抗腫瘤生長(zhǎng)因子

12/1/20231抗腫瘤生長(zhǎng)因子anti-tumorgrowthfactor2主要內(nèi)容生長(zhǎng)因子概述

主要的兩種生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor,EGF）靶向此兩種生長(zhǎng)因子和其受體的腫瘤治療

32/1/20233研究發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤細(xì)胞中生長(zhǎng)因子或其受體都過(guò)表達(dá).EGFR的過(guò)表達(dá)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌達(dá)90％～100％，肺癌達(dá)40％～80％，乳腺癌達(dá)14％～90％，卵巢癌達(dá)25％～70％，前列腺癌達(dá)39％～47％口腔鱗癌組織中VEGF的表達(dá)顯著高于黏膜組織，VEGF表達(dá)陽(yáng)性者的微血管密度(MVD)顯著高于陰性者，且VEGF表達(dá)與MVD呈明顯正相關(guān)，42/1/20234生長(zhǎng)因子（GF）一類通過(guò)與特異的、高親和的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與其他細(xì)胞功能等多效應(yīng)的多肽類物質(zhì)。主要是刺激細(xì)胞生長(zhǎng)活性。各類生長(zhǎng)因子都有其相應(yīng)的受體，是普遍存在于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，不少受體具有激酶活性，特別是酪氨酸激酶活性。5迄今已發(fā)現(xiàn)和描述了60余種生長(zhǎng)因子及受體。根據(jù)它們作用的靶細(xì)胞及與它們作用有關(guān)的腫瘤類型，可以分成兩大類：

生長(zhǎng)因子分類

第一大類：非造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子，作用于上皮、內(nèi)皮和間葉細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，與實(shí)體性腫瘤的形成有關(guān)。如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和表皮生長(zhǎng)因子（EGF）

第二大類：造血細(xì)胞因子，作用于造血和淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，與血液及淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的形成有關(guān).6表1第一大類生長(zhǎng)因子及其受體和作用的靶細(xì)胞7表2第二大類生長(zhǎng)因子及其受體和作用的靶細(xì)胞8受體酪氨酸激酶（RTKs）的6個(gè)亞族胞外區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)92/1/20239EGFR與其配體胞外區(qū)結(jié)合形成同源二聚體或異源二聚體胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)激活轉(zhuǎn)磷酸化和磷酸化作用受體酪氨酸殘基磷酸化啟動(dòng)ras-MAPK、PI3K、PLCγ／PKC、STAT等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)傳到細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因活化細(xì)胞從G1期過(guò)渡到S期EGFR作用機(jī)制102/1/202310

EGFR結(jié)構(gòu)模式圖表皮生長(zhǎng)因子及其受體112/1/202311EGFR結(jié)構(gòu)EGFR、EGF結(jié)合二聚體化122/1/202312

EGFR與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

1、EGFR促血管形成：

對(duì)腫瘤組織血管生成、高侵襲性及轉(zhuǎn)移有關(guān)。通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用,促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成。2、EGFR抗凋亡作用Raf-1抗凋亡蛋白的降解,從而使細(xì)胞凋亡減速,造成腫瘤生長(zhǎng).3、EGFR在腫瘤高表達(dá)的原因132/1/202313①

EGFR突變的存在.EGFR迄今為止,已發(fā)現(xiàn)三種不同的EGFR胞外區(qū)缺失突變體:EGFRvⅠ、EGFRvⅡ、EGFRvⅢ,以EGFRvⅢ最常見(jiàn)。由于缺乏與配體結(jié)合的胞外區(qū),這樣的突變體不受配體結(jié)合調(diào)控便可自身磷酸化及自動(dòng)活化酪氨酸激酶,不需要配體就可以持續(xù)活化。刺激細(xì)胞增殖,增強(qiáng)其侵襲性。②自分泌作用增強(qiáng),在大腸癌、乳腺癌中均見(jiàn)EGFR及其配體同時(shí)高表達(dá),由于受體-配體的結(jié)合能刺激配體的自分泌作用,所以形成自分泌環(huán)的作用也導(dǎo)致了EGFR的增多。目前認(rèn)為,EGFR在腫瘤中高表達(dá)的原因可能與下列因素有關(guān)142/1/202314血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）

腫瘤血管生成的正調(diào)控因子中作用最強(qiáng)大的

是血小板衍生生長(zhǎng)因子家族中的一個(gè)亞家族、熱穩(wěn)定的、對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有特異性促有絲分裂作用的同源二聚體陽(yáng)離子糖蛋白。二條單鏈以二硫鍵組成二聚體。1516172/1/202317靶向生長(zhǎng)因子或其受體的治療

以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤治療抗EGFR單克隆抗體（阻EGFR與配體的結(jié)合）酪氨酸蛋白激酶抑制劑（阻斷TK磷酸化）Theepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)overexpressedinmanyepithelialtumorsisanattractivetargetfortumortherapysincenumerousblockingagentsofEGFRsignalinghaveproventheiranti-tumoractivity.182/1/202318抗EGFR單克隆抗體

能夠占據(jù)EGF結(jié)合位點(diǎn),阻斷EGF等配體與受體結(jié)合。能阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素及成纖維生長(zhǎng)因子與受體的結(jié)合，所以有抗血管形成作用。作為抗體能夠引起機(jī)體免疫效應(yīng)細(xì)胞的聚集,破壞腫瘤細(xì)胞。

主要通過(guò)抑制EGFR與其配體的結(jié)合，阻斷受體的相關(guān)酶的磷酸化。

2006年2月FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗用于與化療聯(lián)用,治療局部晚期不能切除的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。適用于治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。19單抗的獲取3T3-EGFRvⅢ免疫小鼠尾靜脈取血ELISA檢陽(yáng)性克隆細(xì)胞脾細(xì)胞小鼠骨髓瘤細(xì)胞融合SDS鑒定抗體純度202/1/202320酪氨酸蛋白激酶抑制劑

通過(guò)抑制ATP與酪氨酸蛋白激酶結(jié)合而影響蛋白激酶活性和自身磷酸化,從而抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo).

如：吉非替尼—第1個(gè)抗EGFR藥物，是一種合成的低分子量苯胺喹唑啉化合物，能夠選擇性且可逆性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性.212/1/202321以VEGF和VEGFR為靶點(diǎn)的治療

VEGFR抗體的靶向藥物反義基因治療（抑制翻譯）RNA干擾(RNAi)的基因治療導(dǎo)入抑癌基因

干擾內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)222/1/202322

抑制VEGF和VEGFR的結(jié)合，是目前研究治療腫瘤較為肯定的藥物。

例：IMC－1C11是一種人鼠嵌合型抗VEGFR－2抗體，能特異地與VEGFR－2胞外域相連，阻斷VEGF通過(guò)VEGFR－2介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，從而有效抑制新血管的形成。

1、VEGFR抗體的靶向藥物23VEGF-TrapVEGF-Trap是通過(guò)基因工程方法,將VEGFR-1的第2個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域與VEGFR-2的第3個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域和人IgG的Fc片段連接在一起形成的融合蛋白。VEGF-Trap作用于VEGF、PDGF、VEGF-B。相對(duì)VEGF單抗而言,VEGF-Trap與VEGF的結(jié)合更緊密,對(duì)VEGF功能的抑制更完全。242/1/202324

藥物：如貝伐單抗于2004年被FDA批準(zhǔn)上市，用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，成為世界上首個(gè)獲準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑。含有93%人IgG骨架及7%鼠源結(jié)合區(qū)域可與VEGF結(jié)合，特異封閉VEGF的生物學(xué)功能,如內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原活性、血管通透性、血管生成活性等，阻止與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR結(jié)合。

252/1/2023252、反義RNA治療反義RNA主要指與mRNA互補(bǔ)的RNA分子。由于核糖體不能翻譯雙鏈的RNA，所以反義RNA與mRNA特異性的互補(bǔ)結(jié)合,即抑制了該mRNA的翻譯。利用VEGFR或其配體的反義寡核苷酸,在翻譯水平降低VEGFR或其配體蛋白質(zhì)的表達(dá)。反義基因治療一是將VEGF或VEGFR的特異cDNA反向連接到質(zhì)?；虿《镜缺磉_(dá)載體上,導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞后轉(zhuǎn)錄出反義RNA,與相應(yīng)(mRNA)形成雙鏈后阻止其翻譯和表達(dá),從而在mRNA水平阻斷靶基因的表達(dá);二是在體外人工合成針對(duì)VEGF及其受體的反義寡核苷酸。如以VEGF反義寡核苷酸AS21和AS23特異性阻斷VEGFmRNA的表達(dá),抑制了Kaposi肉瘤的生長(zhǎng)。262/1/2023263、RNA干擾(RNAi)的基因治療

RNAi是由雙鏈RNA誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象。導(dǎo)入細(xì)胞雙鏈RNA復(fù)合體先被RNaseIII核酶降解成為小RNA分子RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體被活化活化型RISC受已成單鏈的siRNA引導(dǎo)結(jié)合在同源性的靶mRNA上并切斷靶mRNA，引發(fā)靶mRNA的特異性分解，導(dǎo)致基因表達(dá)沉默.將與VEGF和VEGFRmRNA序列同源性的siRNA轉(zhuǎn)染至腫瘤細(xì)胞內(nèi),關(guān)閉VEGF和VEGFR基因的表達(dá),即可起到抑制腫瘤血管生成的作用。272/1/20234、導(dǎo)入抑癌基因

抑癌基因治療腫瘤中研究較多的是p53基因。野生型p53基因通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗血管生成來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。以腺病毒為載體,將野生型p53基因?qū)胄∈篌w內(nèi),可表現(xiàn)為明顯的腫瘤抑制。Fujisawa等在對(duì)子宮內(nèi)膜癌的研究中發(fā)現(xiàn),p53基因可明顯下調(diào)VEGF的表達(dá)。282/1/202328

5、干擾內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)

利用逆轉(zhuǎn)錄病毒構(gòu)建一個(gè)Flk-1突變的VEGFR,它缺乏細(xì)胞內(nèi)序列,但保持細(xì)胞外和跨膜序列,因而不能引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和內(nèi)皮細(xì)胞激活。

29優(yōu)點(diǎn)前景易進(jìn)入腫瘤區(qū)很少影響正常的生理過(guò)程可靠的理論基礎(chǔ)

作用持久聯(lián)合阻斷信號(hào)傳導(dǎo)30存在的問(wèn)題1)腫瘤的形成過(guò)程十分復(fù)雜，對(duì)單一生長(zhǎng)因子的阻斷不足以抑制整個(gè)腫瘤生成過(guò)程,