第十七章 生物利用度一二三節(jié)

第十七章生物利用度（bioavailability）

概述一生物利用度指藥物吸收進(jìn)入人體循環(huán)的程度和速度包括絕對(duì)利用度和相對(duì)利用度通常用AUC、Cm、Tm來(lái)評(píng)價(jià)1、指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)意義2、知道臨床合理用藥3、尋找藥物無(wú)效或中毒的原因4、提供評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)合理性的依據(jù)影響生物利用度的因素1、藥物理化性質(zhì)溶解度和溶出速度粒徑和晶型藥物的解離度與脂溶性化學(xué)穩(wěn)定性2、劑型3、制劑處方與制備工藝一、藥物因素二、生理因素1、消化因素2、循環(huán)系統(tǒng)因素

生物利用度的評(píng)價(jià)方法二一、血藥濃度法準(zhǔn)確、靈敏、重現(xiàn)性好通過(guò)測(cè)定人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，來(lái)進(jìn)行制劑的生物利用度研究二、尿藥濃度法當(dāng)體內(nèi)的藥物或代謝的全部或大部分經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時(shí)，藥物的吸收程度可用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，從而對(duì)藥物制劑生物利用度進(jìn)行評(píng)價(jià)方法：服藥→收集尿樣(每隔一定時(shí)間)→測(cè)定含量→計(jì)算累積排藥量→求Fr注意：采尿期間應(yīng)飲水量相等，進(jìn)相同飲食。生物利用度的研究方法三、藥理效應(yīng)法如果藥物具有藥理效應(yīng)，其效應(yīng)強(qiáng)度又可分成等級(jí)數(shù)值，并有儀器可用來(lái)直接測(cè)量（如直接測(cè)量瞳孔大小、測(cè)眼內(nèi)壓、血壓、體溫等）可以考慮用藥理效應(yīng)法來(lái)測(cè)生物利用度。藥理效應(yīng)法一般是通過(guò)實(shí)驗(yàn)，將觀察到的藥理效應(yīng)強(qiáng)度畫(huà)出劑量-效應(yīng)曲線，將劑量轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的生物相藥濃度，以生物相藥濃度對(duì)時(shí)間作圖，比較試驗(yàn)制劑與參比制劑的曲線，估算生物利用度。測(cè)定步驟：a.測(cè)定劑量-效應(yīng)曲線b.測(cè)定時(shí)間-效應(yīng)曲線c.通過(guò)上述兩條曲線轉(zhuǎn)換出劑量-時(shí)間曲線d.通過(guò)劑量-時(shí)間曲線進(jìn)行藥物制劑生物利用度評(píng)價(jià)絕對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)

絕對(duì)生物利用度的測(cè)定常用受使試劑與同一藥物的靜脈注射劑的AUC進(jìn)行比較。

如果受試試劑與靜脈注射劑的劑量相同、機(jī)體清楚率不變時(shí)：當(dāng)受試制劑與靜脈注射劑的劑量不同時(shí)，則應(yīng)校正：藥物消除變異越大，F(xiàn)估算的標(biāo)準(zhǔn)差也越大，因此為了減少個(gè)體自身差異性的影響，需要隊(duì)生物利用度進(jìn)行校正：受試制劑與靜脈注射劑的劑量相同時(shí)：相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)相對(duì)生物利用度需要評(píng)價(jià)藥物吸收的程度與速度如受試制劑與參比制劑劑量相等，利用血藥濃度或尿中藥物排泄總量計(jì)算相對(duì)生物利用度：相對(duì)利用度的數(shù)據(jù)往往是用來(lái)比較或評(píng)價(jià)同一藥物的不同劑型或不同廠家的同一制劑之間的生物等效性制劑A：吸收快，達(dá)峰時(shí)間短，峰濃度高，已經(jīng)超過(guò)最小中毒濃度制劑B：達(dá)峰時(shí)間比A稍慢，但血藥濃度較長(zhǎng)時(shí)間落在最小中毒濃度和最小有效濃度之間，可獲得較好的臨床療效與安全性制劑C：吸收速度太慢。血藥濃度始終達(dá)不到最低有效濃度，所以在臨床上可能無(wú)效

生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)三一、溶解度二、滲透性三、溶出BCS分類(lèi)依據(jù)類(lèi)型溶解度滲透性體內(nèi)相關(guān)性預(yù)測(cè)注釋高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快藥物迅速溶解且易于吸收，對(duì)則體內(nèi)外有相關(guān)性，反之則無(wú)對(duì)速釋劑型不存在生物利用度問(wèn)題低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度藥物的溶解受到限制但能很相似，則有相關(guān)性：但給藥劑量很高好吸收，生物利用度受到劑型就難以預(yù)測(cè)和釋藥速度的控制高低透膜是吸收的限速過(guò)程，溶出速度藥物的滲透受到限制，如果藥體內(nèi)外沒(méi)有相關(guān)性物在胃腸道不溶解或不釋放則生物利用度極低低低溶出和透膜逗限制藥物吸收、不能預(yù)測(cè)難以形成口服劑型來(lái)提供穩(wěn)點(diǎn)其體內(nèi)相關(guān)性的生物利用度，通常考慮通過(guò)靜脈途徑給藥BCS的有關(guān)參數(shù)一、吸收數(shù)（An）：預(yù)測(cè)口服藥物吸收的基本變量，是反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù)二、計(jì)量數(shù)（Do）:反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù)，是藥物溶解性能的參數(shù)三、溶出數(shù)（Dn）:反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)，與多種藥物特征函數(shù)有關(guān)四、BCS與DO、Dn、An值的關(guān)系類(lèi)別DoDnAn注釋ⅰⅱⅲⅳ低低或高低低或高高低高低高高低低溶解度大、溶出速度好、滲透性好溶出速度慢、溶解性能受劑量大小影響、滲透性好溶解度大、溶出速度快、滲透性差溶出速度慢、滲透性差、溶解性能受劑量、溶解度影響B(tài)CS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一、ⅰ型藥物：溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度隊(duì)藥物的吸收影響不大二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程三、ⅲ型藥物：較低的滲透性，生物是吸收的屏障，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，也可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程四、ⅳ型藥物：溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gpa藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一、ⅰ型藥物：溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度隊(duì)藥物的吸收影響不大二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用三、ⅲ型藥物：較低的滲透性，生物是吸收的屏障，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，也可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程一、ⅰ型藥物：溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度隊(duì)藥物的吸收影響不大二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用四、ⅳ型藥物：溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gpa藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一三、ⅲ型藥物：較低的滲透性，生物是吸收的屏障，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，也可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程一、ⅰ型藥物：溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度隊(duì)藥物的吸收影響不大二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一、ⅰ型藥物：溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度隊(duì)藥物的吸收影響不大二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程三、ⅲ型藥物：較低的滲透性，生物是吸收的屏障，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，也可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程四、ⅳ型藥物：溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gpa藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一、ⅰ型藥物：溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度隊(duì)藥物的吸收影響不大二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用三、ⅲ型藥物：較低的滲透性，生物是吸收的屏障，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，也可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程一、ⅰ型藥物：溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度隊(duì)藥物的吸收影響不大二、ⅱ型藥物：溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用四、ⅳ型藥物：溶解度和滲透性均較低，藥物的