結(jié)直腸癌最新指南更新解讀

微創(chuàng)與精準(zhǔn)并舉-結(jié)直腸癌NCCN、ESMO及JSCCR指南對(duì)比分析和解讀

北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院胃腸外科張雁凱2016-06-27*A

關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌B關(guān)于直腸癌術(shù)前放化療C關(guān)于腹腔鏡手術(shù)D關(guān)于EMR、ISR、TEM的適應(yīng)癥目錄E關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療藥物的選擇

“遺傳性結(jié)直腸癌1、大約20％的結(jié)腸癌伴有家族聚集性，新診斷的腺瘤或浸潤(rùn)性癌患者，其一級(jí)親屬患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。2、對(duì)于遺傳性結(jié)直腸癌，NCCN指南要求患者通常在進(jìn)行基因測(cè)序前進(jìn)行2輪的篩選：首先基于家族史，其次是對(duì)腫瘤組織進(jìn)行初始檢測(cè)。3、為了甄別那些可能屬于遺傳性結(jié)直腸癌的患者，可以對(duì)結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行2項(xiàng)初始檢測(cè)：免疫組織化學(xué)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)；分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性1；1.HAMPELH.NCCNincreasestheemphasisongenetic/familialhigh-riskassessmentincolorectalcancer［J］.JNatlComprCancNetw,2014,12(5Suppl):829-831.

“遺傳性結(jié)直腸癌解釋文本：為了甄別那些可能屬于遺傳性結(jié)直腸癌的患者，可以對(duì)結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行2項(xiàng)初始檢測(cè)：免疫組織化學(xué)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)，因?yàn)橥蛔儗?dǎo)致該蛋白表達(dá)缺失；分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失的結(jié)果，是DNA重復(fù)單元的插入或缺失所導(dǎo)致的，可通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織中短的DNA重復(fù)序列的數(shù)量改變來(lái)判定。如免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，MLH1基因缺失應(yīng)檢測(cè)BRAF基因。存在BRAF基因突變表明MLH1表達(dá)下降是由體細(xì)胞MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化引起的，而并非是通過(guò)胚系突變。

“遺傳性結(jié)直腸癌

NCCN專(zhuān)家組強(qiáng)烈推薦錯(cuò)配修復(fù)蛋白檢測(cè)在所有50歲以下的結(jié)腸癌患者中開(kāi)展，原因在于該群體患遺傳性結(jié)直腸癌的可能性增加。而在歐洲的ESMO指南中，傾向以70歲作為界限，選擇以一種替代策略(即僅對(duì)小于70歲的腸癌患者或雖然大于70歲但符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的腸癌患者進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷檢測(cè))代替原有的對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷檢測(cè)。

“遺傳性結(jié)直腸癌解釋文本：雖然以70歲為界限會(huì)漏診4.9%的遺傳性結(jié)直腸癌患者，但是對(duì)結(jié)直腸癌的診斷率與普查相似(2.1%vs2.2%)。如果該腫瘤檢測(cè)確實(shí)存在錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷，但未能檢測(cè)到BRAF突變或是MLH1基因啟動(dòng)子甲基化，則需行胚系遺傳檢測(cè)以明確胚系突變1。而JSCCR指南關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌并未單獨(dú)列出?？傊?，歐美在遺傳性結(jié)直腸癌的診治意見(jiàn)上已基本達(dá)到一致，只是個(gè)別細(xì)節(jié)稍有差異。1.BALMA?AJ,BALAGUERF,CERVANTESA,etal.Familialcolorectalcancerrisk:ESMOClinicalPracticeGuidelines［J］.AnnOncol,2013,24(Suppl6):vi73-vi80.

“直腸癌術(shù)前放化療

1、NCCN指南建議較高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的直腸癌，如Ⅱ期(T3-4，淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層)或Ⅲ期直腸癌(淋巴結(jié)陽(yáng)性，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)進(jìn)行新輔助治療，該治療通常包括局部區(qū)域治療。2、傳統(tǒng)推薦的放療劑量是盆腔照射45~50Gy/25~28次，3或4個(gè)照射野，鼓勵(lì)采用改變體位或其他技術(shù)來(lái)最大程度減少小腸的照射。5周半的放化療全部結(jié)束后等待5~10周的間歇期再行手術(shù)治療，以便患者能從術(shù)前放化療不良反應(yīng)中恢復(fù)1；1.LEVINERA,CHAWLAB,BERGERONS,etal.MultidisciplinarymanagementofcolorectalcancerenhancesaccesstomultimodaltherapyandcompliancewithNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)guidelines［J］.IntJColorectalDis,2012,27(22):1531-1538..

“直腸癌術(shù)前放化療

1、在ESMO指南中，通過(guò)高分辨率MRI評(píng)估局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)度不同的人群術(shù)前的治療方案不一樣，但均須通過(guò)多學(xué)科組織討論患者的局部復(fù)發(fā)、短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期效果。2、對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的可切除直腸癌患者推薦術(shù)前放療，可以采用小于1周的短程放療(總劑量25Gy，每次5Gy)，隨后立即手術(shù)(在首次分割放療后10d內(nèi))，也可以采用長(zhǎng)程同步放化療(總劑量45.0~50.4Gy，每次1.8~2.0Gy，加或不加5-FU)；

“直腸癌術(shù)前放化療

1、在JSCCR指南,建議cT3(SS/A)或以上，淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者進(jìn)行術(shù)前輔助放療，有利于保護(hù)肛門(mén)括約肌及提高切除率，但不認(rèn)為有充足證據(jù)支持可以改善生存期。

“遺傳性結(jié)直腸癌解釋文本：

總之，3個(gè)指南都對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的直腸癌均推薦新輔助放化療，只是方法和方案上有差別1。1.ZHANGQ,TEYJ,YANGZ,etal.Adjuvantchemoradiationplusintraoperativeradiotherapyversusadjuvantchemoradiationaloneinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer［J］.AmJClinOncol,2015,38(1):11-16.

“腹腔鏡手術(shù)

1、NCCN指南《2016年第一版》首次以2A類(lèi)證據(jù)推薦直腸癌患者可以選擇腹腔鏡手術(shù)。明確適應(yīng)癥。2、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)的專(zhuān)家對(duì)于腹腔鏡技術(shù)特別推薦于結(jié)腸癌，尤其是左半結(jié)腸癌，可以安全地開(kāi)展腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)。腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)的長(zhǎng)期結(jié)果與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)的結(jié)果相似。只有符合以下標(biāo)準(zhǔn)的情況下，才能實(shí)施腹腔鏡手術(shù)：①技術(shù)熟練的外科醫(yī)師；②沒(méi)有過(guò)去的大手術(shù)引起的腹腔粘連；③沒(méi)有局部晚期疾病、急性腸梗阻或穿孔；

“腹腔鏡手術(shù)

1、JSCCR專(zhuān)家組認(rèn)為較多的臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示對(duì)于結(jié)腸癌腹腔鏡手術(shù)能產(chǎn)生與開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)?shù)陌踩约伴L(zhǎng)期存活率。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)團(tuán)隊(duì)可考慮腹腔鏡手術(shù)治療cStageII—cStageIII結(jié)腸癌，但對(duì)于橫結(jié)腸癌、嚴(yán)重肥胖、嚴(yán)重腹腔粘連的患者，腹腔鏡手術(shù)仍有難度。2、腹腔鏡直腸癌手術(shù)在安全及有效性尚未確定，但僅限于臨床研究，仍需要更高級(jí)別的證據(jù)來(lái)支持。1.ToshiakiWatanabe,MichioItabashi,YasuhiroShimada,etal.JapaneseSocietyforCanceroftheColonandRectum(JSCCR)Guidelines2014fortreatmentofcolorectalcancer［J］.IntJClinOncol,2015.

“遺傳性結(jié)直腸癌解釋文本：

總之，歐美醫(yī)生在腹腔鏡應(yīng)用到結(jié)腸癌上較為推薦，但是在直腸癌的手術(shù)上仍相對(duì)保守。

“EMR1、2010年日本大腸癌規(guī)約中，大腸癌接受EMR的適應(yīng)證為：黏膜內(nèi)癌（上皮內(nèi)瘤變）和早期的粘膜下層癌。并且要求腫瘤的直徑要小于2cm。但對(duì)腫瘤的形態(tài)沒(méi)有要求。2、指南規(guī)定，懷疑存在癌變并接受局部切除的大腸腫瘤術(shù)后必須接受病理檢查，以判定是否需要接受范圍更大的手術(shù)治療。其中以下四點(diǎn)是腫瘤存在轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素：（１）分化差（低分化或未分化粘液腺癌印戒細(xì)胞癌）。（２）重度的黏膜下層癌（侵襲深度超過(guò)1000微米）。（３）簇出2-3級(jí)。（４）脈管侵襲。而2014版的大腸癌規(guī)約中去掉了對(duì)腫瘤直徑的要求。

“EMR解釋文本：眾所周知，如果腫瘤直徑超過(guò)2cm，完整切除腫瘤的可能性就大大下降。如果未完整切除腫瘤，則可能造成病理結(jié)果的誤差。從而造成患者接受不完全治療。而在2014年的大腸癌規(guī)約中去除了對(duì)腫瘤直徑的限制，因?yàn)榫薮蟮哪[瘤可以通過(guò)ESD完整切除從而獲得準(zhǔn)確的病理結(jié)果。除了應(yīng)用到切除體積較大病變以外，ESD還推薦應(yīng)用到黏膜內(nèi)纖維化的病變的切除、慢性腸炎中散在的腫瘤病灶和經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡切除后殘留的病灶的切除1。

“ISR1、2014年更新的日本大腸癌治療規(guī)約中直腸癌的局部治療方法更加豐富。其中主要表現(xiàn)在增加了經(jīng)括約肌間直腸切除術(shù)（Inter-sphinctericresection,ISR）和豐富了直腸局部切除術(shù)。針對(duì)于直腸下部近肛管直腸癌增加了ISR的治療。此方法避免了造口手術(shù)，提高了患者術(shù)后生活質(zhì)量。2、ISR手術(shù)難度比較大，要根據(jù)病灶的病理、侵襲深度、患者年齡、括約肌的功能和術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)等條件進(jìn)行綜合考慮。但指南中并未對(duì)ISR的適應(yīng)證做更加詳細(xì)的說(shuō)明。國(guó)內(nèi)一些學(xué)者將ISR的適應(yīng)證定為：（１）腫瘤距離肛緣5cm以?xún)?nèi)；（２）腫瘤未侵及肛門(mén)外括約肌；（３）腫瘤分化相對(duì)較好，惡性度低。

“ISR1、ISR的基本操作步驟為：（１）按照TＥM（Transanalendoscopicmicrosurgery）原則切除直腸腫瘤，達(dá)到腫瘤下緣２ｃｍ；（２）在齒狀線以上垂直切入肛門(mén)內(nèi)外括約?。唬ǎ常┓蛛x肛門(mén)內(nèi)括約肌與外括約?。唬ǎ矗﹥?nèi)外括約肌間的止血（電刀即可，很少用到結(jié)扎）；（５）切除標(biāo)本后上端結(jié)腸做儲(chǔ)袋，拉入肛門(mén)外括約肌環(huán)內(nèi)，與肛管做吻合。

“TME1、指南建議TME不僅可以應(yīng)用到早期直腸癌的根治，還可以應(yīng)用于無(wú)法或不愿接受造口手術(shù)的直腸癌術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)的治療。此術(shù)式有損傷小、恢復(fù)快、術(shù)后生活質(zhì)量高等特點(diǎn)。。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

ESMO指南在結(jié)直腸癌診治方面提出了很多與NCCN指南不同的新觀念和新策略，尤其是mCRC診療指南；開(kāi)創(chuàng)性的提出mCRC患者分組，以轉(zhuǎn)移瘤是否可手術(shù)切除為核心，聯(lián)合考慮疾病進(jìn)展的快慢以及患者對(duì)治療的耐受及需求，而將患者分成不同的治療組別(組0至組3)，分別適用不同的治療目標(biāo)、治療策略和治療方法；開(kāi)創(chuàng)了基于治療目標(biāo)的晚期結(jié)直腸癌個(gè)體化治療的新篇章，并成為mCRC的標(biāo)準(zhǔn)診治策略。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

解釋文本：2015年7月西班牙巴塞羅那召開(kāi)的WCGIC(世界胃腸腫瘤大會(huì))上，指南執(zhí)筆人vanCutsem教授代表指南寫(xiě)作專(zhuān)家組介紹新指南時(shí)，著重提出，新版指南將不再沿用舊版的將mCRC患者分為4組的做法(表-1)，原因就是在臨床實(shí)踐中，組1和組2，以及組2和組3之間沒(méi)有明確的界限，臨床很難分開(kāi)，不具有可操作性。因?yàn)榉纸M的主要依據(jù)，除了轉(zhuǎn)移瘤可切除性這個(gè)核心標(biāo)準(zhǔn)(甄別組0與其他組別)外，還納入了腫瘤進(jìn)展快慢、腫瘤相關(guān)癥狀等因素(甄別組2和組3)，而后面這兩個(gè)因素主要是腫瘤生物學(xué)行為的外在體現(xiàn)，從而使得臨床界定變得異常困難，因?yàn)椋壳吧形从泄J(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤初診時(shí)對(duì)其生物學(xué)行為做出準(zhǔn)確預(yù)判。這也是傳統(tǒng)ESMO患者分組的局限之處。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

在2015版指南中，將mCRC疾病分為兩大類(lèi)：oligometastaticdisease(OMD,寡轉(zhuǎn)移性疾病)和metastaticdisease(轉(zhuǎn)移性疾病)。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

寡轉(zhuǎn)移(OMD);OMD是近幾年在腫瘤學(xué)領(lǐng)域新興的一個(gè)名詞，與中文“寡”對(duì)應(yīng)的“孤立”意思并不同的是，腫瘤學(xué)領(lǐng)域的寡轉(zhuǎn)移，業(yè)界的定義一般指轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少于5個(gè)的特殊時(shí)期，其含義是指腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉(zhuǎn)移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段。從定義上可以看出來(lái)，OMD代表的是一個(gè)疾病解剖學(xué)或組織上的分布狀態(tài)，是相對(duì)客觀的、容易界定的。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

寡轉(zhuǎn)移治療的關(guān)鍵是放療、手術(shù)和射頻消融等局部治療，同時(shí)兼顧預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這個(gè)治療理念與策略對(duì)于mCRC尤其重要。在新版指南中，OMD概念的提出揭示了兩方面的信息：一，局部治療是OMD治療策略中的重要組成部分，能為顯著延長(zhǎng)患者生存，甚至帶來(lái)治愈機(jī)會(huì);局部治療方法中手術(shù)切除是最主要的;二，按治療方法可以對(duì)疾病進(jìn)行分類(lèi)。按照是否可手術(shù)切除，過(guò)去我們將mCRC分為“可/適合切除”和“不可/適合切除”mCRC，相信以后將會(huì)變?yōu)椤翱?適合局部治療”mCRC和“不可/適合局部治療”mCRC。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

由上可見(jiàn)，新版ESMO指南用“疾病分類(lèi)”來(lái)取代“患者分組”，一方面更加客觀，臨床實(shí)踐中更具可操作性，另一方面，新的疾病分類(lèi)對(duì)治療目標(biāo)和臨床治療策略具有更強(qiáng)的指向性：局限性mCRC治療目標(biāo)是達(dá)到治愈意向的無(wú)瘤狀態(tài)(NED)，更要考慮局部治療，而廣泛性mCRC則更要以全身治療為主，主要目標(biāo)是疾病控制。遺憾的是，ESMO指南中并沒(méi)有對(duì)OMD進(jìn)行詳細(xì)闡述，因此，指南中何為局限性何為廣泛性疾病，是不是以5個(gè)轉(zhuǎn)移瘤為標(biāo)準(zhǔn)?并不是十分清晰。

局限性mCRC(OMD)

1)初始可切除者a)治療目標(biāo)：維持NED，爭(zhēng)取治愈b)治療策略/方法：手術(shù)+圍手術(shù)期化療(術(shù)前新輔助和/或術(shù)后輔助)對(duì)于該疾病分組的初始治療，可以直接手術(shù)，也可以參照EPOC研究的治療模式(FOLFOX術(shù)前新輔助化療+肝切除手術(shù))，在舊版指南中，推薦大多數(shù)情況下采用新輔助治療模式，2015指南中專(zhuān)家組意識(shí)到EPOC研究的治療模式已經(jīng)不再是唯一的，很多情況下也適用直接手術(shù)。此種情況下，指南里比較一致的推薦是對(duì)于術(shù)前未接受化療且無(wú)既往治療的NED(切緣干凈)患者給予輔助治療。

局限性mCRC(OMD)

局限性mCRC(OMD)

1)初始可切除者對(duì)于圍手術(shù)期治療模式的選擇，2015版指南做了比較大的更改，明確提出要從“手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”兩個(gè)維度進(jìn)行考量，其中手術(shù)技術(shù)分為“容易切除”和“困難切除”兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為“極好”“好”和“差”三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為，盡管指南認(rèn)為尚沒(méi)有明確的評(píng)判指標(biāo)，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家認(rèn)為目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的五個(gè)參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原治療目標(biāo)發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA(癌胚抗原)水平?？傮w來(lái)說(shuō)，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要圍手術(shù)化療，尤其是術(shù)前化療;反之，切除越困難、預(yù)后越差的患者，不但需要術(shù)前化療，而且化療方案的強(qiáng)度也應(yīng)增強(qiáng)，而不僅僅局限在FOLFOX(圖-2)。。

局限性mCRC(OMD)

局限性mCRC(OMD)

2)初始不可切除者a)治療目標(biāo)：縮小腫瘤，爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化b)治療策略/方法：最強(qiáng)烈的全身治療方案具體的治療推薦與舊版指南一致，根據(jù)腫瘤的RAS基因狀態(tài)來(lái)決定，野生型患者，兩藥化療(FOLFOX或FOLFIRI)聯(lián)合EGFR單抗(西妥昔單抗或帕尼單抗)是治療的首選，也可以考慮FOLFOXIRI±貝伐單抗;RAS突變型患者，推薦FOLFOXIRI±貝伐單抗，或兩藥化療。

局限性mCRC(OMD)

3)OMD中局部治療手段的應(yīng)用對(duì)于所有的OMD患者，除了手術(shù)以外，均應(yīng)考慮積極的局部治療，可以和手術(shù)聯(lián)合使用，例如，為了減少手術(shù)創(chuàng)傷，手術(shù)切除較大的肝臟轉(zhuǎn)移瘤后，對(duì)于小的、深在的肝轉(zhuǎn)移瘤配合術(shù)中RFA(射頻消融)，已經(jīng)成為臨床上普遍采用的一種治療模式;如因伴發(fā)病、估計(jì)殘余器官功能不足或其他因素而無(wú)法手術(shù)的OMD，更應(yīng)積極應(yīng)用各種局部治療手段來(lái)配合全身化療。常用的非手術(shù)局部治療手段包括：各種消融術(shù)(射頻、微波、冷凍等)、立體定向放療(SBRT)、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。

廣泛性mCRC(OMD)

1)以疾病控制(diseasecontrol)為治療目標(biāo)的臨床適合患者：a)推薦的一線治療是：化療+貝伐單抗，或化療+EGFR單抗(RAS野生型)。b)每2-3月評(píng)估一次腫瘤情況，只要有證據(jù)顯示疾病得到控制，就應(yīng)該繼續(xù)治療;c)在2次腫瘤評(píng)估后，如果疾病仍然得到控制，應(yīng)該考慮進(jìn)行有效的維持治療。該類(lèi)別的一線治療推薦，2015版指南中對(duì)兩類(lèi)單抗的靶向治療并無(wú)優(yōu)先推薦順序之分別。這是較2014版有所改變，舊版中“綜合考慮各種因素，主要是整體治療規(guī)劃、毒副反應(yīng)、患者意愿等，最常推薦的是貝伐單抗”。

廣泛性mCRC(OMD)

1)以疾病控制(diseasecontrol)為治療目標(biāo)的臨床適合患者：a)推薦的一線治療是：化療+貝伐單抗，或化療+EGFR單抗(RAS野生型)。b)每2-3月評(píng)估一次腫瘤情況，只要有證據(jù)顯示疾病得到控制，就應(yīng)該繼續(xù)治療;c)在2次腫瘤評(píng)估后，如果疾病仍然得到控制，應(yīng)該考慮進(jìn)行有效的維持治療。該類(lèi)別的一線治療推薦，2015版指南中對(duì)兩類(lèi)單抗的靶向治療并無(wú)優(yōu)先推薦順序之分別。這是較2014版有所改變，舊版中“綜合考慮各種因素，主要是整體治療規(guī)劃、毒副反應(yīng)、患者意愿等，最常推薦的是貝伐單抗”。

廣泛性mCRC(OMD)

2)以細(xì)胞減滅(cytoreduction)為治療目標(biāo)的臨床適合患者：a)如果腫瘤為潛在可切除：RAS野生型患者應(yīng)該接受兩藥化療+EGFR單抗治療;RAS突變型則優(yōu)先推薦三藥化療(或兩藥)±貝伐單抗;b)療效最佳時(shí)進(jìn)行腫瘤評(píng)估(通常在治療后3-4個(gè)月)，一旦出現(xiàn)腫瘤退縮，應(yīng)考慮行潛在根治性的手術(shù)切除和/或消融治療來(lái)消滅所有病灶，達(dá)到NED狀態(tài);c)如果第一次腫瘤評(píng)估未見(jiàn)治療應(yīng)答，兩藥細(xì)胞毒化療方案應(yīng)該更換以爭(zhēng)取手術(shù)切除的最大機(jī)會(huì);一旦出現(xiàn)疾病進(jìn)展，應(yīng)該更換為二線治療;

廣泛性mCRC(OMD)

2)維持治療的規(guī)約：a)誘導(dǎo)化療為FOLFOX或CAPOX時(shí)，應(yīng)在化療3-4月后轉(zhuǎn)入維持治療;b)誘導(dǎo)化療為FOLFIRI時(shí)，應(yīng)該持續(xù)治療直至不再出現(xiàn)腫瘤退縮或腫瘤已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)定化狀態(tài);c)5-FU/卡培他濱或+貝伐單抗(推薦)應(yīng)維持治療直到疾病進(jìn)展;d)含貝伐單抗的誘導(dǎo)化療后，最佳維持治療方案是氟化嘧啶類(lèi)+貝伐單抗;不推薦貝伐單抗單藥進(jìn)行維持治療。e)維持治療全過(guò)程中，均可以考慮初始誘導(dǎo)化療的再引入。

廣泛性mCRC(OMD)

解釋文本：2015版ESMO指南是首次對(duì)維持治療做出了如此詳盡的規(guī)約，說(shuō)明在ESMO框架內(nèi)已經(jīng)廣泛接受了這一治療理念，盡管ESMO指南直到2014年才推薦“維持治療”這一理念;相較而言，NCCN指南雖然早在2007年就提出“維持治療”的概念，但直到今天，也沒(méi)有對(duì)這一策略做出如此詳盡的規(guī)約。在維持治療已經(jīng)作為臨床新常態(tài)的今天，相信2015ESMO指南關(guān)于維持治療的上述規(guī)約，將具有很好的臨床指導(dǎo)意義。

基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療

1)推薦對(duì)所有患者均行RAS、BRAF等基因狀態(tài)測(cè)定以便提供最佳診斷、預(yù)后及治療決策；

基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療

2)BRAF突變：根據(jù)既往臨床研究數(shù)據(jù)，BRAF突變型患者的總生存期(OS)更短，接受后續(xù)治療的比例更低，這部分患者的預(yù)后極差。因此，指南建議在一線治療中給予高強(qiáng)度的治療方案。近期TRIBE研究的亞組分析顯示，三藥化療+貝伐珠單抗能給BRAF突變的患者帶來(lái)生存獲益;既往OPUS研究與CRYSTAL研究的聯(lián)合分析結(jié)果也表明，BRAF突變mCRC仍然能從表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑西妥昔單抗的治療中獲益。因此，盡管兩個(gè)研究病例數(shù)都非常有限，但在BRAF突變型患者治療中，三藥化療+貝伐珠單抗和雙藥化療+抗EGFR單抗也許就是指南中提及的“高強(qiáng)度治療”。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

基于目前臨床治療實(shí)踐，3個(gè)指南均推薦以多藥聯(lián)合化療方案為基礎(chǔ)聯(lián)合靶向藥物方案，包括氟尿嘧啶類(lèi)(5-FU、亞葉酸或卡培他濱)的各種聯(lián)合化療及采用奧沙利鉑或伊立替康的方案，加或不加單克隆抗體。采用西妥昔單抗或帕尼單抗抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的治療只適用于K-ras野生型腫瘤，而無(wú)論K-ras突變狀態(tài)如何，均可使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的貝伐單抗。一線化療后失敗的患者，若有較好的體力狀態(tài)，可考慮改用二線化療或三線化療，也同樣適用上述原則。1.RINALDIF,GEORGEE,ADLERAI.NICEguidanceoncetuximab,bevacizumab,andpanitumumabfortreatmentofmetastaticcolorectalcancerafterfirst-linechemotherapy［J］.LancetOncol,2012,13(3):233-234.2.SENELLARTH,HIRETS,GUERIN-MEYERV,etal.Useofmain