第十一章抗感染免疫

第十一章抗感染免疫王曉杜浙江農(nóng)林大學(xué)第一節(jié)概述抗感染免疫（免疫防御）作為機(jī)體免疫的三大功能之一，是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除病原體的一系列生理性防御機(jī)制。免疫防御應(yīng)答的結(jié)局：

1.誘導(dǎo)抗感染免疫，控制感染使感染不形成。

2.誘導(dǎo)的抗感染免疫不能迅速控制感染，但經(jīng)一段時(shí)間的相互作用使感染逐漸消退，最終機(jī)體得到康復(fù)。

3.不能誘導(dǎo)抗感染免疫或誘導(dǎo)免疫耐受，不能控制感染，導(dǎo)致感染擴(kuò)散而機(jī)體死亡?？垢腥久庖叻翘禺愋悦庖咛禺愋悦庖咂琳辖Y(jié)構(gòu)組織和體液中的抗微生物物質(zhì)吞噬細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫一病原體的分類1.寄生蟲主要分原蟲和蠕蟲。原蟲：錐蟲、內(nèi)阿米巴、瘧原蟲、弓形蟲。蠕蟲：吸蟲、絳蟲、線蟲等。2.微生物主要分為病毒、細(xì)菌和真菌三類。病毒：HIV、HBV、influenzavirus、朊病毒等。細(xì)菌：結(jié)核分支桿菌、傷寒桿菌等。二抗感染免疫的類型1.先天非特異性免疫早期固有免疫（0-4h，物理屏障、免疫細(xì)胞吞噬、體液小分子的直接降解）和晚期固有免疫（4-96h，巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子IFN-α/β等）。2.特異性免疫由固有免疫系統(tǒng)中的APC細(xì)胞提呈病原體抗原表位，T、B細(xì)胞活化、增殖、分化為效應(yīng)T細(xì)胞和漿細(xì)胞，殺傷病原體感染的靶細(xì)胞和分泌抗體，執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫和體液免疫。第二節(jié)先天性抗感染免疫一先天性抗感染免疫的主要組成

1.皮膚粘膜和內(nèi)部屏障a）皮膚和粘膜

機(jī)械阻擋和排除作用

局部分泌液的作用

正常菌群的拮抗作用b）血腦屏障c）血胎屏障機(jī)械的阻擋和排除作用皮膚與粘膜的阻擋作用；呼吸道的纖毛顫動(dòng)；腸道蠕動(dòng)、隨糞便排菌：每日約1012個(gè)；尿液的沖刷清除作用。局部分泌液中化學(xué)物質(zhì)的抗菌作用

汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸；淚液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶；胃酸；陰道分泌物中的酸類；前列腺分泌的精素是精液中的抑菌物。正常菌群的拮抗作用1）阻止或限制外來微生物或毒力較強(qiáng)微生物的定居和繁殖；2）刺激機(jī)體產(chǎn)生天然抗體。

2.固有性體液效應(yīng)分子防御素、補(bǔ)體、溶菌酶、細(xì)胞因子等防御素（defensins）是很?。?5-20殘基）6至8個(gè)保守的半胱氨酸的，陽(yáng)離子蛋白質(zhì)，屬于抗微生物肽的一類。存在與脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物。免疫系統(tǒng)的細(xì)胞含有這些肽協(xié)助殺死被吞噬的細(xì)菌,防御素存于嗜中性粒細(xì)胞和幾乎所有的上皮細(xì)胞。防御素有很強(qiáng)的抗細(xì)菌,真菌和囊膜病毒作用。大部分防御素的功能是一電子吸引力穿透微生物細(xì)胞膜,一旦嵌入,造成有胞膜不完整而至胞漿外溢。

3.參與固有免疫的細(xì)胞吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、γ/δT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。二先天性抗感染免疫的分子識(shí)別

它有別于適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫識(shí)別。主要表現(xiàn)為僅識(shí)別微生物及其產(chǎn)物或變應(yīng)原和衰老、突變細(xì)胞，都是哺乳動(dòng)物細(xì)胞不表達(dá)的非己成份，他們一般為微生物共有的、高度保守的結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為病原體相關(guān)分子模式（PAMP)，具有相對(duì)特異性。先天性抗感染免疫識(shí)別分子PRR

模式識(shí)別受體（PRR）是一類主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面、非克隆性分布、可識(shí)別一種或多種PAMP的受體分子。體液PRR：五聚體蛋白家族、短分子家族如C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣P蛋白、長(zhǎng)分子家族如PTX3/甘露糖結(jié)合凝集素MBL/脂多糖結(jié)合蛋白LBP。

細(xì)胞PRR：甘露糖受體、清道夫受體、N-甲酰甲硫氨酰受體、Toll-like受體、Nod-like受體等。

2.先天性抗感染免疫分子識(shí)別的PAMP

病原體相關(guān)分子模式（PAMP）是一類或一群特定的微生物病原體或其產(chǎn)物共有的非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被固有免疫細(xì)胞識(shí)別。

特點(diǎn)：高度保守，病原微生物所特有，是微生物生存和致病性所必需的。種類：革蘭氏陰性菌的LPS、革蘭氏陽(yáng)性菌的脂磷壁酸LTA、細(xì)菌和真菌胞壁的肽聚糖、細(xì)菌DNA中非甲基化CpG序列、細(xì)菌胞壁的糖蛋白和糖脂中的末端甘露糖、巖藻糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖等。三先天性抗感染免疫的意義主要表現(xiàn)為：

1）抗病原體的第一道防線。

2）加工提呈病原體抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性抗感染免疫。

3）調(diào)節(jié)適應(yīng)性抗感染免疫。第三節(jié)獲得性特異性抗感染免疫

獲得性特異性抗感染免疫分為細(xì)胞免疫和體液免疫一特異性免疫的誘生二抗感染免疫及其效應(yīng)機(jī)制1.抗感染體液免疫TD-AgTI-AgB1對(duì)病原體生長(zhǎng)抑制作用；局部粘膜免疫；免疫溶解作用；免疫調(diào)理作用；ADCC作用。2.抗感染細(xì)胞免疫抗原APCT細(xì)胞Th1巨噬細(xì)胞集落刺激因子巨噬細(xì)胞的分化趨化因子招募巨噬細(xì)胞干擾素γ激活巨噬細(xì)胞CTL穿孔素顆粒酶途徑FasL-Fas途徑三抗感染免疫的記憶性第四節(jié)抗感染免疫實(shí)例一胞內(nèi)病原體感染免疫1抗胞內(nèi)病毒感染免疫

抗體的中和作用和免疫調(diào)理作用；CTL的殺傷作用、細(xì)胞因子作用、ADCC作用、NK細(xì)胞殺傷作用等。

豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）Virusreplication(fromBreedamWV,2010JGenVirol)1.ViruscelltropismandentrymediatorCelltropism:porcinedendriticcells(DCs)porcinealveolarmacrophages(PAMs)AfricangreenmonkeykidneycelllineMA-104cellsderivedthereof(MARC-145andCL2621)entrymediator:Heparan

sulphateSialoadhesin(CD169orSiglec1)CD163Cellularprotease-cathepsinECD151Whetheradditionalmoleculesinvolvedinvirusentrymaycontributetotheunderstandingofthiscomplexprocess?Virusreplication(fromBreedamWV,2010JGenVirol)2.ModelofPRRSVentryintoPAMsandlungepitheliumModelofPRRSVinvasionandspreadinporcinenasalmucosa(FromFrydas

etal.

VeterinaryResearch2013)Virusreplication(fromMusicN,2011AnimHealthResRev)3.VirusreplicationininfectedcellsVirusentrycellsVirusuncoatedcapsidVirusreplicasetranslationVirusreplicaseassemblyVirusgenomicreplicationVirusnonstructuralproteinscleavageVirussubgenomic

mRNAtranscriptionVirusstructuralproteinVirusassemblyandreleaseVirusimmunologyVirusimmunologyVirusimmunology結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)，俗稱結(jié)核桿菌，是引起結(jié)核病的病原菌。可侵犯全身各器官，但以肺結(jié)核為最多見。結(jié)核病至今仍為重要的傳染病。據(jù)WHO報(bào)道，每年約有800萬(wàn)新病例發(fā)生，至少有300萬(wàn)人死于該病。2.胞內(nèi)細(xì)菌的抗感染免疫免疫反應(yīng)機(jī)制：免疫反應(yīng)以T細(xì)胞免疫為主。結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌感染細(xì)胞T細(xì)胞肺巨噬細(xì)胞T淋巴細(xì)胞致敏細(xì)胞因子α/βT細(xì)胞γ/δT細(xì)胞結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)核菌素皮膚反應(yīng)是遲發(fā)型細(xì)胞超敏反應(yīng)。免疫T淋巴細(xì)胞致敏抗原(結(jié)核菌或卡介苗)變態(tài)反應(yīng)性炎癥再次入侵表現(xiàn)在結(jié)核菌素注射部位形成硬結(jié)甚至發(fā)生水泡、壞死表明機(jī)體曾經(jīng)受到結(jié)核菌感染或接種過卡介苗T淋巴細(xì)胞與抗原結(jié)合結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性二胞外病原體的抗感染免疫

1.抗胞外細(xì)菌感染免疫

1）抗胞外細(xì)菌固有免疫

2）抗胞外細(xì)菌適應(yīng)性免疫

2.抗真菌感染免疫

1）抗真菌固有免疫

2）抗真菌適應(yīng)性免疫

3.抗寄生蟲感染免疫

1）抗寄生蟲固有免疫

2）抗寄生蟲適應(yīng)性免疫瘧原蟲的生活史寄生蟲的抗原漂移第五節(jié)病原體逃逸抗感染免疫的機(jī)制一病原因素

1.病毒可編碼多種蛋白從不同水平干擾宿主的抗感染免疫防御機(jī)制。

1）抗原的變異：流感病毒的HA、NA等。

2）抑制被感染細(xì)胞的凋亡：大T抗原與p53結(jié)合抑制細(xì)胞凋亡。

3）阻斷補(bǔ)體的激活：HSV的一種糖蛋白可以與C3b結(jié)合，抑制補(bǔ)體的經(jīng)典和替代途徑。

4）抑制NK細(xì)胞的抗病毒殺傷功能：HIV抑制NK細(xì)胞的殺傷功能。5）編碼細(xì)胞因子和趨化因子類似物，干擾這些因子的功能：

EB病毒產(chǎn)生IL-10的類似物BCRF-1，抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、TNF-α、IFN-γ。6）干擾抗原多肽MHCⅠ類分子的提呈，抑制CTL的誘生：

HCMV（巨細(xì)胞病毒）編碼US2/11蛋白，分別降解MHCⅠ類分子和競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合β2m微球蛋白。

1）細(xì)菌抗原表位的變構(gòu)可逃逸抗感染免疫的攻擊。肺炎鏈球菌有至少80種血清型。

2）細(xì)菌分泌多種蛋白質(zhì)抑制、干擾、拮抗抗感染免疫。其機(jī)制包括：干擾補(bǔ)體系統(tǒng)、分解抗體、抗吞噬、介導(dǎo)粘附或侵入宿主細(xì)胞、干擾抗原的提呈、干擾宿主細(xì)胞因子、誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡等。2.細(xì)菌3）胞外菌形成特殊結(jié)構(gòu)莢膜逃逸免疫攻擊。肺炎球菌的莢膜含有的唾液酸可抑制補(bǔ)體替代途徑。4）胞內(nèi)菌可以隱匿于胞內(nèi)呈休眠狀，逃逸細(xì)胞免疫和體液免疫的攻擊。結(jié)核分支桿菌、李氏桿菌可以隱匿在被抑制的巨噬細(xì)胞內(nèi)，可長(zhǎng)期存活。

1.宿主的遺傳背景決定了病原體的易感性。中國(guó)人的HLA-DRB1*12等為乙肝慢性易感基因。