宮頸癌可否采用絕經(jīng)激素治療

宮頸癌可否采用絕經(jīng)激素治療絕經(jīng)是一種生命現(xiàn)象，其本質(zhì)是卵巢功能衰退，雌激素分泌枯竭，永久性月經(jīng)停止。近年來(lái)宮頸癌的發(fā)病趨于年輕化，在當(dāng)前的治療手段下，經(jīng)治的患者因手術(shù)切除卵巢或化療及放療損傷卵巢功能而出現(xiàn)人工絕經(jīng)或提前絕經(jīng)。絕經(jīng)后雌激素水平下降引發(fā)一系列的問(wèn)題，如潮熱、出汗、煩躁、記憶力減退、骨質(zhì)疏松、老年癡呆、泌尿生殖道萎縮及心血管疾病等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。絕經(jīng)激素治療（menopausehormonetherapy，MHT）是針對(duì)女性因卵巢功能衰退、性激素分泌不足所導(dǎo)致的健康問(wèn)題而采取的一種臨床醫(yī)療措施，主要指對(duì)卵巢功能衰退的婦女，在有適應(yīng)證、無(wú)禁忌證的前提下，個(gè)體化給予低劑量的雌激素和（或）孕激素藥物治療。對(duì)于有子宮者需在補(bǔ)充雌激素的同時(shí)添加孕激素，稱為雌、孕激素治療（estrogenprogestogentherapy，EPT）。而對(duì)于無(wú)子宮者則可采用單純的雌激素治療（estrogentherapy，ET）。MHT相關(guān)“利與弊”“利”在于（A級(jí)證據(jù)）：1、緩解絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀；2、緩解泌尿生殖道萎縮；3、預(yù)防骨質(zhì)丟失；50～59歲的女性中，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，改善生存質(zhì)量。對(duì)于“弊”的方面：1、卒中為罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別；2、深靜脈血栓為罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別；3、卵巢癌及肺癌為罕見(jiàn)或非常罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)水平。4、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)主要與孕激素而非雌激素相關(guān)，而且新增的乳腺癌患者多數(shù)為在入組前已經(jīng)有應(yīng)用MHT的治療史的女性，EPT停用3～5年后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降至基線水平。1.MHT與宮頸癌發(fā)生的相關(guān)性由于宮頸管上皮細(xì)胞內(nèi)含有雌孕激素受體，有研究發(fā)現(xiàn)外源性雌激素可以刺激雌激素受體陽(yáng)性的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，宮頸癌術(shù)后患者使用MHT，是否會(huì)刺激腫瘤發(fā)生是困擾醫(yī)患雙方多年的難題。目前，較為肯定的觀點(diǎn)是宮頸癌多為鱗狀細(xì)胞癌（80%~85%），對(duì)雌激素不敏感，為非激素依賴性腫瘤，MHT不會(huì)增加宮頸鱗癌的發(fā)病危險(xiǎn)。宮頸腺癌對(duì)雌激素較為敏感，是激素依賴性腫瘤，類(lèi)似于子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)時(shí)必須同時(shí)切除雙側(cè)附件。較為肯定的觀點(diǎn)是聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素不會(huì)增加宮頸腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)宮頸腺癌具有積極作用。但用雌激素≥5年可能增加子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。2.宮頸癌患者術(shù)后MHT使用的安全性惡性腫瘤的治療目的不僅是通過(guò)各種手段延長(zhǎng)患者的生存期，更為重要的是通過(guò)有效干預(yù)提高患者的生存質(zhì)量，包括MHT緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。通過(guò)歐洲癌癥研究與治療組織的生命質(zhì)量核心量表（EORTC-C30）婦科惡性腫瘤患者生存質(zhì)量（qualityoflife，QOL）特異性量表測(cè)評(píng)發(fā)現(xiàn)，MHT可以較好地改善患者術(shù)后或放療后身體功能，有效改善自主神經(jīng)功能紊亂，提高患者生存質(zhì)量。由于生殖系統(tǒng)富含性激素受體，許多醫(yī)生在應(yīng)用激素替代治療之前都會(huì)思考一個(gè)問(wèn)題，額外的激素?cái)z入是否會(huì)引起腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Ploch通過(guò)對(duì)120例Ⅰ、Ⅱ期宮頸鱗癌術(shù)后的患者進(jìn)行跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)80例接受MHT治療組與40例對(duì)照組的5年生存率分別為80%和65%（P>0.05），腫瘤復(fù)發(fā)率分別為20%和32%（P>0.05），而MHT組患者的生存質(zhì)量明顯改善，更年期癥狀得到控制，并且長(zhǎng)期放化療導(dǎo)致的直腸、膀胱、陰道等部位的并發(fā)癥顯著減少，這預(yù)示了MHT對(duì)于宮頸鱗癌患者應(yīng)用的安全性。隨后Lacey等通過(guò)對(duì)570例女性（124例腺癌，139例鱗癌，307例健康）多中心病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MHT對(duì)不同病理類(lèi)型的宮頸癌患者影響不盡相同。對(duì)于宮頸腺癌患者而言，應(yīng)用MHT的總相對(duì)危險(xiǎn)度為2.1，鱗癌為0.85；其中ET的腺癌患者相對(duì)危險(xiǎn)度為2.7，鱗癌為0.86；EPT的腺癌組相對(duì)危險(xiǎn)度為1.1，這一結(jié)果提示，雌激素治療是宮頸腺癌的高危因素，聯(lián)用雌孕激素的安全性需要進(jìn)一步的探索，而宮頸鱗癌對(duì)激素不敏感，應(yīng)用MHT安全性較高。有部分患者以放療作為主要治療方式治療宮頸癌，以期保留子宮。在整個(gè)治療過(guò)程中，子宮通常要接受45~50Gy的射線劑量，在這種劑量下多數(shù)病例的子宮內(nèi)膜能達(dá)到不可逆消融。然而,有研究表明，有些子宮內(nèi)膜組織可能在治療中幸存，并對(duì)激素治療應(yīng)答。因而，對(duì)于子宮完整保留行放射治療的患者，MHT的應(yīng)用有待商榷。事實(shí)上有部分報(bào)道已經(jīng)闡述了宮頸癌放療后新發(fā)子宮內(nèi)膜癌的案例，因而對(duì)于那些保留子宮的患者，在應(yīng)用雌激素時(shí)必須聯(lián)用孕激素。應(yīng)用MHT時(shí)一般主張采取最低有效劑量使外周血激素水平達(dá)到正常周期的卵泡水平。中國(guó)絕經(jīng)學(xué)組《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）》認(rèn)為性激素依賴性惡性腫瘤仍是MHT的禁忌證。陳曾燕等的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用雌激素可以促進(jìn)宮頸腺癌HeLa細(xì)胞生長(zhǎng)，當(dāng)聯(lián)用孕激素時(shí)，腺癌HeLa細(xì)胞增殖明顯受限，凋亡細(xì)胞數(shù)目增多，提示合理應(yīng)用孕激素對(duì)宮頸腺癌患者術(shù)后MHT有幫助。有學(xué)者對(duì)24例聯(lián)用雌孕激素的宮頸腺癌進(jìn)行臨床研究，通過(guò)涂片、超聲、X線胸片等了解患者病情變化，發(fā)現(xiàn)服藥后絕經(jīng)相關(guān)癥狀緩解率達(dá)87.5%。陳曾燕的實(shí)驗(yàn)和臨床研究揭示了腫瘤的復(fù)發(fā)與病理類(lèi)型、臨床分期密切相關(guān)，與是否采用MHT無(wú)明顯關(guān)系。因而，EPT為宮頸腺癌治療后應(yīng)用MHT提出了新的思路。有學(xué)者認(rèn)為在考慮MHT的作用時(shí)，不僅要考慮激素的暴露時(shí)間，還要考慮應(yīng)用激素的類(lèi)型，Schneider等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雌二醇和地屈孕酮有著相對(duì)更低的乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，由于隨訪時(shí)間相對(duì)較短，這一結(jié)果仍需小心解讀。目前尚缺乏宮頸癌患者使用MHT大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，較統(tǒng)一的看法是：宮頸鱗癌幸存者不是MHT治療的禁忌證，因?yàn)樯袩o(wú)證據(jù)證明MHT與宮頸鱗癌形成存在相關(guān)。MHT應(yīng)用不會(huì)誘導(dǎo)宮頸鱗癌及透明細(xì)胞癌的發(fā)生，也不會(huì)增加其復(fù)發(fā)率，不影響總的生存時(shí)間，并且可以緩解患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量。因而對(duì)于宮頸鱗癌及透明細(xì)胞癌術(shù)后或放療后絕經(jīng)的患者，如無(wú)MHT其他禁