免疫學主要組織相容性復合體及其編碼分子

免疫學主要組織相容性復合體及其編碼分子第一頁，共六十六頁，2022年，8月28日目的要求一、掌握MHC、HLA的概念。二、掌握人類HLA復合體定位及結構、遺傳特征.三、掌握HLAⅠⅡ類分子結構、組織分布及其功能。四、掌握MHC的生物學功能。五、了解HLA在醫(yī)學上的意義。第二頁，共六十六頁，2022年，8月28日第三頁，共六十六頁，2022年，8月28日Howalikeareyouandme?Transplantation?第四頁，共六十六頁，2022年，8月28日

人體器官發(fā)生病變或功能障礙后，能否象機器零件壞了更換零件一樣，更換一個器官？這是人類自古以來的一種夢想，最早的傳說是公元前300年，我國春秋戰(zhàn)國時期的名醫(yī)扁鵲兩個陰盛和陽盛的病人互換了心臟，恢復了陰陽平衡。第五頁，共六十六頁，2022年，8月28日WeareTWINSWeareidealfortissueexchange第六頁，共六十六頁，2022年，8月28日20世紀50年代美國科學家Murray第一個在同卵孿生子之間進行腎移植獲得成功，獲得了1990年諾貝爾醫(yī)學獎。MurrayMHC系統(tǒng)的應用：今天，器官移植已獲得了長足發(fā)展，已成為治療相應器官嚴重功能障礙及終末期病變的重要手段。第七頁，共六十六頁，2022年，8月28日

主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)：GeorgeD.Snell1930s發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在同系小鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。非腫瘤細胞也具有相同的特點。第八頁，共六十六頁，2022年，8月28日存活A排斥BStrainaStrainaStrainaStrainb第九頁，共六十六頁，2022年，8月28日1980諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲得者：第十頁，共六十六頁，2022年，8月28日組織相容性（histocompatibility）是指在不同個體之間進行組織器官移植時，受體和供體雙方相互接受的程度。若移植物能被受體“容忍”或“相容”，則不被排斥而在受體體內存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，則出現(xiàn)移植物被排斥或移植物抗宿主反應，器官的移植亦告失敗。

第十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日組織相容性抗原（histocompatbilityantigen）或移植抗原（transplantationantigen）：導致移植排斥反應的抗原。在哺乳動物中具有復雜的組織相容性抗原，統(tǒng)稱組織相容性抗原系統(tǒng)。主要組織相容性抗原:在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強烈而迅速排斥反應的，在移植排斥中起決定性作用的抗原，稱為主要組織相容性抗原。

第十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日

主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC):

編碼主要組織相容性抗原的基因群,是存在于細胞染色體上的一組緊密連鎖的基因群。MHC在不同物種動物中的名稱不同，其中小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復合體，編碼產(chǎn)物稱H-2抗原。

人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細胞抗原（HLA,humanleukocyteantigen）。人類MHC即編碼HLA的基因稱為HLA基因或HLA基因復合體，對應的編碼產(chǎn)物（抗原）稱為HLA分子或HLA抗原。第十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日MHC或HLA復合體MHC分子或HLA分子需要區(qū)分的概念：第十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日需要注意的是：MHC的生物學功能并非主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)物提呈抗原肽而激活T細胞，在啟動特異性免疫應答中起重要作用。第十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日內容簡介1.MHC結構及多基因特性2.MHC的多態(tài)性3.MHC分子和抗原肽的相互作用5.HLA和臨床醫(yī)學4.MHC的生物學功能第十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日第一節(jié)MHC的結構及其多基因特征

免疫功能相關基因Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產(chǎn)物--HLA分子

經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日1.小鼠的MHCH-2：17p，長約1500Ⅰ類基因：K、D、LⅡ類基因：Aa、Ab、Ea、Eb分別編碼A、A、E、E四條肽鏈，組成I區(qū)。Ⅲ類基因主要編碼血清補體成分。一、經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA：

6p21.31

，長約3600kb2.人的MHCRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日⑴經(jīng)典的HLA-I類和II類基因

HLA-Ⅰ類基因集中于遠離著絲點的位置，包括B、C、A三個座位，產(chǎn)物為HLA-I類分子。編碼Ⅰ類分子異二聚體中的重鏈成分，輕鏈2微球蛋白（2-m）的編碼基因位于15號染色體。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第二十頁，共六十六頁，2022年，8月28日⑴經(jīng)典的HLA-I類和II類基因HLA-Ⅱ類基因位于復合體中近著絲點一端，包括DP、DQ、DR三個亞區(qū)，產(chǎn)物為HLA-Ⅱ類分子。HLA第6號染色體BABCABBABABfC2BADPDQDRC4第二十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEF⑵HLA-III類基因與免疫功能相關的基因，如補體C4、C2、B因子以及TNF-a和TNF-β（淋巴毒素）的基因等。第二十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日二、Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產(chǎn)物

－HLA分子

I和II類MHC分子均由一條α鏈和一條β鏈非共價結合而成。

α鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈是可溶性的2m

，II類分子的β鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為⑴抗原肽結合單位，⑵Ig樣單位，⑶跨膜單位，⑷胞內區(qū)。第二十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日肽結合區(qū)：1+2構成功能區(qū),結合抗原肽。Ig樣區(qū)：

3與2m組成3：與IgC區(qū)有同源性，

MHC-I類分子與CD8類分子結合的部位2m

：維持天然構型及其分子表達跨膜區(qū)：錨定作用。胞漿區(qū)：與細胞內外信號傳遞有關。1.HLAI類分子第二十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日MHC-I類分子的結構結合多肽結合CD8第二十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA-Ⅰ類分子-抗原肽復合物的三維圖第二十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日分布HLAI類分子廣泛分布于人體所有有核細胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細胞。在外周血白細胞、淋巴結和脾臟中的淋巴細胞上密度最高。在神經(jīng)細胞，成熟紅細胞和滋養(yǎng)層細胞表面不表達。第二十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日2.HLA-Ⅱ類分子肽結合區(qū)：1+1結合抗原肽Ig樣區(qū)：2+22與CD4類分子結合。跨膜區(qū)：錨定作用。胞漿區(qū)：參與胞內外跨膜信號的傳遞。第二十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日MHCII類分子的結構結合多肽結合CD4第二十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA-Ⅱ類分子-抗原肽結合區(qū)的三維圖第三十頁，共六十六頁，2022年，8月28日分布HLAⅡ類分子主要表達于B細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞等APC及活化的T細胞表面。I類和Ⅱ類抗原主要分布在細胞表面，Ⅲ類抗原均分布于血清中。第三十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA-I類分子和II類分子及其編碼基因的結構HLA-I類分子HLA-II類分子第三十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA抗原類別Ⅰ類（A、B、C）Ⅱ類（DR、DQ、DP）

肽結合域α1+α2

α1+β1

組織分布所有有核細胞表面APC，活化的T細胞功能識別和提呈內源性抗原肽,與CD8結合,限制CTL的識別識別和提呈外源性抗原肽，與CD4結合，限制Th的識別HLAⅠ類分子和HLAⅡ類分子的比較第三十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日三、免疫功能相關基因構成MHC復合體的另一類基因稱為免疫功能相關基因，此類基因的產(chǎn)物一般不能和抗原肽形成復合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應答及免疫調節(jié)中發(fā)揮重要的作用。第三十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日（一）血清補體成分編碼基因屬于經(jīng)典的HLAⅢ類基因，表達的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、和C2。（二）抗原加工提呈相關基因類型功能PSMBTAP基因內源性Ag加工轉運TAP相關蛋白基因HLAⅠ類分子組裝HLA-DM促加工的外源性Ag與HLA-Ⅱ類分子結合HLA-DO負調節(jié)HLA-DM第三十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日1.HLA-E基因

在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達(尤其是孕早期)，是NK細胞的CD94／NKG2家族的專一性配體，與抑制性受體結合的親和力明顯高于激活性受體,抑制NK細胞的活化可能在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中起十分重要的作用。（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因2.HLA-G結構與經(jīng)典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細胞，其受體為NK細胞表面的KIR家族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揮作用。第三十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日（四）炎癥相關基因1.腫瘤壞死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三個座位，其產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應答。2.轉錄調節(jié)基因或類轉錄因子基因家族包括類Ⅰ-κB基因，參與調節(jié)NF-κB的活性，這一家族還有B144基因、鋅指基因ZNF173和ZNF178。3.MHCⅠ類相關基因（MIC）家族MIC是NK細胞活化性受體NKG2的配體。4.熱休克蛋白家族其產(chǎn)物參與炎癥和應激反應，并作為分子伴侶在內源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。第三十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日第三十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日第二節(jié)MHC的多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）：指同一個基因座位上存在多個等位基因（allele）。一多態(tài)性的基本概念

對于某一個基因座位，一個個體最多只能有兩個等位基因，分別出現(xiàn)在來自父母方的同源染色體上。

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因。由于群體中的突變，同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列稱為復等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因。第三十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日等位基因（allele）和復等位基因(multiplealleles)

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復等位基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達的HLA抗原特異性型別稱為表型。第四十頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA基因座位的等位基因ABCDRB1DRB347880525652723第四十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日共顯性表達(codominance)一對等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復合體中每一個等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中的HLA表型的多樣性。因此除了同卵雙生者外，無關個體間HLA型別完全相同的可能性極小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A個體AB個體BHLA分子：A2，A10，B40，B16第四十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日多態(tài)性是一個群體的概念，指一個基因座位存在兩種以上等位基因，在群體中可以編碼多種抗原分子多基因性是指

復合體由多個位置相鄰的基因座位所組成,編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多態(tài)性和多基因性的區(qū)別：

多態(tài)性：著重于群體中各座位等位基因的變化；多基因性：著重于同一個體中MHC基因座位的變化。第四十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA基因系統(tǒng)的命名例:HLA-DRB1*1102基因座位等位基因第四十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡：基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等位基因總數(shù)中所占的比率。HLA－DRB1：15.6％HLA－DQB1：21.9％理論上兩個基因同時出現(xiàn)：15.6％×21.9％＝0.034，但實際檢測的結果是11.3％連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在同一染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。第四十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日

單元型（haplotype）：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。A1A2B8B35單元型A1、B8/A2、B35單元型（haplotype）第四十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日第四十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義多態(tài)性主要為經(jīng)典的Ⅰ類基因和Ⅱ類基因，其產(chǎn)物主要與抗原提呈有關。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生是變異和自然選擇的共同結果。HLA多態(tài)性賦予種群極大的應變能力，使之能對付多變的環(huán)境和各種病原體的侵襲。但同時也為器官移植尋找HLA匹配的供體帶來困難。第四十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日第四十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日第五十頁，共六十六頁，2022年，8月28日第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其產(chǎn)物結合抗原肽并提呈給TCR識別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。兩類MHC分子是如何結合抗原的，其結合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎第五十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日Ⅰ類分子：凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短,8-10aa；Ⅱ類分子：凹槽兩端開放，接納的Ag肽長，13～17個aa1、Ag結合槽MHCI類分子結合的多肽長度約為8-10氨基酸MHCI和MHCII類分子的抗原結合槽b2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHCII類分子結合的多肽長度為13-17以上氨基酸第五十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日2、結合部位錨定位：Ag肽鏈上與凹槽結合的特定部位錨定殘基（anchorresidue）:錨定位上被結合的氨基酸殘基能夠和同一類MHC分子結合的抗原肽,都含有9肽共同基序(consensusmotif),其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。第五十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點

專一性：特定MHC分子可憑借其所需要的共同基序選擇性地結合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個體（MHC不同）對同一抗原的應答強度有所區(qū)別。第五十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日

共同基序中x氨基酸，其順序和結構可以變化；

MHC分子要求的錨定殘基不止一種；不同MHC分子接受的抗原肽可以具有相同的基序。

包容性：一種類型的MHC分子識別一群具有特定基序的肽段。第五十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日第四節(jié)MHC的生物學功能1.T細胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別，CD8+CTL細胞識別MHCI類分子提呈的內源性抗原肽，CD4+Th細胞識別MHCII類分子提呈的外源性抗原肽，形成T細胞在抗原識別和發(fā)揮效應中的MHC限制性。2.MHC分子參與構成自身免疫性、對非己MHC抗原的應答，參與T細胞在胸腺中的分化和選擇。3.MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。4.MHC參與構成種群基因結構的異質性。一、作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答第五十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日T細胞識別抗原肽的同時還要識別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學效應稱MHC限制性。第五十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日

二、作為調節(jié)分子參與固有免疫應答MHC中免疫功能相關基因參與對非特異性免疫應答的調控，主要表現(xiàn)在以下三方面：經(jīng)典的Ⅲ類基因編碼補體成分，參與補體反應和免疫性疾病的發(fā)生。非經(jīng)典Ⅰ類基因和MIC基因產(chǎn)物以不同親和力結合激活性或抑制性受體，調節(jié)NK細胞和部分殺傷性細胞的活性。炎癥相關基因參與炎癥反應和應激反應。第五十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日第五節(jié)HLA與臨床醫(yī)學供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關系順序為同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。在腎移植中，各位點座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、HLA與器官移植第五十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日目前公認的規(guī)律：①供者與受者在HLA-A和HLA-B相配的位點數(shù)越多，移植物存活率越高，②HLA-DR是否匹配十分重要，如果HLA-DR匹配，HLA-DQ多能匹配，因為HLA-DR和HLA-DQ有很強的連鎖不平衡。通常不作HLA-