fMRI大數(shù)據(jù)分析報告處理原理及方法

實用文檔近年來，血氧水平依賴性功能磁共振腦功能成像(Blood oxygenationlevel-dependentfunctionalmagneticresonanceimaging, BOLD-fMRI)技術(shù)得到極快的發(fā)展，除了與掃描硬件、掃描技術(shù)的進(jìn)步有關(guān)外，更得力于以圖形圖像等計算機科學(xué)為核心的相關(guān)學(xué)科的支持：圖像數(shù)據(jù)的后處理技術(shù)成為fMRI中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。fMRIdatacollectingandpreprocessingThefMRIdatawerecollectedduringasensorimotortask,ablock-designmotorresponsetoauditorystimulation.Duringtheon-block,200mstonespresenteda500msstimulusonsetasynchrony(SOA).Atotalof16differenttoneswerepresentedineachon-block,withfrequencyrangingfrom236Hzto1318Hz.ThefMRIimageswereacquiredonSiemens3TTrioScannersanda1.5TSonatawithecho-planarimaging(EPI)sequencesusingthefollowingparameters(TR=2000ms,TE=30ms(3.0T)/40ms(1.5T),fieldofview=22cm,slicethickness=4mm,1mmskip,27slices,acquisitionmatrix=64×64,flipangle=90°).Fourscannerswereusedandwehaveroughlyequalnumbersofpatientsandcontrolsatallsites.Datawerepre-processedinSPM5(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)andwererealigned,spatiallynormalizedandre-slicedto3×3×3mm3,smoothedwitha10×10×10mm3Gaussiankerneltoreducespatialnoise,andanalyzedbymultipleregressionconsideringthestimulusandtheirtemporalderivativesplusanintercepttermasrepressors.Finallythestimulus-onversusstimulus-offcontrastimageswereextractedwith53×63×46voxelsandallofthevoxelswithmissingmeasurementswereexcluded.重復(fù)時間（TR）回波時間（TE）一、功能圖像數(shù)據(jù)的性質(zhì)功能磁共振數(shù)據(jù)包括解剖（結(jié)構(gòu)）像和功能像兩類。解剖像采用高分辨的T1（縱向弛豫時間）、T2（橫向弛豫時間）及FSPGR（FastSpoiledGradientRecalled快速衰減梯度召回）三維成像方式。功能像的處理是fMRI數(shù)據(jù)處理的關(guān)鍵。因為腦皮層活動瞬息變化，相應(yīng)要求足夠快的成像序列對某一個刺激任務(wù)造成的皮層活動進(jìn)行記錄，并且要有對腦血氧代謝的產(chǎn)物——脫氧血紅蛋白產(chǎn)生的T2*縮短效應(yīng)敏感，EPI(EchoplanarImaging回波平面成像)、FLASH(FastLowAngleShot)等序列可以滿足這兩個條件，現(xiàn)在大都采用EPI序列采集fMRI功能像。EPI 于頻率編碼上采用一系列反向梯度， 通過一次激發(fā)產(chǎn)生建成一幅 MR圖像的所有信號，基于小角度激發(fā)的 GRE-EPI(Gradientecho-EchoplanarImaging)技術(shù)，在很短的TR時間（重復(fù)時間）內(nèi)得到一系列（數(shù)幅至數(shù)十幅）圖像。每次采集得到的圖像組成一個腦體積(Volume)，相應(yīng)要求在fMRI實驗組塊(Epoch/blockParadigm)設(shè)計時，每個組塊的時間必須為TR時間的整數(shù)倍。實際的血流動力相應(yīng)是一個緩慢的過程，任務(wù)激發(fā)后信號經(jīng)過一個小的下降期開始上升，4-8 秒達(dá)到高峰然后緩慢下降， 11-14 秒恢復(fù)。在事件相關(guān)設(shè)計(Event-related Paradigm)時，如果不考慮兩（次）任務(wù)間的相互作用，需要保文案大全實用文檔證間隔時間大于一次響應(yīng)時間。但也有研究顯示短的刺激間隔時間對統(tǒng)計結(jié)果并無多大影響。EPI序列以極快的采集速度，在一個數(shù)分鐘的實驗(Session)中，產(chǎn)生數(shù)百至數(shù)千幅圖像，幾十個不同時間的腦體積成為EPI圖像的時間序列(Time-seriesImage)。快速以犧牲圖像的分辨率為代價，典型的EPI圖像采集矩陣為64×64，提高采集矩陣會延長采樣時間并且導(dǎo)致更嚴(yán)重的圖像幾何變形。除此之外，EPI序列圖像對外在磁場環(huán)境的影響十分敏感，微弱的BOLD信號會伴有大量的干擾成分。較突出的問題有：掃描過程中的頭部運動的影響。雖然可以采取各種物理方法加以限制，但頭部的運動還是難以完全消除，其副作用遠(yuǎn)不止于功能像與結(jié)構(gòu)像疊加融合時的不匹配。頭部微小的運動會使激活體素位置改變而造成真正功能信號的改變，場強為1.5Tesla時，BOLD信號本身只有0.5-2.0％，但通常兩個相鄰體素的信號差都大于10％，大腦邊緣的甚至達(dá)到70％。而且頭部運動可能是激活相關(guān)的規(guī)律性運動，將導(dǎo)致激活區(qū)的完全錯誤，嚴(yán)重影響實驗的結(jié)果。易感性偽影。由于梯度磁場的高速切換產(chǎn)生的MR設(shè)備導(dǎo)體表面強度的渦流，人體頭部組織磁敏感性的差別，尤其是靠近副鼻竇等含有空氣的空腔時，導(dǎo)致局部磁場不均勻，將使重建的EPI圖像在相位編碼的方向上產(chǎn)生幾何變形，使功能區(qū)不準(zhǔn)確。掃描設(shè)備和生理運動產(chǎn)生的噪聲干擾，多屬高頻噪聲。生理運動包括呼吸、心跳等，特別是這些運動與任務(wù)相關(guān)時，對BOLD信號的檢出影響更大。同時，由于BOLD效應(yīng)是血流調(diào)節(jié)，激活區(qū)域信號的改變速率有限，生理自發(fā)活動會引起熱噪聲和高時間頻率的波動、掃描硬件的不穩(wěn)可以產(chǎn)生低頻漂移。4.N/2偽影或鬼影(N/2ghosts)，由于不準(zhǔn)確的采集時序和不均勻的靜磁場，k空間交替的回波呈獻(xiàn)一定的相位差，以方向相反頻率讀出梯度交替MR信號奇、偶回波的EPI序列，信號經(jīng)傅立葉變換重建后出現(xiàn)沿相位編碼方向的成對假影。是EPI圖像質(zhì)量受損的最大原因。EPI圖像數(shù)據(jù)的大量、低分辨率及干擾因素嚴(yán)重等特點決定了（1）務(wù)必除去與BOLD信號相關(guān)的干擾信號，提高信噪比。（2）大量時間序列的四維EPI圖像，要通過轉(zhuǎn)化為三維的形式表現(xiàn)出來。（3）通過合適的算法把真正的BOLD信號提取出來。（4）低分辯率的功能像要與高分辨率的解剖像疊加融合，或配準(zhǔn)到已知的空間解剖結(jié)構(gòu)中加以表現(xiàn)。是fMRI數(shù)據(jù)處理和分析的主要任務(wù)?？煞譃閿?shù)據(jù)的處理、分析和結(jié)果的呈示。二、功能圖像數(shù)據(jù)的處理（校正Re-alignment—配準(zhǔn)Registration—歸一化Normalize—平滑Smooth）1.校正(Re-alignment)。頭部運動的校正是一個理想的單體(Subject)單模態(tài)(Modality)配準(zhǔn)，?；趧傮w運動模型，迭代計算平移、旋轉(zhuǎn)參數(shù)，使參考圖像（通常為時間序列的第一幅）與后續(xù)序列圖像之間的不匹配程度最小化，實現(xiàn)所有時間序列圖像的配準(zhǔn)。三維空間校正選用三個方向的平移與三個坐標(biāo)軸的旋轉(zhuǎn)6個參數(shù)對頭部剛體模型進(jìn)行描述；三維配準(zhǔn)時還需要考慮每個腦體積中（TR時間內(nèi)）頭部運動的影響，以二維配準(zhǔn)方法分別校正每一幅圖像。Friston強調(diào)了基于自動回歸移動平均模型(AutoregistrationMovingAverage,ARMA)的重要性，可以消除對象自旋激勵歷史中的運動影響。此外還必需注意在 EPI多層采集過程中，同腦體積中每層采集時間的輕微差異文案大全實用文檔（數(shù)十毫秒）。在組塊設(shè)計實驗時，由于每個任務(wù)組塊時間持續(xù)時間較長（數(shù)秒至數(shù)十秒），可以不考慮這些時間差異；但在事件相關(guān)設(shè)計時，任務(wù)激發(fā)的時間性要求高，就必需對每層采集的不同時間差異進(jìn)行校正，保證組成每個腦體積的數(shù)十層圖像在相同時間內(nèi)完成。常采用Sinc法插值。通常每一個實驗采集數(shù)百至數(shù)千幅圖像，大量的數(shù)據(jù)使校正過程非常耗時，某些機器附帶商業(yè)軟件為了提高處理速度，達(dá)到實時效果，而舍棄此步驟?？焖龠\動校正算法的開發(fā)對實時成像（Real-timeimaging）十分有意義。配準(zhǔn)(Registration)。低分辨率的EPI功能圖像經(jīng)常需要疊加在高分辨率的解剖圖像上進(jìn)行功能區(qū)的辨認(rèn)，通過配準(zhǔn)功能激活映射圖和解剖圖像實現(xiàn)。因Ghost效應(yīng)及磁敏感效應(yīng)導(dǎo)致EPI圖像的幾何及強度變形，需要對變形的圖像進(jìn)行反卷積(Unwrapping)校正。這是一個單體多模態(tài)配準(zhǔn)。J.Asbnrner等提出聯(lián)合頭部尺寸和形態(tài)的貝葉斯最大后估計量 (BayesianMaximumaposteriorestimator,MAP)方法，利用中間圖像實現(xiàn)多種類型的功能數(shù)據(jù)和解剖數(shù)據(jù)的精確配準(zhǔn)。但如果進(jìn)行數(shù)據(jù)的空間歸一化，這些變形也都可解決。歸一化(Normalize)。將檢測的功能激活區(qū)準(zhǔn)確地映射到高分辯率的解剖結(jié)構(gòu)圖上是fMRI可視化的關(guān)鍵，功能激活映射圖根本不含任何解剖信息，無法和解剖圖配準(zhǔn)，但功能映射圖和功能圖像可共享同樣坐標(biāo)系統(tǒng)，故可以先把功能圖像與解剖圖像配準(zhǔn)，將得到的變換應(yīng)用于功能映射圖與解剖像之間。把空間校正產(chǎn)生的平均圖像(Meanimage)或配準(zhǔn)好的解剖圖像與預(yù)先設(shè)計好的標(biāo)準(zhǔn)解剖空間的模板圖像(Templateimage)的卷積參數(shù)應(yīng)用于每一個斷層圖像(Sliceimage)。這樣就可以保證不同樣本、不同模態(tài)的圖像數(shù)據(jù)在相同的坐標(biāo)系統(tǒng)進(jìn)行評價。對于單樣本分析，可以不歸一化到標(biāo)準(zhǔn)空間，而是到單獨創(chuàng)建的模板上；對于腦占位或梗塞等腦結(jié)構(gòu)明顯受損的樣本圖像，務(wù)必不能歸一化到正常的模板上，自動算法的線性和非線性轉(zhuǎn)換過程中會抹除所有受損部位的特有信息，使歸一失敗，對于這樣的樣本， 除了用單獨創(chuàng)建的模板外，還 可以采用有償函數(shù) 遮蓋Cost-functionMasking）技術(shù)對病變部位進(jìn)行遮蓋處理，然后再歸一化到標(biāo)準(zhǔn)空間中以資比較。歸一化的本質(zhì)是一個多體多模態(tài)配準(zhǔn)。TalairachandTournoux 系統(tǒng)是最經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)解剖系統(tǒng) ，數(shù)據(jù)來自于實體解剖，TalairachandTournoux 系統(tǒng)和Brodmann's分區(qū)之間的對應(yīng)關(guān)系現(xiàn)在已頗為詳知，文獻(xiàn)資料十分豐富。加大拿 McGill 大學(xué)MontrealNeurologicalInstitute建立的MNI系統(tǒng)，采用305例正常人的MR腦掃描，經(jīng)過映射到TalairachandTournoux獲得，如著名的軟件SPM99，標(biāo)準(zhǔn)模板即采用MNI系統(tǒng)。MNI系統(tǒng)尚無與Brodmann's分區(qū)的對應(yīng)信息資料，MNI系統(tǒng)腦模較TalairachandTournoux系統(tǒng)稍大，雖然有的使用者把二者對等使用，但最好采取一定的方法進(jìn)行坐標(biāo)點互換。由于全局的腦血流改變以及掃描硬件不穩(wěn)定，時間序列圖像的平均圖像的平均信號強度隨時間發(fā)生與功能活動無關(guān)的改變，使得每次刺激的響應(yīng)不在同一水平，減少了統(tǒng)計檢測功能激活信息效果。需要調(diào)整每一副圖像使其平均值等于全局的平均值，即時間序列的歸一化。平滑(Smooth)。對于硬件不穩(wěn)及生理運動產(chǎn)生的干擾信號，可以通過平滑消除：空間平滑減小MR圖像隨機噪聲、提高信噪比與功能激活數(shù)據(jù)的檢測能力。通過將fMRI數(shù)據(jù)與一個三維高斯函數(shù)進(jìn)行卷積積分形成一個濾波器，濾波器的平滑范圍可用高斯核(Gaussiankernel)的全寬半高(FWHM)來表示。理論上高斯核應(yīng)該與反應(yīng)區(qū)的尺文案大全來確定激活與非激低的閾值可以增加激實用文檔度一樣，但要保證高斯核一定要大于一個體素的尺度，否則將造成數(shù)據(jù)再采樣，使內(nèi)在分辯下降。信噪比較低時，采用較寬的濾波器，檢測到的激活區(qū)覆蓋較大的范圍。多樣本對比的樣本間分析時，F(xiàn)WHM也要大一些（8mm），以使各樣本數(shù)據(jù)能夠投射到共同的功能解剖像上，減少樣本間差異。濾波器雖然可以有效地濾掉特定頻率的噪聲，也會犧牲一部分頻率相當(dāng)?shù)恼嬲?BOLD信號。對于時間序列信號的低頻漂移，可以采用與 BOLD信號波形相似的濾波器FWHM＝2.8mm），對每個體素的時間序列進(jìn)行時間平滑；如果用短TR采集功能像，可用頻帶抑制或最小均方適應(yīng)濾波器去除與呼吸心跳相關(guān)的生理噪聲。提高反應(yīng)體素時間過程的信噪比，增加統(tǒng)計檢測信號的能力。此外，雖然真正的BOLD信號主要源于激活腦組織的毛細(xì)血管中的血氧代謝的貢獻(xiàn)，但由于大血管的流空流入效應(yīng)，在非激活區(qū)也有大量的脫氧血紅蛋白流入，造成信號增高，稱為“流入性偽影”，出現(xiàn)在較多引流靜脈的皮層區(qū)域。低場強機器的偽信號更嚴(yán)重，提高場強可以減少這種大血管效應(yīng)，SE-EPI序列也可以減少流入效應(yīng)，對于單層EPI成像，通過增加射頻翻轉(zhuǎn)脈沖的作用時間可以限制血流敏感性。但多層EPI則無法滿足每層足夠長的翻轉(zhuǎn)脈沖時間。有學(xué)者通過加權(quán)各種組織的統(tǒng)計參數(shù)圖T對比來減少其影響。三、功能數(shù)據(jù)的分析在數(shù)據(jù)預(yù)處理之后，采用適當(dāng)?shù)乃惴ò颜嬲拇砑せ畹南笏靥崛〕鰜?，即功能?shù)據(jù)的分析。在最先的fMRI研究中，僅采用圖像相減的簡單方法來演示任務(wù)依賴的腦區(qū)域。這是基于心理學(xué)的Pureinsertion假說的認(rèn)知相減(CognitionSubtraction)原理，用任務(wù)狀態(tài)的圖像減去控制狀態(tài)的圖像，差值圖像高的灰度值反應(yīng)的就是任務(wù)產(chǎn)生的有效活動區(qū)。這種方法對判別活動和非活動體素的閾值設(shè)置太過草率，并且對運動相關(guān)的效應(yīng)以及其它未知原因干擾特別敏感。更可靠的腦圖是采用參數(shù)和非參數(shù)檢驗的方法。常用的有零假設(shè)t檢驗，基于每個體素計算，加權(quán)平均信號差異，t值大于設(shè)定的閾值（如p=0.05）的體素認(rèn)為是激活，常以偽彩的形式表現(xiàn)出來。相關(guān)系數(shù)法腦圖中，每個體素都與線性交叉相關(guān)系數(shù)r值有關(guān)，此系數(shù)表示時間序列的體素信號強度與參考函數(shù)的相關(guān)性，測定的是時間序列過程中體素的灰階值與期望的氧代謝反應(yīng)間的關(guān)系，相關(guān)性大于設(shè)定閾值的體素認(rèn)為是激活。此外還有F檢驗，z檢驗等。從統(tǒng)計的觀點來看，這些參數(shù)檢驗可以認(rèn)為是廣義線性模型(GeneralLinearModel,GLM)的特例。GLM是由K.J.Friston和其同事用作PET數(shù)據(jù)處理時開發(fā)的一個標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計工具，可以將所有感興趣和非感興趣的因素都包含于設(shè)計矩陣，如果能夠充分考慮時間序列間的時間空間自相關(guān)，可以用于fMRI數(shù)據(jù)的分析。假設(shè)檢驗時，首先構(gòu)建關(guān)于某一統(tǒng)計量的統(tǒng)計參數(shù)映射圖， 計算每個體素反應(yīng)的時間過程與參考函數(shù)之間的線性相關(guān)系，根據(jù)檢驗的顯著性水平確定一個閾值，對零假設(shè)進(jìn)行檢驗，通過閾值化統(tǒng)計參數(shù)映射圖判別激活與非激活。 構(gòu)建統(tǒng)計映射參數(shù)圖時，重要的是每個體素的灰度水平時間過程與期望的血流動力函數(shù)相似程度。通常選用血流動力相應(yīng)的脈沖函數(shù)與一個理想的on-off函數(shù)的卷積積分作為參考函數(shù)，所以準(zhǔn)確地建立血流動力相應(yīng)模型十分重要。目前已提出多種建立血流動力相應(yīng)模型的方法。如Bandettini的傅立葉頻譜分析技術(shù)、Bullmore的正、余弦波的線性組合擬合實驗數(shù)據(jù)等。上述方法最主要的問題是如何選擇閾值分隔統(tǒng)計參數(shù)映射圖，活體素。確定合適的未校正的單象素顯著性閾值非常困難，文案大全實用文檔活檢出的敏感性，但將非激活區(qū)作為激活區(qū)的可能性增大，增加檢測結(jié)果的假陽性率。并且GLM方法對每個體素進(jìn)行假設(shè)檢驗，變成多假設(shè)(MultipleComparisons)檢驗，總體腦體素的檢驗將導(dǎo)致更多錯誤率。為了控制假陽性，常用Boferroni法校正，但過于保守，導(dǎo)致檢出率下降。采用高斯隨機理論(GaussianRandomField)，可以保證體素以上水平多假設(shè)時假陽性的發(fā)生，需要采用相同高斯核對圖像進(jìn)行平滑，以保證數(shù)據(jù)逼進(jìn)高斯分布。對這樣的數(shù)據(jù)，K.J.Friston提出檢驗的等級理論，可分為集合(Set)水平、聚類(Cluster)水平和體素(Voxel)水平，雖然增強了統(tǒng)計能力，但降低了空間分布特性。也可認(rèn)為真正激活的體素相鄰聚類的超過閾值的可能性也較大，用聯(lián)合強度閾值與聚類尺寸閾值分隔統(tǒng)計參數(shù)映射圖法，在降低假陽性發(fā)生的同時又不降低統(tǒng)計能力。蒙特卡羅仿真技術(shù)不需很多假設(shè)，但較耗時。前面提到的體素依賴方法只適用于時間參數(shù)已明確知道的任務(wù)設(shè)計的實驗數(shù)據(jù)分析，對于未知刺激任務(wù)時間的實驗， 如睡眠、癲癇放電等自發(fā)生理活動的數(shù)據(jù)分析時，將無法應(yīng)用。這類實驗的數(shù)據(jù)可采用主成分分析 (Principal ComponentAnalysis,PCA) 和獨立成分分析(IndependentComponentAnalysis,ICA) 等多變量分析，將 fMRI數(shù)據(jù)分解成正交的空間成分或具有不同時間過程的獨立的成分，提取包含于時間序列圖像中的功能信息，不需要任何血流動力學(xué)響應(yīng)的時間過程數(shù)據(jù)及皮層幅度的先驗假設(shè)，其實驗設(shè)計也就無需依賴任何實驗?zāi)Ｐ停ㄈ缃M塊或事件相關(guān)）。故體素依賴的單變量方法又稱模式驅(qū)動(paradigmdriven)，相應(yīng)多變量分析稱數(shù)據(jù)驅(qū)動(datadriven)分析模式。PCA通過檢測隨實驗條件變化的開始一部分空間特征模式的時間形式， 確定與反應(yīng)有關(guān)的功能系統(tǒng)的分布特征，側(cè)重于描述功能系統(tǒng)的分布而不是定位， 用于探索各功能區(qū)之間的相互聯(lián)系。ICA通過提取一系列空間獨立的空間模型，相比 PCA更側(cè)重空間定位，最適合于探索一個新假說模型的發(fā)生而非已知假設(shè)的檢驗。如 fMRI對藥物作用、睡眠、饑餓感的中樞機制研究等，近來有把時間聚類分析(TemporalClusteringAnalysis)用于無EEG聯(lián)合的癲癇灶定位研究中。PCA和ICA的缺點是對于大部分的不同成分的數(shù)據(jù)相關(guān)性難以給出一個生理解釋。四、功能磁共振數(shù)據(jù)可視化方法fMRI數(shù)據(jù)經(jīng)過處理和分析，以直觀的形式表現(xiàn)出來，以方便結(jié)果觀察和引用。除了解剖像與映射參數(shù)圖疊加外， 還可采用大腦皮層重建，提供關(guān)于大腦皮層表面解剖結(jié)構(gòu)和幾何特性，依此對反應(yīng)的功能區(qū)進(jìn)行皮層定位。對標(biāo)準(zhǔn)T1解剖像