遺傳性大腸癌-

上海市大腸癌發(fā)病率大腸癌的遺傳傾向10-30%大腸癌患者有家族史發(fā)生大腸癌的概率(Lovett,Britain)一般人群：1/50一名一級親屬患大腸癌:1/17一名一級親屬和一名二級親屬患大腸癌:1/12一名一級親屬患大腸癌，發(fā)病年齡<45Y:1/10二名一級親屬患大腸癌:1/6遺傳性大腸癌約占10－15％大腸癌遺傳性大腸癌的分類遺傳性息肉病腺瘤性息肉病家族性腺瘤?。‵AP）衰減型FAPGardner綜合癥Turcot綜合癥錯構(gòu)瘤性息肉病Peutz-Jeghers綜合癥幼年性息肉病Cowden‘s綜合征Bannayan-Ruvalcaba-Riley綜合征遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌發(fā)現(xiàn)和診斷遺傳性大腸癌個體化的治療和隨訪家庭成員的監(jiān)護(hù)和治療FAP常染色體顯性遺傳發(fā)生率1/10,000，約占大腸癌的1%基因突變APC種系突變(80％)MYH種系突變（7.5％）10-15歲開始出現(xiàn)腺瘤100%的患者45歲前發(fā)生腺瘤癌變FAP的診斷癥狀：便血、大便習(xí)慣改變、腹痛、貧血、消瘦等檢查：CF或BE:結(jié)直腸內(nèi)成百上千的息肉切取或切除活檢，可明確診斷家族史：60%-70%的家族性腺瘤病患者有明確的家族史FAP的腸外腫瘤（80％）胃底腺息肉 屬增生性息肉，罕見惡變胃竇近幽門腺瘤 屬癌前病變十二指腸腺瘤 十二指腸乳頭處多見發(fā)生十二指腸癌的危險度為4%；嚴(yán)重或高危腺瘤癌變率可達(dá)25%。

韌帶樣瘤發(fā)生率為4-13%相對危險度為普通人群的852倍甲狀腺癌FAP的外科干預(yù)手術(shù)時機(jī)的選擇：確診即手術(shù)：腺瘤>1000個，伴重度不典型增生，管狀絨毛狀腺瘤，直徑>5mm15歲前后：腺瘤<1000個，癌變可能性低者觀察：嚴(yán)重的韌帶樣瘤家族史，無癥狀，腺瘤小手術(shù)方式的選擇：

結(jié)腸切除、回直腸吻合術(shù)（IRA，TotalColectomywithileorectalanastomosis)適用于直腸腺瘤較少（<20個）的患者。（RC4-8%@10y&26-32%@25y)結(jié)腸直腸切除、回腸肛管吻合術(shù)（IPAA，Proctocolectomywithilealpouchanalanastomosis)適用于直腸腺瘤較多、無法通過腸鏡治療的患者。(RC手縫比吻合器10-14%vs28-31%)結(jié)腸直腸切除術(shù)、回腸造瘺術(shù)（TPC，TotalProctocolectomywithpermanentileostomy）適用于伴發(fā)直腸癌，無法保肛的患者；或肛門括約肌功能差者。

ASCO/SSO2006藥物治療非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）Sulinduc（舒林酸）CoxibsCelecoxib（西樂葆）Rofecoxib（萬絡(luò)）NSAIDs不降低FAP腺瘤癌變率FAP家族成員的監(jiān)護(hù)強(qiáng)調(diào)：對患者的后代定期進(jìn)行腸道檢查60%-70%的FAP患者有明確的家族史約30%的FAP患者為沒有家族史的新發(fā)病例當(dāng)先證者的突變已知時，應(yīng)對其家族成員行基因檢測，以篩選出攜帶突變基因的高危成員。FAP家族成員的監(jiān)護(hù)結(jié)直腸息肉：10-12歲起行腸鏡檢查，間隔：3-12個月一旦診斷為FAP，選擇恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)外科干預(yù)腸鏡檢查不是有效的防治手段殘留的直腸應(yīng)每6月腸鏡檢查，手術(shù)或電灼切除新生息肉24歲后仍未發(fā)生息肉，腸鏡檢查可改為每二年一次，直到34歲，然后每3年一次直到44歲上消化道息肉：結(jié)腸手術(shù)后或自20歲開始做上消化道內(nèi)窺鏡檢查定期對十二指腸乳頭以及較大的或疑有癌變的十二指腸息肉進(jìn)行活檢檢查結(jié)果正常，每3年做一次發(fā)現(xiàn)有高危腺瘤，檢查間隔應(yīng)縮短。衰減型FAP(AFAP)屬FAP的變異型腺瘤數(shù)少于100個 (通常在10-100個之間)發(fā)病年齡晚于FAP 腺瘤44歲 腺癌 56歲近側(cè)結(jié)腸好發(fā)(70%)直腸受累少見腸道外病變報道較少

診斷&鑒別診斷AFAP確切診斷標(biāo)準(zhǔn)尚沒有形成共識目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為大腸腺瘤的數(shù)目必須少于100個，才能診斷為AFAP發(fā)病率Vansen 估計<10%Friedl 報道為15%（101/680）芬蘭 報道<3%（4/65）鑒別診斷HNPCC發(fā)病較早的散發(fā)性多發(fā)性大腸腺瘤多原發(fā)大腸癌Gardner綜合癥FAP的變異型：APC基因突變大腸腺瘤病合并多發(fā)性骨瘤病、皮膚間葉細(xì)胞源性腫瘤韌帶樣瘤 主要死亡原因（腸系膜韌帶樣瘤） 皮膚表皮樣囊腫（50％-65％） 皮膚、骨和眼的非腫瘤性病變?nèi)绻橇霾。?gt;50％）先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大癥脂肪瘤腸外表現(xiàn)常先于大腸腺瘤病尚無明確定義，常見消化道外病變Turcot綜合征FAP的變異型(約2/3)或HNPCC的變異型（Hamiltonz1995）伴有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的結(jié)直腸腺瘤性息肉病發(fā)病年齡多為10-20歲大腸腺瘤數(shù)目眾多，一般<100個中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)母瘤髓母細(xì)胞瘤部分患者有皮膚牛奶咖啡斑遺傳性非腺瘤病性結(jié)直腸癌

（HNPCC，Lynch綜合征）常染色體顯性遺傳80-90%外顯率發(fā)病年齡早(<50Y)近側(cè)大腸癌多見（占70％）同時或異時多原發(fā)大腸癌發(fā)生率高（35％）好發(fā)某些腸外惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、胃癌、泌尿系統(tǒng)癌等LynchI型（無腸外腫瘤）LynchII型（有腸外腫瘤）對一些常用化療藥耐藥第一次大腸癌的年齡

平均年齡(歲)患者發(fā)病年齡<50歲患者發(fā)病年齡<30歲莫善兢44.870.27%Meclin80%12%Bertario49趙波50.8盛氏4168.75%蔡三軍45.476.5%9.9%好發(fā)部位 近側(cè)結(jié)腸 直腸Fitzgibbons69.1% 12.6%莫善兢 56.9% 17.8%蔡三軍 59.8% 23.8%同時和異時多原發(fā)大腸癌Fitzgibbons&Lynch

HNPCC患者分別為18.1%和24.2% SCRC患者分別為4.8%和7.7%Peel

HNPCC患者12.5% 有家族史的非HNPCC的大腸癌患者5.9% 無家族癌癥史的大腸癌患者2.6%趙波 HNPCC同時和異時大腸癌發(fā)生率高達(dá)39.5%蔡三軍Amsterdam組患者28.4% HNPCC的研究歷史可追溯到1895年1913年 AldredWarthin G家族。1966年 Lynch N家族和M家族癌癥家族綜合征80年代末 正式命名為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合征）強(qiáng)調(diào)其遺傳性和有別于家族性腺瘤病肝癌60歲直腸癌64歲腦癌72歲胃癌20歲腦癌45歲胃癌50歲子宮內(nèi)膜癌54歲子宮內(nèi)膜癌34歲右半結(jié)腸癌39歲子宮內(nèi)膜癌41歲胃癌62歲HNPCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)親屬中三個以上患有病理證實的結(jié)直腸癌，其中一人為另二人的一級親屬。至少一人發(fā)病年齡<50歲腫瘤累及連續(xù)的二代人。除外家族性腺瘤病Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的缺陷沒有認(rèn)識到子宮內(nèi)膜癌及其他腸外惡性腫瘤對診斷的價值，部分HNPCC患者可能因此而漏診無法發(fā)現(xiàn)發(fā)生新突變的新發(fā)病例對小家庭和家族史不詳者因無法達(dá)到足夠病例數(shù)而漏診可能錯誤地將由于生活方式或地理環(huán)境因素造成的好發(fā)CRC的家族診斷為HNPCC

Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)II（1998）親屬中三個以上患有病理證實的HNPCC相關(guān)腫瘤（包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管癌/腎盂癌），其中一人為另二人的一級親屬。其中至少一人發(fā)病年齡小于50歲腫瘤累及連續(xù)的二代人。除外家族性腺瘤病

胃癌HNPCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)HNPCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)日本HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)A 一級親屬中有三人以上患結(jié)直腸癌B 一級親屬中有二人以上患結(jié)直腸癌 同時有以下情況之一發(fā)病年齡<50歲右半結(jié)腸癌同時或異時結(jié)直腸癌或腸外腫瘤缺陷：易收入散發(fā)性大腸癌未強(qiáng)調(diào)遺傳性未強(qiáng)調(diào)發(fā)病早忽視腸外腫瘤的診斷價值中國人HNPCC特征41符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系10例為1998年10月前本院收治的結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)

14例為1998年10月至2000年11月間我們對本科連續(xù)收治的500名結(jié)直腸癌患者作詳細(xì)的家族史調(diào)查后發(fā)現(xiàn)

7例為2000年11月至2001年12月間診治10例為門診隨訪中發(fā)現(xiàn)除外符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系后，沒有發(fā)現(xiàn)一例符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)II的家系胃癌是最常見的腸外腫瘤San-JunCai,ChinaWorldJGastroenterol,200372歲胃癌82歲胃癌80歲胃癌47歲直腸癌50歲右半結(jié)腸癌48歲直腸癌50歲升結(jié)腸癌腫瘤譜不同國家腫瘤譜有所不同不同時期一些HNPCC相關(guān)腫瘤的發(fā)生頻率亦不相同“G”家族西方國家最常見的前十二位腫瘤依次：為前列腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、淋巴瘤、子宮癌、惡性黑色素瘤、腎癌、白血病、卵巢癌、胰腺癌國內(nèi)常見前十二種腫瘤依次為：肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、腦癌、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌

韓國HNPCC家族胃癌危險度分析1011individualsfrom66KoreanHNPCCfamilieswereinvestigated

TheriskofgastriccancerinpatientswithHNPCCandtheirfirst-degreerelativeswas2.1-foldgreaterthaninthegeneralpopulationtherelativeriskofgastriccancerintheyoungergenerationswas11.3-foldinthe30sand5.5-foldinthe40s

therelativeriskwasgreaterinmutationcarrierfamiliesthannoncarrierfamilies(3.2-foldversus1.6-fold).

YoungJinPark,ClinicalCancerRes,2000常見腸外腫瘤

子宮內(nèi)膜癌胃癌葡萄牙25%Waston&Lynch53例17例趙波7/3411/34王振義無3例蔡三軍9/6325/6341個HNPCC家族腸外腫瘤的累計危險度分析(%)年齡大腸癌大腸癌（美）胃癌胃癌（美）子宮內(nèi)膜癌(女性)子宮內(nèi)膜癌(美)肝癌腦癌小腸癌303.30.500.9004020.71.51.21.4005044.86.72.63.20.606068.611.58.46.70.60.97078.615.421.78.20.60.98089.578-8024.51929.6438.24.150.9HNPCC發(fā)病機(jī)理錯配修復(fù)(MMR)基因的種系突變:MLH1 134(59%)MSH2 87(38%)MSH6 3(1.3%)PMS2 2(0.8%)PMS1 ？MSH3,EXO1 ？ TGFβR2Lynch,delaChapelle,JMedGenetics,1999hMSH2hMLH1HNPCC微衛(wèi)星是大量隨機(jī)分布于DNA上的短小重復(fù)序列—最常見的是(CA)n.超過90%的HNPCC腫瘤有微衛(wèi)星不穩(wěn)(MSI)包括一些重要基因的編碼區(qū)如：IGF2R,BAX,MSH6,MSH3,etc.CACA(CA)nCACACACACA(CA)nCACACACACAALLELE1ALLELE2分子生物學(xué)檢測基因測序發(fā)現(xiàn)有MMR基因缺陷 可確診初步篩查手段微衛(wèi)星穩(wěn)定性分析免疫組化方法 檢測錯配修復(fù)基因的蛋白表達(dá)（hMLH1、hMSH2、hMSH6）可疑HNPCC患者提供咨詢MSI或IHC檢測排除MSH和/或IHC（+)MSL/MSS和/或IHC（－）基因檢測（根據(jù)IHC結(jié)果）基因突變（＋）基因突變（－）MLH1甲基化（＋）和/或BRAF突變（－）MLH1甲基化和/或BRAF突變檢測IHC示hMLH1（－）者M(jìn)LH1甲基化和/或BRAF突變（＋）排除未能檢測到的hMLH1突變造成為家族成員提供咨詢和相關(guān)檢查AMA2006HNPCC復(fù)旦推薦標(biāo)準(zhǔn)親屬中三個以上患有病理證實的HNPCC相關(guān)腫瘤（包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、輸尿管癌、腎盂癌），其中至少一例為結(jié)腸癌腫瘤累及連續(xù)的二代人；發(fā)病親屬中一人為另二人的一級親屬其中至少一人發(fā)病年齡小于50歲。除外家族性腺瘤病。結(jié)直腸癌發(fā)病情況比較Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)組復(fù)旦推薦標(biāo)準(zhǔn)組P值家族數(shù)

4132各種惡性腫瘤患者數(shù)

213120結(jié)直腸癌數(shù)16253男/女比

106/5670/50發(fā)生第一個結(jié)直腸癌年齡

45.750.5>0.05年齡跨度

20-79

25-82

發(fā)病年齡<50歲人數(shù)

76.5%(124/162)

60.4%(32/53)

>0.05發(fā)病年齡<30歲人數(shù)

9.9%(16/162)

3.7%(2/53)

>0.05脾右側(cè)結(jié)腸癌

59.8%(97/162)

52.8%(28/53)

>0.05直腸癌

26.5%(43/162)

30.2%(16/53)

>0.05異時多原發(fā)結(jié)直腸癌

28.4%(46/162)

17.0%(9/53)

>0.05微衛(wèi)星不穩(wěn)發(fā)生率Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)組上海標(biāo)準(zhǔn)組總計BAT2694.4％81.3％88.2%D2S12388.8%93.6％91.2%BAX56.2%44.4％50%IGFIIR38.8％37.5%38.2%hMSH344.4%43.7％44.1%hMSH627.7%25％26.4%MSI+94.4%93.7%94.1%患者大腸癌標(biāo)本中hMLH1和hMSH2基因表達(dá)情況

組別蛋白表達(dá)缺失

蛋白低表達(dá)

蛋白表達(dá)異常率

hMLH1hMSH2hMLH1hMSH2hMLH1hMSH2合計Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)組(n=19)545052.7%20.1%72.8%復(fù)旦推薦標(biāo)準(zhǔn)組(n=20)327050%10%60%Bethesda標(biāo)準(zhǔn)組(n=14)103028.4%028.4%散發(fā)性大腸癌組(n=13)00107.7%07.7%提示臨床工作中注重胃癌在HNPCC診斷中的價值將胃癌納入中國HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)可能有助于避免應(yīng)用Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)I或標(biāo)準(zhǔn)II所造成的HNPCC家族的遺漏復(fù)旦推薦標(biāo)準(zhǔn)可能具有較高的特異性HNPCC患者的治療外科治療結(jié)腸癌根治術(shù) 術(shù)后注意密切隨訪同時多原發(fā)大腸癌或合并其他腸段的腺瘤，或，年輕患者全結(jié)腸切除＋回直腸吻合術(shù)（IRA）結(jié)直腸切除術(shù)＋回腸肛管吻合術(shù)（IPAA）預(yù)防性全結(jié)腸切除術(shù)＋回腸直腸吻合 有爭議減少異時多原發(fā)大腸癌的機(jī)會簡化日后的腸鏡檢查化療（體外試驗）對多數(shù)常用化療藥不敏感對Oxliplatin和CPT-11敏感HNPCC家族成員的腫瘤防護(hù)發(fā)病<50歲、病灶位于近側(cè)結(jié)腸的大腸癌患者，應(yīng)仔細(xì)詢問患者的家族史可疑患者作微衛(wèi)星穩(wěn)定性分析和免疫組化檢測先證者突變已知時，家族成員作基因檢查纖維結(jié)腸鏡檢查自20-25歲起每1-2年做一次40歲后每年一次。女性定期生殖系統(tǒng)檢查30-35歲開始，尤其是家族中有子宮內(nèi)膜癌者不建議做子宮附件預(yù)防性切除。其