仿制藥研發(fā)中配方開發(fā)part

Best主要導(dǎo)致的劑量傾（dosedum)測3，4種介質(zhì)0.1NHClpH4.5pH6.8和必須相（f250或兩者都非常快溶出，相似無需3，4種介質(zhì)0.1NHCl,pH4.5pH6.8和試（IR，DRER）3，4種介質(zhì)0.1NHClpH4.5pH6.8和QC試（IR，DRER）3或4種介質(zhì)0.1NHClpH4.5pH6.8和案例一：防制藥125mg500mg1000生物等效測試在最高劑量，1000防制藥1000mg與原研藥1000mgQC方法：App1@100rpm900mL最高劑量的漏槽條件在pH1.2-6.8案例1：溶出度的測試目的：兩個不同產(chǎn)品的如何仿制藥1000mgvs原研藥1000mgpH1.2pH4.5,pH6.8和水)n=12仿制藥125mgvs原研藥125mg水500mgvs500mg水案例1：溶出度的測試目的：獲得低劑量藥的生物生物豁免的條線形在生理pH條件下的相如何比125mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,250mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,是否需要相似：是不能在所有pH條件下滿足防制藥1000mg與原研藥1000mgQC方法：App1@100rpm900mL0.1N溶解度在pH6.8下很低，最高劑量的漏槽條件在6.8不滿仿制藥1000mgvs原研藥1000mgpH1.2pH4.5,pH6.8)n=12仿制藥125mgvs原研藥125mg(QC500mgvs500mgQC案例二：溶出度的測試與比目的：獲得低劑量藥的生物生物豁免的條在生理pH條件下的相如何比較125mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,500mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,8x125mgvs1000mg(pH2x500mgvs1000mg(pH案例二：溶出度的測NHCl pH所有pH條件下滿足pH pH均為12方法確定并被測產(chǎn)品應(yīng)是正式的申請遞交所有的結(jié)果，單個單位數(shù)據(jù)，平均值，范圍證明方法的區(qū)分力，測試不同的研發(fā)階工藝優(yōu)化IVIVCTheestablishmentofarelationshipbetweenabiologicalpropertyoraparameterderivedfromabiologicalpropertyproducedbyadosageform,andphysicochemicalcharacteristicofthesamedoseform.IVIVCApredictivemathematicalmodeldescribingtherelationshipbetweenaninvitroproperty(usuallytheextentorrateofdrugrelease),andarelevantinvivoresponse(e.g.plasmaconcentrationoramountofdrugabsorbed)（例如，血藥濃度或藥物被吸收的數(shù)量建立IVIVC配方的改工藝的批量LevelA:一個全部的體外溶出與時間過程和全部的體內(nèi)響應(yīng)與時間過程的關(guān)系的預(yù)測數(shù)學(xué)模型。體LevelB:表征體外和體內(nèi)時間過程的總結(jié)參數(shù)的關(guān)系的預(yù)測數(shù)學(xué)模型。比如：平均體外溶出時間與數(shù)（CmaxandAUC）之間的關(guān)系的預(yù)測數(shù)學(xué)多重LevelC：多時LevelA是最有用的，是代表體外溶出與體內(nèi)多重LevelC也很有用。代表體外溶出曲線與生LevelC在早期藥物研發(fā)中一定的作用，但它不LevelB是利用統(tǒng)計矩分析的原理。是在申請VIVCexpectationsforimmediatereleaseproductsbasedon溶解是否具有I高高低高藥物的溶出和是的高低低低Caseby適用ＩＶＩＶＣ應(yīng)用的藥物BCS2緩釋藥劑：溶出慢Ｌｅｖｅｌ獲得不同配方的體外釋放曲線和體內(nèi)血藥濃度與第一步：建立吸收(absorption)與收已知：Cpvs量（吸收百分數(shù)）vs獲得藥物吸收率WagnerNelsonLoo-Riegelman反卷積Wagner-NelsonMethod:質(zhì)量Onecompartmentmodel（一室模型藥物在中沒有被 A=D-

Ka是吸收速率Wagner-NelsonMethod:質(zhì)量Ａ－被吸收的總量，未 g－沒有被吸收的藥A=Dose-Xg,未知Dose－劑量，已知Vvolumeofdistribution分配容積，已知Cp血藥濃度Kel排出速度常數(shù)，eliminationrateconstant，已知Wagner-NelsonMethod:質(zhì)量舉例(Amax345[Col2kel21-∞-Deconvolution(反卷積法C(tresponsefunctionDeconvolutionMethod(反卷積法吸收(absorption)與單位沖擊函數(shù)

輸入輸出Laplace利用軟件做反卷積，例如 第二步IVIVC在仿制藥中的理想應(yīng)適用于非離子BCS2緩釋藥仿制藥與原研藥的釋放機理應(yīng)該得到原研藥的血藥濃度與時間的曲線（文獻或失敗通過反卷積法得到原研藥的吸收與時間的曲的曲（IVIVC/IVIVR？）調(diào)整仿制藥配方，用同樣的溶出方法測用建立好的IVIVC來預(yù)測仿制藥的吸收(卷積導(dǎo)致的劑量不是藥物與的反與緩釋導(dǎo)致的劑量傾測試只適用于modifiedrelease(改性容易被和上癮的藥（oxycodone,現(xiàn)在越來越多的緩釋藥劑被要求作測防止劑量傾的FDA對導(dǎo)致劑量傾的測App1@100rpmorApp2@50900mLof0.1NHCl（或沒有乙855mL0.1NHCl)20%的體積被USP乙醇代替（混合酒40%的體積被USP乙醇代替（烈酒2小時測試，每15分鐘取N=12，仿制藥所有劑量，原研藥所有劑一個劑量，就是16組溶出試其他藥檢部門允許n=6和藥,或沒有劑量傾0.1NHCl無乙 0.1NHCl＋５％乙制藥與原研藥的比0.1NHCl＋２０％乙 0.1NHCl＋40％乙仿制 原研 結(jié)論2。仿制藥和原研藥一樣，溶出度 案例２：非最制藥與原研藥的比0.1N 0.1NHCl5%乙案例２：非最0.1NHCl+20%乙 0.1NHCl+40%乙案例２：非最仿制 原研 怎么辦仿制藥和原研藥都不用于治原研藥的label上提到不能量也是１０mgOverdose的可能性藥物的副作用很明膠膠囊（gelatincapsule)什么是食物化妝品什么是導(dǎo)致膠囊角聯(lián)的熱光交聯(lián)的的pellicle阻滯了藥物的釋放交聯(lián)膠囊的溶出USP<7112015Tier2測試：對硬膠囊或軟膠囊和明膠包衣的片介質(zhì)的pH小于6.8（pepsin（活性750,000單位介質(zhì)的pH6.8(pancreatin)（活性1750單位2015年以前<711>胃蛋白酶最佳活性的pH是2；到pH4,胰蛋白酶最佳活性的pH是6.8沒有好的酶活性在4-6.8SDS可以使酶是2015年以后的Papain(木瓜蛋白酶Bromelain(菠蘿蛋白酶新版 USP新版：什么時候使用觀察法（凝膠物質(zhì)，pellicles,殼膨脹但沒有破裂儀器技(C13NMR,FTIR,MRI如果在Ｓ１就觀察到交聯(lián)，并不Ｓ１符合質(zhì)量標準，你不需要繼續(xù)做到Ｓ３?？梢灾苯覶ier2.新版：引入取分解明膠最佳pH粉末在２－８C000單位

最佳pH5-粉末在２－８Cunits,GDU)/L菠蘿蛋白酶（USPreagentspecification,新版：酶的胃蛋白酶：pH4胰蛋白酶：pH白酶：pH4-6.8交聯(lián)膠囊在不同pH介質(zhì)含有不同酶很多表面活性劑，如SDSTier2化１５分鐘測試條件和質(zhì)量標準應(yīng)與Tier1案例：CapsulesAPIApp2@75rpmwith900mL4.5醋酸緩沖液2SDSQ=75%in45需要Tier2案例：CapsulesTier溶出容器中加入700mL0.05M醋酸緩沖液加入被測膠囊，孵化15加入200mL含9%SDS的0.05M醋酸緩沖液孵化時間是包括在45分鐘18月測試時，可以直接Tier<711>dissolution<1094>Capsule-