免疫耐受自身免疫病

免疫耐受自身免疫病第一頁，共八十六頁，2022年，8月28日“如果我有一千萬，我就能買一棟房子。我有一千萬嗎？沒有。所以我仍然沒有房子。如果我有翅膀，我就能飛。我有翅膀嗎？沒有。所以我也沒辦法飛。如果把整個太平洋的水倒出，也澆不熄我對你愛情的火焰。整個太平洋的水全部倒得出嗎？不行。所以我并不愛你?！薄p舞飛揚第二頁，共八十六頁，2022年，8月28日內(nèi)容免疫耐受自身免疫病第三頁，共八十六頁，2022年，8月28日學(xué)習(xí)目標描述免疫耐受的概念比較T、B細胞的中樞耐受和外周耐受列表總結(jié)影響免疫耐受的因素描述自身免疫病的定義，比較自身免疫與自身免疫病概念上的區(qū)別指出常見的自身免疫病的相關(guān)自身抗體舉例說明自身免疫病發(fā)生的相關(guān)因素簡述自身免疫病治療原則第四頁，共八十六頁，2022年，8月28日誘導(dǎo)免疫耐受形成的最佳時期胚胎期幼年期青年期成年期老年期第五頁，共八十六頁，2022年，8月28日免疫耐受免疫耐受發(fā)生的機制免疫耐受的概念、歷史影響免疫耐受的因素第六頁，共八十六頁，2022年，8月28日正性免疫應(yīng)答負性免疫應(yīng)答免疫耐受vs免疫抑制第七頁，共八十六頁，2022年，8月28日Centraltolerance中樞耐受Peripheraltolerance外周耐受1.自身免疫耐受的機制第八頁，共八十六頁，2022年，8月28日T細胞耐受T細胞中樞耐受陰性選擇調(diào)節(jié)性T細胞第九頁，共八十六頁，2022年，8月28日第十頁，共八十六頁，2022年，8月28日T細胞外周耐受1.克隆忽視

ignorance2.克隆無能

anergy3.克隆刪除

deletion

4.抑制性T細胞

suppression第十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日第一信號不足?！俺Ｒ?guī)細胞”一般不表達高水平MHC分子；生理屏障。1.克隆忽視ignorance(functionalunresponsiveness)第十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日免疫隔離區(qū)immunologicallyprivilegedsitesBrain腦,eye眼,testis睪丸,uterus(fetus)胎兒生理屏障第十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日交感性眼炎布萊葉點字法的發(fā)明者第十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日缺少第2信號“常規(guī)細胞”不表達共刺激分子2.克隆無能Anergy

(functionalunresponsiveness)第十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日activation-inducedcelldeath（AICD,活化誘導(dǎo)的細胞死亡）持續(xù)的抗原刺激3.克隆刪除Deletion

(celldeath)第十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日4.調(diào)節(jié)T細胞的抑制作用

SuppressionbyTreg第十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日1.B細胞的陰性選擇2.B細胞的受體編輯B細胞中樞耐受B細胞耐受第十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日1.骨髓中非成熟B細胞的陰性選擇多價的自身抗原非成熟的B細胞B細胞凋亡第十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日非成熟的B細胞識別自身抗原后被誘導(dǎo)重新啟動基因重排的受體編輯過程，從而改變BCR的特異性。2.B細胞受體編輯第二十頁，共八十六頁，2022年，8月28日ThBNohelp缺乏TH細胞的輔助NoresponseB細胞外周耐受第二十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日BTB中樞耐受外周耐受陰性選擇（克隆刪除）克隆忽視克隆無能克隆刪除Treg缺乏TH細胞輔助免疫耐受T陰性選擇（克隆刪除）受體編輯Treg第二十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日2.概念、歷史第二十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日免疫耐受機體免疫系統(tǒng)在接受某種抗原刺激后的特異性免疫無應(yīng)答或低應(yīng)答。耐受原

（Tolerogen）

自身耐受（Self-tolerance）第二十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日Owen,1945天然免疫耐受共用胎盤的異卵雙生小牛出生后能相互接受對方輸血第二十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日Medawar,1953誘導(dǎo)的免疫耐受第二十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日3.影響免疫耐受的機制抗原因素、宿主因素第二十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日影響免疫耐受的機制-抗原利于應(yīng)答利于耐受物理狀態(tài)持續(xù)時間進入機體的途徑

抗原的劑量大的、聚合的、復(fù)雜分子可溶性、非聚合、小分子大的、聚合的、復(fù)雜分子，可以被有效提呈可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈第二十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日影響免疫耐受的機制-抗原利于應(yīng)答利于耐受物理狀態(tài)持續(xù)時間進入機體的途徑

抗原的劑量大的、聚合的、復(fù)雜分子，可以被有效提呈可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈短時間存在持續(xù)存在短時間存在持續(xù)存在第二十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日activation-inducedcelldeath（AICD,活化誘導(dǎo)的細胞死亡）持續(xù)的抗原刺激第三十頁，共八十六頁，2022年，8月28日影響免疫耐受的機制-抗原利于應(yīng)答利于耐受物理狀態(tài)持續(xù)時間進入機體的途徑

抗原的劑量大的、聚合的、復(fù)雜分子，可以被有效提呈短時間存在可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈持續(xù)存在皮下或肌肉口服或靜脈內(nèi)皮下或肌肉口服或靜脈內(nèi)第三十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日影響免疫耐受的機制-抗原利于應(yīng)答利于耐受物理狀態(tài)持續(xù)時間進入機體的途徑

抗原的劑量大的、聚合的、復(fù)雜分子，可以被有效提呈短時間存在皮下或肌肉可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈持續(xù)存在口服或靜脈內(nèi)合適的劑量高帶或低帶耐受高劑量低劑量第三十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日抗原的劑量過高或過低抗原都有誘導(dǎo)suppressorTcells(RegulatoryTcells)suppressivecytokines,suchasTGF-βandIL-10.第三十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日T細胞及B細胞耐受特點T細胞易于誘導(dǎo)（抗原10ug），耐受持續(xù)時間長；B細胞耐受誘導(dǎo)需要較大劑量抗原（1-10mg），耐受持續(xù)時間短。第三十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日影響免疫耐受的機制-抗原利于應(yīng)答利于耐受物理狀態(tài)持續(xù)時間進入機體的途徑

抗原的劑量大的、聚合的、復(fù)雜分子，可以被有效提呈短時間存在皮下或肌肉可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈持續(xù)存在口服或靜脈內(nèi)合適的劑量高帶或低帶耐受第三十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日影響免疫耐受的機制-宿主利于應(yīng)答利于耐受動物的年齡細胞的分化狀態(tài)成年成熟的細胞新生或胚胎期相對未分化的細胞；胸腺中的T細胞第三十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日誘導(dǎo)免疫耐受形成的最佳時期胚胎期幼年期青年期成年期老年期第三十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日自身免疫病概念典型疾病發(fā)病相關(guān)因素治療原則第三十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日輕舞飛揚，女，20歲。由于面部蝴蝶斑、日曬后皮膚紅斑、無痛性鼻咽部潰瘍就診。醫(yī)生懷疑她患有自身免疫病，抽血進行抗核抗體檢測，結(jié)果顯示抗ds-DNA強陽性。該患者最有可能的自身免疫病為Goodpasture綜合征多發(fā)性硬化（multiplesclerosis）重癥肌無力（myastheniagravis）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus）98.33%第三十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日1.概念、分類第四十頁，共八十六頁，2022年，8月28日自身免疫&自身免疫病病

自身免疫autoimmunity機體免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生自身抗體和/或自身致敏性淋巴細胞的現(xiàn)象。天然免疫現(xiàn)象自身免疫病AutoimmuneDisease,AID自身免疫出現(xiàn)異常，自身抗體和/或自身反應(yīng)性淋巴細胞攻擊自身的細胞和組織，導(dǎo)致組織器官損傷和功能障礙所引起的一大類疾病。第四十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日自身免疫病發(fā)病率？InAmerica,approximately50millionAmericans,20percentofthepopulationoroneinfivepeople,sufferfromautoimmunediseases.Womenaremorelikelythanmentobeaffected;someestimatessaythat75percentofthoseaffected-some30millionpeople-arewomen.根據(jù)九十年代上海市的調(diào)查，風(fēng)濕病中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和骨關(guān)節(jié)炎三種自身免疫性疾病，發(fā)病率分別為0.1%、4～5％和13％。如果把數(shù)以百計的其它自身免疫病都算在內(nèi)（如內(nèi)分泌科的I型糖尿病和橋本甲狀腺炎、皮膚科的尋常牛皮癬、神經(jīng)科的多發(fā)性硬化和重癥肌無力、消化科的慢性活動性肝炎和乳糜瀉、呼吸科的結(jié)節(jié)病、眼科的葡萄膜炎、口腔科的干燥綜合征、骨科的強直性脊柱炎），4～5個人中就有一個患者，發(fā)病率非常高。第四十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日分類（1）：系統(tǒng)性&器官特異性第四十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日分類（2）：自發(fā)性&繼發(fā)性繼發(fā)性自身免疫病如眼外傷后交感性眼炎，外傷后睪丸炎所致男性不育癥等。第四十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日典型疾病第四十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日抗甲狀腺微粒體抗體抗甲狀腺球蛋白橋本甲狀腺炎Hashimoto’sthyroiditisSymptoms:甲減：疲乏、嗜睡、怕冷、記憶力差、智力減退、皮膚蒼白并發(fā)涼干燥粗厚、食欲不振而體重增加等

女性:男性20:1HashimotoHakaru

第四十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日TSH(ThyroidStimulatingHormone)促甲狀腺激素毒性彌漫性甲狀腺腫Grave’sdisease抗TSH受體的抗體第四十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日重癥肌無力

myastheniagravis抗ACH受體的抗體第四十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日尋常天皰瘡

pemphigusvulgaris抗細胞間連接自身抗體介導(dǎo)發(fā)病率：0.04％IFT:表皮棘細胞間IgG和/或C3沉積，血清中有抗天皰瘡抗體（抗橋粒芯糖蛋白3抗體）第四十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日肺出血-腎炎綜合征Goodpasture’ssyndrome抗細胞外基質(zhì)的自身抗體介導(dǎo)Anti-GBMantibody（抗IV型膠原鏈NC1區(qū)）inblood第五十頁，共八十六頁，2022年，8月28日類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

Rheumatoidarthritis,RA中國發(fā)病率:0.3-0.45%實驗室檢查:類風(fēng)濕因子(RF)：一種抗變性IgG的自身抗體，通常為IgM類抗CCP抗體(抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體)：特異性高

/rheumatoid.htm第五十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日鵝頸征關(guān)節(jié)炎

/rheumatoid.htm天鵝頸鈕扣花掌指關(guān)節(jié)向尺側(cè)偏斜第五十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日關(guān)節(jié)滑膜顯示大量HLA-DR陽性細胞關(guān)節(jié)滑膜腔顯示HLAII陽性細胞（綠色）以及CD4+T細胞（橙色）第五十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日類風(fēng)濕結(jié)節(jié)第五十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日系統(tǒng)性紅斑狼瘡

Systemiclupuserythematosis(SLE)發(fā)病率:0.075%,1,000,000inChina臨床表現(xiàn)：第五十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日SLE臨床表現(xiàn)器官癥狀肌肉骨骼關(guān)節(jié)炎，肌痛，腱鞘炎皮膚皮疹，光過敏，口腔潰瘍腎臟腎炎，蛋白尿血液系統(tǒng)溶血性貧血，血小板減少肺胸膜炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)癲癇、精神病心臟心包炎，心內(nèi)膜炎血管復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，血栓形成，血管炎第五十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日ButterflyRash蝴蝶斑

第五十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日抗核抗體ANAAntinuclearantibodiesAntibodytods-DNA,ss-DNA,RNP,Sm,Histones,SSA,SSB,etal.ds-DNA是SLE標志性抗體之一，多出現(xiàn)在SLE活動期，量與活動性密切相關(guān)。第五十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日典型病例-小結(jié)橋本甲狀腺炎毒性彌漫性甲狀腺腫Grave’sdisease重癥肌無力尋常天皰瘡肺出血-腎炎綜合征Goodpasture’ssyndrome胰島素依賴型糖尿病IDDM類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎RA系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLEANCA-相關(guān)血管炎第五十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日★AIDs的共同特征血液中可測的高效價抗體及自身反應(yīng)性淋巴細胞組織損傷范圍取決于自身抗體/自身反應(yīng)淋巴細胞所針對的自身抗原的分布格局病情與自身免疫應(yīng)答的強度密切相關(guān)臨床上常反復(fù)發(fā)作，慢性遷延遺傳傾向，女性多于男性第六十頁，共八十六頁，2022年，8月28日25歲女性由于面部蝴蝶斑、日曬后皮膚紅斑、無痛性鼻咽部潰瘍就診。醫(yī)生懷疑她患有自身免疫病，抽血進行抗核抗體檢測，結(jié)果顯示抗ds-DNA強陽性。該患者最有可能的自身免疫病為Goodpasture綜合征多發(fā)性硬化（multiplesclerosis）重癥肌無力（myastheniagravis）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus）98.33%第六十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日3.自身免疫病發(fā)生的相關(guān)因素免疫隔離部位抗原的釋放自身抗原發(fā)生改變微生物感染表位擴展免疫調(diào)節(jié)異常遺傳性別,年齡第六十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日2)modificationoftheautoantigen（自身抗原的修飾）生物（微生物感染）、物理（日曬）、化學(xué)以及藥物等因素可以使自身抗原發(fā)生改變，這種改變的自身抗原可引起自身免疫病第六十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日RBC自身免疫性溶血性貧血藥物RBC自身抗體

RBC抗原抗體復(fù)合物激活補體紅細胞膜C9C8C5b67吸附到RBC膜上的小分子藥物（如青霉素）可刺激機體產(chǎn)生抗自身RBC抗體第六十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日組織屏障破壞感染APC病原體結(jié)合于自身蛋白分子模擬超抗原3)microbesinfection（微生物感染）第六十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日分子模擬，molecularmimicry一些微生物和正常宿主細胞或細胞外成分有相似的抗原表位，感染人體后激發(fā)的免疫應(yīng)答也可以攻擊人體的細胞或細胞外成分引起自身免疫病Coxsackievirus引發(fā)糖尿病鏈球菌感染后急性腎小球腎炎和風(fēng)濕性心臟病第六十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日PolyclonalactivationofautoreactiveTcells多克隆激活自身反應(yīng)性T細胞超抗原Superantigen第六十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日4)免疫調(diào)節(jié)異常IDDM患者的胰島細胞、Grave’s病患者甲狀腺上皮細胞、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的膽管上皮細胞，MHCII類分子表達異常。B7協(xié)同刺激因子的異常表達也能打破自身抗原的免疫忽視（免疫無能）。第六十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日5)epitopespread（表位擴展）優(yōu)勢表位與隱蔽表位優(yōu)勢表位：初始接觸免疫細胞時刺激免疫應(yīng)答的表位隱蔽表位：后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位表位擴展機體免疫系統(tǒng)對病原體進行持續(xù)性免疫應(yīng)答的過程中，可能對隱蔽抗原表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答。SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和IDDM患者都觀察到表位擴展。第六十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日機體免疫系統(tǒng)不斷擴大所識別的自身抗原表位的范圍，使自身抗原不斷受到新的攻擊，使疾病遷延不愈并不斷加重。第七十頁，共八十六頁，2022年，8月28日6)AIDsusceptibility（遺傳易感性）

遺傳因素Twinstudies(糖尿病:20%同卵雙生vs.5%異卵雙生)FamilystudiesMHC基因型HLAgenotyping第七十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日AssociationbetweenHLAandsusceptibilitytoautoimmunedisease強直性脊柱炎第七十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日一些非MHC基因也和自身免疫病有關(guān)。如CTLA-4的一種等位基因編碼的CTLA-4的活性下降，攜帶這樣等位基因的個體有發(fā)生糖尿病、甲狀腺疾病和原發(fā)性膽管硬化的傾向；補體成份C1q和/或C4基因缺陷的個體易發(fā)生SLE；Fas和FasL基因缺陷的個體易發(fā)生AIDs。第七十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日7)Genderandage（性別，年齡）年齡第七十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日Female:MaleRatios

inAutoimmuneDiseasesHashimoto'sdisease/hypothyroiditis20:1Systemiclupuserythematosus,SLE9:1Sjogren'ssyndrome9:1Antiphospholipidsyndrome9:1Primarybiliarycirrhosis9:1Mixedconnectivetissuedisease8:1Chronicactivehepatitis8:1Graves'disease/hyperthyroiditis7:1Rheumatoidarthritis4:1Scleroderma3:1Myastheniag