RAAS抑制劑應(yīng)用價值XXXX

當(dāng)代中國高血壓人群的新特征

以及RAAS抑制劑的應(yīng)用價值目錄當(dāng)代中國高血壓人群特征及其對高血壓治療的影響和啟示RAAS的悠久歷史RAAS參與高血壓的3大途徑RAAS抑制劑的降壓療效近期RAAS抑制劑降壓治療的爭論熱點當(dāng)代中國高血壓人群的特征12肥胖/代謝異?；颊弑壤?，成為突出的問題合并靶器官損傷/疾病的患者比例高1979~2010肥胖成為我國日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題2002年居民營養(yǎng)調(diào)查：我國居民超重率為17.6%肥胖率為5.6%兩者之和為23.2%，接近總?cè)丝诘?/4與1992年相比，全人群超重率上升38.6%，廢品率上升80.6%2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報告中青年肥胖成為突出的問題01020304050超重或肥胖患病率（%）17.429.722.639.25.76.67-1745-5918-441999年2000-2001年66.7%17.9%45.2%*中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志.2005;39(5):311我國高血壓患者超重/肥胖比例高戚文航,中華心血管病雜志200735(3):457-460ASCC研究：我國高血壓患者超重/肥胖患者比例超過35%BMI:25-30kg/m2 BMI:>30kg/m2 BMI:<25kg/m2 020406080100患者比例（%）79.751.424.242.7高血壓+血脂異常高血壓+糖代謝異常高血壓+糖尿病高血壓+血脂異常+糖代謝異常半數(shù)以上高血壓患者合并糖脂代謝異常CONSIDER研究趙冬，GWICC2010我國高血壓患者合并靶器官損傷比例高(1)1.戚文航,等.中華心血管病雜志2007;35(3):457-460.2.孫寧玲,等.中華心血管病雜志2007;35(9):810-813.3.王志華,等.高血壓雜志2005;13(8):504-509.4.詹思延,等.中華流行病學(xué)雜志2002;23(3):182-185.26655例門診或住院高血壓患者15106例住院高血壓患者22274例住院高血壓患者31686例社區(qū)高血壓患者423.6%21.7%26.2%29.2%合并左室肥厚患者的比例（%）20%-30%中國高血壓患者合并左室肥厚我國高血壓患者合并靶器官損傷比例高(2)正常血壓(n＝361)正常高值血壓(n＝1883)一級血壓(n＝1900)二級血壓(n＝696)三級血壓(n＝181)孫寧玲.我國高血壓患者微量蛋白尿檢出的分析研究.CSC2009患者比例%高血壓患者蛋白尿的總檢出率達28.8%我國高血壓患者合并心血管病比例高戚文航,中華心血管病雜志200735(3):457-460腦血管事件史冠心病心力衰竭史周圍血管疾病糖尿病慢性腎臟疾病糖尿病腎病患者比例%26655例原發(fā)高血壓患者登記調(diào)查ASCC研究:我國20%高血壓患者合并冠心病中國高高血壓壓人群群的特特征對對治療療的影影響和和啟示示？(1)肥胖/代謝異異常人人群：：胰島島素抵抵抗是是高血血壓的的發(fā)病病土壤壤，RAAS激活/交感神神經(jīng)系系統(tǒng)活活性增增加發(fā)發(fā)揮重重要作作用超重/肥胖胰島素素抵抗抗血管反反應(yīng)性性異常常交感神神經(jīng)系系統(tǒng)活活性增增加鈉潴留留高血壓壓RAAS過度激激活胰島素素抵抗是肥胖/代謝異異常患患者高血壓壓的重重要發(fā)發(fā)病土土壤之之一肥胖/代謝異異?；蓟颊逺AAS激活、、交感感神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)活性性增加加對高血血壓的的發(fā)生生發(fā)展展有重重要作用JNutr.1995,125:1718SRAAS與胰島島素抵抵抗之之間存存在交交互作作用betweenRASandIRCrossTalkRAAS激活促促進胰胰島素素抵抗抗RAS激活減減少骨骨骼肌肌血流流和葡葡萄糖糖攝取取RAS激活抑抑制胰胰島素素信號號系統(tǒng)統(tǒng)，影影響葡葡萄糖糖代謝謝胰島素素抵抗抗促進進RAAS激活高胰島島素水水平激激活RAS高血糖糖增加加血管管AngII的合成成LiuZQ.CurrentDiabetesReports2007,7:34–42ARB改善胰胰島素素抵抗抗的機機制：：增加加骨骼骼肌血血流和和葡萄萄糖攝攝取ErikJ.Henriksen,AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol293:R974––R980,2007.骨骼肌肌血流流和糖糖攝取取↑緩激激肽一氧化化氮ACE抑制劑劑ARBACE抑制劑劑血管緊緊張素素II血管緊緊張素素I腎素血管緊緊張素素原緩激肽肽降解產(chǎn)產(chǎn)物血管緊緊張素素轉(zhuǎn)換換酶⊕⊕⊕⊕纈沙坦坦顯著著改善善肥胖胖高血血壓患患者的的胰島島素抵抵抗*P<0.01，**P<0.05，***P=NSvs.安慰劑劑；§P<0.01vs.纈沙坦坦BMI=體重指指數(shù)；；HOMA-IR=體內(nèi)穩(wěn)穩(wěn)態(tài)模模型評評估胰胰島素素抵抗抗，與與胰島島素敏敏感性性呈負(fù)負(fù)相關(guān)關(guān)關(guān)系系較基線線變化化率(%)BMIHOMA-IR（胰島島素抵抵抗指指數(shù)））纈沙坦坦80-160mg/d(n=46)非洛地地平5-10mg/d(n=45)-20-10010203040-4.7*0.1-20.0**-3.8Fogarietal.HypertensRes2005;28:209-214.纈沙坦坦預(yù)防防新發(fā)發(fā)糖尿尿病，，證據(jù)據(jù)充分分23%33%HR:0.7795%CI:0.69––0.86P<0.0001HR:0.6795%CI:0.5–0.9P=0.02817新發(fā)糖糖尿病病風(fēng)險險HR:0.8695%CI:0.80–0.92P<0.00114%生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進一步降低Juliusetal.Lancet2004;363:2022-2031SawadaT,etal.EurHeartJ2009;30(20):2461-9NAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010(2)合并靶靶器官官損傷傷的高高?；蓟颊撸海航M織RAAS激活發(fā)發(fā)揮重重要作作用降壓同時需需要保保護靶器官官JournalofHumanHypertension(2004)18,599––606循環(huán)組組織血血管緊緊張素素Ⅱ腎小球球內(nèi)壓壓增加加蛋白尿尿腎小球球硬化化血管重重塑動脈粥粥樣硬硬化心臟肥肥厚靶器官官損傷傷RAAS過度激激活哦哦組織RAAS激活在在靶器器官損損傷中中發(fā)揮揮重要要作用用小結(jié)肥胖/超重比比例飆飆升、、多合合并器器官損損傷是是我國國現(xiàn)代代高血血壓人人群的的特征征現(xiàn)代中中國高高血壓壓治療療應(yīng)針針對新的特征征，重重新審審視降壓藥藥物的的應(yīng)用我國高血壓人群特征對降壓藥物的需求肥胖/代謝異?；颊弑壤撸蔀橥怀鰡栴}抑制RAAS系統(tǒng)活性、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，改善胰島素抵抗，改善代謝異常合并靶器官損傷的高?；颊弑壤咭种平M織RAAS活性，降壓同時保護靶器官RAAS抑制劑的作用抑制RAAS系統(tǒng)、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性；改善胰島素抵抗，改善代謝異常保護靶器官證據(jù)充分目錄當(dāng)代中中國高血壓壓流行行特征征及其其對高高血壓壓治療療的影影響和和啟示示RAAS的悠久久歷史史RAAS參與高高血壓壓的3大途徑徑RAAS抑制劑劑的降降壓療療效近期RAAS抑制劑劑降壓治治療的的爭論論熱點點我們對對RAAS的探索索：超超過100年的故故事年研究者發(fā)現(xiàn)1898Tiegerstedt和Bergman證實腎臟提取物中含有升壓物質(zhì)（腎素）1934Goldblatt等腎動脈夾閉誘發(fā)犬高血壓1940Page和HelmerBraun-Menendez等分別證實腎素是合成升壓激素（angiotonin/hypertensin）的肽酶1952Skeggs等從血液中分離出血管緊張素1954Skeggs等發(fā)現(xiàn)血管緊張素I和II1956Skeggs等Elliott和Peart;Skeggs等.;Schwyzer等發(fā)現(xiàn)ACE對血管緊張素II進行氨基酸序列分析合成血管緊張素II1958Gross發(fā)現(xiàn)血管緊張素II引起醛固酮的釋放1971Pals等合成沙拉新（Saralasin），首個血管緊張素II拮抗劑（AIIA）1972Engel等合成Teprotide，首個肽類ACE抑制劑1975Schelling等證實血管緊張素刺激

3T3細(xì)胞生長1977Cushman等合成卡托普利，首個非肽類ACE抑制劑1988Carini或Duncia等發(fā)現(xiàn)首個非肽類AIIA1989Chiu等；Whitebread等；Chappell等發(fā)現(xiàn)非肽類AIIAs；發(fā)現(xiàn)血管緊張素(1-7)1991Murphy等；Sasaki等；Iwai等科隆AT1受體1992Iwai和Inagami科隆AT1受體亞型2000Donoghue等科隆并描述ACE21898-1957年：揭示了了一個全新新的血血壓調(diào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)－－RAASArch.Physiol.8:223–271,1898.1898RobertTigerstedt首次發(fā)發(fā)現(xiàn)腎腎素HarryGoldblatt首個高高血壓壓模型型的建建立1940證實腎腎素是是合成成升壓壓激素素（angiotonin/hypertensin）的的肽肽酶酶LeonardSkeggs成功功分分離離AngII和ACE195619571934學(xué)術(shù)術(shù)界界對對腎腎素素系系統(tǒng)統(tǒng)的的命命名名達達成成一一致致1970年：確確定定了了一一個全全新新的的降降壓壓治治療療的的干干預(yù)預(yù)靶點點－－AngIIJohnVane1927~2004英國國藥藥理理學(xué)學(xué)家家英國國藥藥理理學(xué)學(xué)家家JohnVane發(fā)現(xiàn)現(xiàn)從從巴巴西西毒毒蛇蛇毒毒液液中中提提取取的的物物質(zhì)質(zhì)可可阻阻斷斷AngI轉(zhuǎn)化化為為AngII，注入入志志愿愿者者體體內(nèi)內(nèi)可可成成功功降降低低血血壓壓巴西西毒毒蛇蛇1970年,JohnVane證實實阻阻斷斷AngII的形形成成可可降降低低血血壓壓確立立AngII的重重要要地地位位和和ACEI治療療高高血血壓壓的的價價值值1960s－1990s，兩大大類類降降壓壓藥藥物物相相繼繼問問世世－－ACEI/ARB血管管緊緊張張素素IIAngII的八八肽肽類類似似物物：：肌肌丙丙抗抗增增壓壓素素S-8307S-8308EXP-6155依普羅沙坦1992氯沙坦1986纈沙坦1990EXP-7711坎地地沙沙坦坦1990替米米沙沙坦坦1991奧美美沙沙坦坦1995厄貝貝沙沙坦坦19901965年從Bothropsjararaca蛇毒中分離出一種肽1977年卡托普利上市1984年依那普利上市1987年賴諾普利上市1989年培哚普利上市1984年依那普利、喹那普利、雷米普利上市1990年西拉普利、貝那普利上市1991年福辛普利上市1993年群多普利上市FromWikipedia：Discoveryanddevelopmentofangiotensinreceptorblockers小結(jié)結(jié)RAAS的發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)之之旅旅對對于于高高血血壓壓領(lǐng)領(lǐng)域域的的重重要要意意義義揭示示了了一一個個全全新新的的血血壓壓調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)系系統(tǒng)統(tǒng)確定定了了一一個個全全新新的的降降壓壓治治療療的的干干預(yù)預(yù)靶靶點點采用用全全新新的的藥藥物物合合成成技技術(shù)術(shù)，，使使兩兩大大類類降降壓壓藥藥物物相相繼繼問問世世（（ACEI、ARB）目錄錄當(dāng)代代中中國國高血血壓壓流流行行特特征征及及其其對對高高血血壓壓治治療療的的影影響響和和啟啟示示RAAS的悠悠久久歷歷史史RAAS參與與高高血血壓壓的的3大途徑徑RAAS抑制制劑劑的的降降壓壓療療效效近期期RAAS抑制制劑劑降壓壓治治療療的的爭爭論論熱熱點點RAAS系統(tǒng)統(tǒng)概概述述：：AngII是最最主主要要的的效效應(yīng)應(yīng)物物血管管緊緊張張素素原原AngIAngIIACEAT1受體體腎素素腎素素原原血管管收收縮縮醛固固酮酮鈉水水潴潴留留細(xì)胞胞增增生生氧化化應(yīng)應(yīng)激激AngIIIAngIVAT2受體體AT3受體體AT4受體體血管管舒張張作用用未未知知調(diào)節(jié)節(jié)內(nèi)內(nèi)皮皮功功能能（（PAI-1釋放等））抗增生凋亡ACE2CP-PAng-(1-7)Mas-受體血管舒張張利鈉作用用抗增生RAAS交感神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)↑↑鈉潴留↑血容量量鈉↑超重應(yīng)激血管增生生血管收縮縮外周阻力力↑原發(fā)性高高血壓每搏輸出出量↑前負(fù)荷↑↑收縮力↑↑RAAS通過多環(huán)環(huán)節(jié)參與與高血壓壓的發(fā)生生發(fā)展RAAS激活導(dǎo)致致鈉儲留留的機制ACTHK+血管緊張張素原腎素AngIAngII抑制近端小管管重吸收致密斑遠(yuǎn)端小管鈉水重吸吸收增加加增加K+排泄增加血容容量血容量降降低或壓壓力降低低交感神經(jīng)經(jīng)張力增增加刺激NewHumanPhysiology.Paulev-Zubieta2ndEdition.chapter24肝臟垂體腎上腺腎小球RAAS與交感神神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)的交互互作用JournalofClinicalandBasicCardiology2001;4(Issue1),47-51藥物種類對中樞神經(jīng)

系統(tǒng)作用對外周神經(jīng)

系統(tǒng)所用對心臟神經(jīng)

系統(tǒng)作用α受體阻滯劑↓↓↓↓↓噻嗪類利尿劑=,↓↓=醛固酮拮抗劑↓↓=Β受體阻滯劑↓↓↓↓↓短效CCB↑↑↑↑↑長效CCB↓,=↓,=↑ACEI↓==ARB↓↓==無作用；；↑增加加；↑↑↑顯著增增加；↓↓降低；；↓↓顯顯著降低低AmericanJournalofHypertension,onlinepublication22July2010不同降壓壓藥物對對交感神神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)的影響響比較不同降壓壓藥物對對交感神神經(jīng)活性性的影響響基線122436-50-40-30-20-1001020304050血漿去甲甲腎上腺腺素水平平變化（%）隨訪時間間（月））p<0.01纈沙坦氨氯地平平n=1021，日本原原發(fā)性高高血壓患患者，隨隨機予纈纈沙坦或或氨氯地地平降壓壓治療3.4年，主要要終點為為全因死死亡，心心臟、血血管和腎腎臟事件件等，次次要終點點為左室室肥厚、、心臟交交感神經(jīng)經(jīng)神經(jīng)活活性及腎腎功能變變化HypertensionResearch(2011)34,62–69目錄當(dāng)代中國國高血壓流流行特征征及其對對高血壓壓治療的的影響和和啟示RAAS的悠久歷歷史RAAS參與高血血壓的3大途徑RAAS抑制劑在在亞洲人人群中的的降壓療療效近期RAAS抑制劑降壓治療療的爭論論熱點亞洲國家家大型干干預(yù)試驗驗研究用用藥的變變遷研究藥物物由CCB、利尿劑劑逐步轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為ACEI、ARB；且對照照藥物逐逐漸轉(zhuǎn)為為活性藥藥物199420002002199819962004200820062000年后試驗名稱試驗藥物CINT硝苯地平vs.安慰劑PATS吲達帕胺vs.安慰劑STONE硝苯地平vs.安慰劑Syst-China尼群地平vs.安慰劑NICEEH尼卡地平vs.三氯噻嗪試驗名稱試驗藥物JMIC-B硝苯地平vs.ACEIESBERI貝那普利vs.安慰劑ROAD貝那普利/氯沙坦常規(guī)劑量、保護劑量FEVER利尿劑基礎(chǔ)上非洛地平vs.安慰劑JIKEIHEART

KYOTO

HEART纈沙坦vs.非ARBHIJ-CREATE坎地沙坦vs.非ARBCASE-J坎地沙坦vs.氨氯地平2000年前ARB在亞洲人人群中證證據(jù)豐富富試驗名稱試驗人群試驗藥物樣本量JIKEIHEART2007日本高血壓、冠心病、心衰患者纈沙坦vs.非ARB3081例CASE-J2008日本高危高血壓患者坎地沙坦vs.氨氯地平4768例HIJ-CREATE2008日本高血壓伴冠心病患者坎地沙坦vs.非ARB5005例KYOTO

HEART2009日本高危高血壓患者纈沙坦vs.非ARB3042例VART2011日本原發(fā)性高血壓患者纈沙坦vs.氨氯地平1021例亞洲高血血壓患者者中，以纈沙坦坦為基礎(chǔ)礎(chǔ)的降壓壓方案有有效降壓壓達標(biāo)，，與氨氯氯地平相相當(dāng)平均收縮縮壓平均舒張張壓158±±19/158±18135±±13/135±1493±13/94±1380±10/80±10HypertensionResearch(2011)34,62–69隨訪時間間（月））多中心、、前瞻性性、隨機機、開放放、盲終終點研究究，納入入1021名日本高高血壓患患者，比比較纈沙沙坦與氨氨氯地平平對心血血管事件件的影響響，平均均隨訪3.4年。0122436mmHg608010012014016018061830纈沙坦氨氯地平平VALUE亞組分析析：亞洲人群群對ARB的治療反反應(yīng)更好好、獲益益更多IntJClinPract.2006,60(Suppl.150),14–16VALUE研究共入選441例亞洲患患者，其其中33例中國高高血壓患患者，隨隨訪6年舒張壓收縮壓纈沙坦總體人群群亞洲人群群1425VALUE研究亞洲洲人群分分析：與與整體人人群相比比，亞洲洲人群從從纈沙坦坦的獲益益更多，，尤其是是降壓、、減少心心衰和心心血管死死亡等方方面年目錄當(dāng)代中國國高血壓流流行特征征及其對對高血壓壓治療的的影響和和啟示RAAS的悠久歷歷史RAAS參與高血血壓的3大途徑RAAS抑制劑的的降壓療療效近期RAAS抑制劑降壓治療療的爭論論熱點Q1：選擇降降壓藥物物的依據(jù)據(jù)?各國高血血壓指南選擇擇降壓藥藥物的出發(fā)點：：根據(jù)合并并的心血血管疾病病/靶器官損損傷JNC7是否存在在強制性性適應(yīng)癥癥高血壓分分期ESH/ESC2007強調(diào)一線線降壓治治療選擇擇的觀念念已經(jīng)過過時根據(jù)血血壓水水平、、危險險因素素、伴伴隨疾疾病、、靶器器官損損傷選選擇藥物澳大利利亞2008是否有有相關(guān)關(guān)疾病病，根根據(jù)不不同的的伴隨隨疾病病選擇擇藥物物加拿大大(CHEP)2009是否有有并發(fā)發(fā)癥，，根據(jù)據(jù)不同同的并并發(fā)癥癥選擇擇藥物物日本2009五大類類降壓壓藥均均可為為一線線選擇擇恰當(dāng)?shù)牡倪x擇擇應(yīng)當(dāng)當(dāng)考慮慮適應(yīng)應(yīng)癥、、并發(fā)發(fā)癥中國2005五大類類降壓壓藥均均可為為一線線選擇擇強調(diào)一一線降降壓治治療選選擇的的觀念念已經(jīng)經(jīng)過時時藥物選選擇應(yīng)應(yīng)當(dāng)考考慮其其他心心血管管病危危險因因素和和靶器器官損損害西方人人群指指南亞洲人人群指指南ISH黑人高高血壓壓治療療共識識的啟示：：降壓藥藥物的選擇－根據(jù)合合并癥癥選擇擇更合合適的的藥物物降壓治療需需考慮是是否存存在合并癥癥，因為特特定類類型降降壓藥藥更適適于某某些合并癥癥Hypertension2010;56;780-800循證醫(yī)學(xué)學(xué)的時代臨臨床證證據(jù)才才是硬硬道理理試驗名稱試驗藥物入組例數(shù)RAAS抑制劑的降壓療效JIKEIHEART2007纈沙坦vs.非ARB3081例139/81→131/77CASE-J2008坎地沙坦vs.氨氯地平4768例162.5/91.6→

136.1/77.3HIJ-CREATE2008坎地沙坦vs.非ARB5005例135.5/75.8→135.0/75.6KYOTO

HEART2009纈沙坦vs.非ARB3042例157/88→133/76VART2011纈沙坦vs.氨氯地平1021例158/93→135/80Q2：高鈉飲飲食人群的的組織織RAAS處于激激活狀狀態(tài)人體存存在循循環(huán)和和組織織兩套套RAAS系統(tǒng)循環(huán)RAAS循環(huán)RAAS組織RAAS組織RAAS組織RAAS循環(huán)RAASRAAS系統(tǒng)是是一種種在循循環(huán)系系統(tǒng)中中發(fā)揮揮作用用的神神經(jīng)內(nèi)內(nèi)分泌泌系統(tǒng)統(tǒng)機體多多處組組織、、細(xì)胞胞內(nèi)存存在自自分泌泌、旁旁分泌泌RAAS系統(tǒng)高鈉飲飲食并并未能能完全全抑制制高血血壓患患者的的RAAS活性AmJHypertens1999;12:348腎素活活性（（PRA，ng/ml/hr）健康人人群n=23非糖尿尿病高高血壓壓n=104糖尿病病高血血壓n=36012p<0.01即使是是在高高鹽飲飲食情情況下下，糖尿病病合并并高血血壓患患者腎腎素活活性仍仍顯著著高于于健康康人群群高鹽飲飲食下下，組組織RAAS活性升升高n=28，血壓壓正常常志愿愿者，，分為為AB兩組，，A組測量量ANGI，B組測量量ANGII，AB組各將將組內(nèi)內(nèi)受試試者分分為低低鹽飲飲食或或高鹽鹽飲食食兩部部分Hypertension.1998;31:836-842.12.5107.552.5012.5107.552.543210552.507.5AngⅠformedbyPRA(pmol/L)AngⅠformedbytissue(pmol/L)AngⅡbyAngⅠconversion(pmol/L)AngⅡbyforearmtissue(pm