的推測在研究光動力對腫瘤的殺傷效應(yīng)時，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤血管的破壞是光動力的很重要的效應(yīng)之一不難想象血管中的氧濃度要遠遠高于腫瘤組織中氧的濃度，這可能是氧在光動力治療中起重要作用的有力佐證當(dāng)然一旦腫瘤組織的血管被破壞，血供即停止，氧的補充也就停止了此外，血管內(nèi)皮細胞富集光敏劑也是血管破壞的重要原因第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日我科光動力治療上消化道癌情況應(yīng)用半導(dǎo)體激光PDT治療56例上消化道癌患者男性37例,女性19例,年齡最小28歲，最大92歲，中位年齡68歲食管鱗癌26例，食管鱗腺癌3例，賁門腺癌14例，胃腺癌13例第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日光動力治療基本步驟(a)光敏劑過敏試驗(b)腫瘤患者靜脈應(yīng)用光敏劑(c)一段時間后光敏劑在腫瘤組織中富集(d)應(yīng)用適當(dāng)波長的光源針對腫瘤組織照光(e)注意避光，防止日光灼傷第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日光敏劑注射給藥一段時間后光敏劑在腫瘤局部富集腫瘤局部照光治療腫瘤被選擇性的破壞光動力治療示意圖第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日激光器和光敏劑情況630-PDT半導(dǎo)體激光器由DIOMEDLTD制造，波長630nm.輸出功率2000mW光敏劑為PHOTOFRIN第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療參數(shù)PHOTOFRIN劑量:2-3mg/kg光劑量:1-1.5W,100-300J/cm給藥照光間隔時間:24-72h通過內(nèi)鏡及光導(dǎo)纖維傳輸光源第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日療效評價(1)我們設(shè)定的食管、賁門、幽門癌及上消化道癌術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)梗阻標(biāo)準(zhǔn)：O度：患者無任何進食哽噎感；I度：進食基本正常，但有異物感或摩擦感；II度：進食有停滯或哽噎感，只能進半流食；III度：進食明顯梗阻，可勉強進流食；IV度：完全梗阻，不能進食。第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日療效評價(2)完全效應(yīng)(CR):腫瘤完全消失，活檢病理陰性，梗阻程度降到0度，持續(xù)1個月以上；明顯效應(yīng)(PR):梗阻程度降低1度以上，但未達到CR標(biāo)準(zhǔn)，并持續(xù)1個月；稍有效應(yīng)(MR):進食情況有改善，但梗阻程度降低不足1度，并持續(xù)1個月；無效(NR):腫瘤無變化，梗阻程度無減輕第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日PDT前后梗阻程度緩解情況梗阻程度0IIIIIIIV治療前56132111治療后2481293參照我們的梗阻程度分級：56例患者中，16人梗阻程度降低1度，17人降低2度，6人降低3度，平均降低1.21度第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日不同部位腫瘤的療效情況部位casesCRPRMRNRCR+PR食管癌292(6.9)17(58.6)7(24.1)3(10.3)19(65.5)賁門癌141(7.1)9(64.3)3(21.4)1(7.1)10(71.4)胃癌133(23.1)7(53.8)2(15.4)1(7.7)10(76.9)合計566(10.7)33(58.9)12(21.4)5(8.9)39(69.6)第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日PDT相關(guān)不良反應(yīng)a.過敏反應(yīng)b.發(fā)熱c.胸骨后疼痛d.病灶局部水腫e.食管漏f.皮膚光敏反應(yīng)第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日病例1（食管癌）BeforetreatmentAftertreatment第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日病例2（食管癌）BeforetreatmentAftertreatment第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日病例3（食管癌）BeforetreatmentAftertreatment第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日病例4（食管癌）BeforetreatmentAftertreatment第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日病例5（胃癌）BeforetreatmentAftertreatment第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日我科光動力治療體表腫瘤情況1998.9月-2006.4共收治了30例皮膚惡性腫瘤患者，男性18例，女性12例。年齡26-81歲，平均55.6歲，中位年齡55歲。皮膚基底細胞癌6例，皮膚鱗狀細胞癌4例，皮膚黑色素瘤3例，乳腺外paget’s病5例，乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移6例，舌鱗癌2例。胃癌皮膚轉(zhuǎn)移、直腸癌皮膚轉(zhuǎn)移、皮膚血管肉瘤及陰莖癌各1例。第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日臨床療效本組30例患者，14人共行1個療程PDT，9人行2個療程PDT，5人行3個療程PDT，2人行4個療程PDT30例患者中，CR15例(50%)，PR10例(33.3%)，NR5例(16.7%)?？傆行蔆R+PR共25例(83.3%)第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日不同體表腫瘤的療效情況病種總例數(shù)CRPRNRPD皮膚基底細胞癌65100皮膚鱗狀細胞癌43100皮膚黑色素瘤32100乳腺外paget’s病51310乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移61320舌鱗癌22000皮