妊娠期和哺乳期婦女用藥

妊娠期和哺乳期婦女用藥妊娠期用藥問題受到重視的原因化學合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。煙、酒、藥癮、放射等因素對子代健康影響的認識逐漸深化。妊娠期中藥的應用2021/4/272典型事例（Ⅰ）Thalidomide反應停：鎮(zhèn)靜、催化劑。50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。肢體縮短合并或完全缺失。2023/2/22021/4/273典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌（6-27%）。1971年FDA禁止使用。2023/2/22021/4/274一、妊娠期藥代動力學特點

2021/4/275妊娠期藥物的吸收藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，弱酸性口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。腸腔內(nèi)pH值升高，有利于弱堿性藥物如鎮(zhèn)痛藥的吸收。氯丙嗪在腸壁代謝，小腸停留時間延長，吸收減少早孕時嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。2021/4/276妊娠期藥物的吸收妊娠期心輸出量增加37%，生理性肺通氣過度，肺潮氣量增加，吸入性藥物如麻醉藥的吸收加快并增多皮膚、粘膜的局部毛細血管開放，血流增加，皮膚用藥透皮吸收加快，滴鼻給藥、經(jīng)陰道黏膜吸收的藥物吸收加快和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔給藥可加速吸收妊娠晚期，下肢血液回流不暢，影響藥物經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射的吸收。如需快速起效，應采用靜脈注射。2023/2/22021/4/277妊娠期孕婦血容量約增加40％~50％，血漿增加多于紅細胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。在靶器官往往達不到有效藥物濃度。應用劑量應大于非妊娠婦女

妊娠末期脂肪積貯10kg，脂溶性藥物分布容積增大妊娠期藥物的分布2021/4/278藥物與蛋白結合生理性血漿白蛋白下降5-10g/L，使藥物分布容積增大。很多蛋白結合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。非結合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。2021/4/279妊娠期藥物的代謝妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化：茶堿代謝受抑制妊娠期間胎盤分泌孕酮：苯妥英鈉等藥物羥化過程加快2021/4/2710妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快：硫酸鎂、慶大霉素、氨芐西林、地高辛、碳酸鋰等。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。妊娠期葡萄糖醛酸轉移酶活性降低，結合性藥物數(shù)量減少，肝腸循環(huán)中被重吸收的藥量增多。半衰期延長。2021/4/2711二、妊娠期用藥注意基本原則明確診斷和用藥指征盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物，采用適當劑量、給藥途徑及給藥間隔時間權衡所用藥物對孕婦疾病治療與藥物對胎兒導致可能的損害之間的利弊，注意隨時調(diào)整劑量或及時停藥，甚至先終止妊娠，再用藥盡量避免使用新藥或孕婦自用偏方、秘方2021/4/2712妊娠期用藥注意妊娠早期著床前期：受精卵著床于子宮內(nèi)膜前損害嚴重時，可造成極早期的流產(chǎn)損害輕微時，胚胎可繼續(xù)發(fā)育且不一定會發(fā)生后遺問題可短療程服用少數(shù)治療藥物妊娠早期：妊娠3-12周，各器官高度分化、迅速發(fā)育階段。導致器官系統(tǒng)畸形的最敏感時期，用藥應特別慎重。2021/4/2713妊娠期用藥注意妊娠中晚期：妊娠4個月至分娩期間絕大多數(shù)器官已形成，致畸可能性減少尚未分化完全的器官系統(tǒng)（生殖系統(tǒng)、牙齒）仍有可能受損害神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)分化、發(fā)育，故影響一直存在某些藥物對胎兒致畸的影響和其他損害，并不一定表現(xiàn)在新生兒期。用藥需慎重2021/4/2714妊娠期用藥注意分娩期分娩鎮(zhèn)痛：哌替啶，胎兒娩出前1-4h應用或于胎兒娩出潛伏期使用；嗎啡類、阿片制劑明顯抑制胎兒呼吸不易采用麻醉：局麻或硬膜外阻滯麻醉為宜，用藥量適當減少1/3引產(chǎn)和促分娩：縮宮素靜滴，麥角不宜使用，垂體后葉素禁用于妊高癥及合并高血壓孕婦預防和治療早產(chǎn)：硫酸鎂、硝苯地平、沙丁胺醇等子宮收縮抑制劑及吲哚美辛等PG合成酶抑制劑預防和控制子癇：硫酸鎂，但需注意腱反射情況2021/4/2715一、胎盤屏障：由合體細胞、合體細胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細血管基底膜和毛細血管內(nèi)皮細胞組成的血管合體膜（VSM）膜的厚度與藥物的轉運呈負相關。妊娠晚期VSM厚度（2mm），妊娠早期（25mm）絨毛面積為妊娠初期的12倍，10m2第2節(jié)藥物對胎兒的影響2021/4/27162021/4/2717胎盤轉運藥物的方式被動轉運

O2、CO2、琥珀膽堿等載體轉運主動轉運需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。易化擴散不消耗能量，葡萄糖胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉運。膜孔轉運分子量小于100的物質(zhì)通過2021/4/2718影響胎盤藥物轉運的因素藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量?。?50-500）的藥物易通過胎盤。藥物的解離度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。與蛋白的結合率負相關胎盤血流量分娩時胎盤血循環(huán)受阻，藥物轉運減緩酶系統(tǒng)：催化Ⅰ相和Ⅱ相反應，代謝能力較肝臟弱胎盤對藥物的代謝2021/4/2719藥物在胎兒體內(nèi)的吸收羊水腸道循環(huán)藥物經(jīng)胎盤屏障轉運到胎兒體內(nèi)并經(jīng)羊膜進入羊水中，羊水內(nèi)的藥物（游離型）為胎兒皮膚吸收或胎兒吞咽入胃腸道吸收（妊娠第12周后），并入血液循環(huán)，其代謝產(chǎn)物有尿排泄，排泄的藥物又可被胎兒吞咽羊水而重吸收二、胎兒的藥代動力學特點2021/4/2720胎兒藥物的分布妊娠12周前：體液含量高，水溶性藥物細胞外液分布較多脂肪含量少，脂溶性藥物分布及蓄積少妊娠后期：細胞外液減少，脂肪含量增加：脂溶性藥物脂肪分布增加肝、腦等器官比例大，血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關效應；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。部分靜脈血不經(jīng)肝血竇，直接經(jīng)靜脈導管進入下腔靜脈，到達右心房。注意快速靜脈給藥時的影響。2021/4/2721胎兒藥物代謝肝臟代謝

肝藥酶缺乏，藥物胎兒血藥濃度高于母體（乙醚、巴比妥、鎂鹽、VB、VC）肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。致畸作用：苯妥英鈉經(jīng)Ⅰ相代謝成對羥苯妥英鈉，干擾葉酸代謝，呈現(xiàn)致畸作用。2021/4/2722胎兒藥物的排泄妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會轉入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉運是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，較難通過胎盤屏障向母體轉運：如沙立度胺（反應停）致畸2021/4/2723三、藥物對胎兒的損害（一）藥物致胎兒生長發(fā)育遲緩：苯妥英鈉、乙醇、抗癌藥、香豆素類：致畸+生長發(fā)育遲緩氯丙嗪：無致畸作用，但可致發(fā)育遲緩恩氟醚：胎兒發(fā)育遲緩降壓藥、麻醉藥、血管活性藥、有可能造成血液濃縮和血粘度增高的藥物（利尿藥）：減少胎盤血流量，影響胎兒血氧交換2023/2/22021/4/2724藥物對胎兒的損害（二）藥物的致致畸作用抗癌藥：甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺激素類：炔諾酮、己烯雌酚、可的松抗菌藥：四環(huán)素、氯霉素、卡那霉素抗驚厥藥：苯妥英鈉、丙戊酸鈉降糖藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲抗凝血藥：香豆素類抗瘧疾藥：氯喹沙利度胺碳酸鋰丙硫氧嘧啶2023/2/22021/4/2725A類（0.7%）：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類B類（19%）：對人類無危害證據(jù)，動物實驗對胎仔無害，但在人類尚無充分研究。多種臨床常用藥屬此類，如青霉素、磺胺類、丙磺舒等。C類（66%）：不能除外危害性，動物實驗可能對胎仔有害或缺乏研究，在人類尚無有關研究。如硫酸慶大霉素、氯霉素、異丙腎上腺素、吡嗪酰胺等。使用時需權衡藥物對孕婦的游離型和胎兒的危險性。藥物對胎兒危害的分類標準2021/4/2726藥物對胎兒危害的分類標準D類（7%）：有對胎兒危害的明確證據(jù)。但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再應用，如抗驚厥藥苯妥英鈉、丙戊酸鈉等。X類（7%）：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林）2021/4/272728妊娠期常用藥物抗感染藥物強心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥2023/2/22021/4/27282023/2/22021/4/272930抗生素大部分的抗生素屬于B類，對胚胎、胎兒的危害小，可安全應用。青霉素：B頭孢菌素：B紅霉素：B(替代青霉素耐藥)甲硝唑：B克林霉素：B呋喃妥因：B（泌尿道）抗結核藥：乙胺丁醇（B）

2023/2/22021/4/273031喹諾酮（C）：無動物致畸報道，但可影響胎兒軟骨發(fā)育鏈霉素（D）、慶大霉素（C）和卡那霉素（D）對聽神經(jīng)有損害；氯霉素（C）：抑制骨髓，大劑量可導致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素（D）可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導致溶血（孕晚期）；磺胺類藥物（C）：動物致畸、早產(chǎn)兒核黃疸?？菇Y核藥：利血平（C）：動物致畸異煙肼（C）：肝毒性，慎用藥以下抗生素須引起足夠重視2023/2/22021/4/273132克霉唑（B）、制霉菌素（B）、咪康唑（C）未見對胎兒有影響。伊曲康唑（C）：缺乏用于人類特別是早期妊娠的研究，屬慎用藥灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，如孕婦確有應用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機率。抗真菌藥2023/2/22021/4/273233抗瘧原蟲的奎寧致畸作用較肯定應禁用；氯喹的安全性相對較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。抗寄生蟲病藥2023/2/22021/4/273334阿昔洛韋：C，多口服利巴韋林：X，強致畸作用，禁用齊多夫定：C，用于孕期AIDS患者抗病毒藥2023/2/22021/4/273435強心和抗心律失常藥大多數(shù)對胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)，尚未見有對胎兒不良影響的報道。近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動過速、心律失常，并取得療效。2023/2/22021/4/2735抗高血壓藥甲基多巴（C）：可用，妊娠合并原發(fā)性高血壓或在原發(fā)性高血壓基礎上并發(fā)妊娠高血壓拉貝洛爾（C）:口服安全。不能靜注（降低胎盤血流量）普萘洛爾（C）：用于妊娠中期和晚期為D，長期應用可致胎兒生長受限，新生兒呼吸抑制，心動過緩和低血糖，慎用硝苯地平（C）：動物實驗有致畸報道，人類無報道，孕早期慎用肼屈嗪（C）:小劑量，防止血壓驟降，影響子宮胎盤灌注2023/2/22021/4/2736抗高血壓藥利血平（D）:妊娠晚期可引起新生兒鼻塞、肌張力低。產(chǎn)前不用。降壓靈（D）副作用較輕微，孕期可用硝普鈉（D）:胎兒氰化物中毒、顱壓增高；影響胎盤血流量。僅用于重度先兆子癇，其他無效急需降壓者。產(chǎn)前應用不應超過24hACEI（D）:高度可疑致畸物質(zhì)。酚妥拉明（C）:重度先兆子癇合并心衰者2023/2/22021/4/273738抗驚厥藥硫酸鎂（B）：無致畸作用，妊高癥；水合氯醛：未發(fā)現(xiàn)不良作用；苯妥英鈉（D）：長期用藥可致畸，分娩過程應用對新生兒有不同程度的抑制作用；抗驚厥顯著2023/2/22021/4/273839鎮(zhèn)靜劑地西泮（D）：動物實驗致畸作用，人類研究有爭議。妊娠期應用需采取最低劑量巴比妥類（D）：動物實驗致畸作用，人類危害較小。長期應用胎兒生長受限、呼吸抑制。嗎啡（B/D）：無致畸性，但有強烈成癮性。分娩過程可抑制呼吸。哌替啶（B/D）：呼吸抑制作用較輕氯丙嗪（C）：對胎兒不影響，可與哌替啶、異丙嗪合用2023/2/22021/4/273940解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（C/D）：大劑量可致畸，妊娠晚期應用，可影響凝血機制。慎用對乙酰氨基酚（B）：無致畸作用，各期均可安全使用吲哚美辛（B/D）：可致胎兒動脈導管過早關閉，充血性心衰和胎兒水腫。孕晚期避免使用2023/2/22021/4/274041利尿劑呋塞米（C）：無致畸報道，但可是母體血容量減少，影響胎盤灌注，長期應用可致胎兒生長受阻，電解質(zhì)紊亂氫氯噻嗪（D）：無致畸作用，但可致電解質(zhì)紊亂。鄰近分娩應用，新生兒黃疸，血小板減少、溶血性貧血氨苯蝶啶（D）：副作用較輕甘露醇（C）：短期應用對母兒無明顯影響。2023/2/22021/4/274142降血糖藥胰島素（B）：不透過胎盤，目前最常用的降血糖藥，可降低妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率口服降糖藥磺脲類孕晚期使用可增加新生兒低血糖的幾率甲苯磺丁脲（C/D）:有致畸作用的報道苯乙雙胍（D）可使新生兒黃疸加重，2023/2/22021/4/274243妊娠期免疫孕婦接受的免疫應該是最常見、危害最大而免疫確實有效的疾病最好在孕前進行免疫孕期禁用活疫苗2023/2/22021/4/2743四、胎兒宮內(nèi)治療妊娠期孕婦用藥，其目的不是給孕婦治療，而是為了胎兒治療孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常用腎上腺皮質(zhì)類固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。所有的藥物必須是不經(jīng)胎盤代謝，直接經(jīng)胎盤轉運給胎兒2023/2/22021/4/2744第3節(jié)哺乳期臨床合理用藥一、藥物的乳汁轉運血乳屏障：毛細血管內(nèi)皮、內(nèi)皮-間質(zhì)、基底膜、細胞膜、