抗HBV綜合療法-抗HBV綜合療法如何

抗HBV綜合療法_抗HBV綜合療法如何慢性乙肝的全球性負(fù)擔(dān)8%-High(高))2-7%-Intermediate(中)<2%-Low(低)

3.5億慢性乙肝病人我國(guó)HBsAg陽(yáng)性率為9.09%每年1百萬(wàn)人死于肝衰或肝癌全球第9位死亡原因小球形顆粒管形顆粒丹氏顆粒核心抗原乙肝病毒

pre-S1nuclearporecomplex(NPC)在肝細(xì)胞中30－50copies乙肝病毒生活史的特點(diǎn)單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的

免疫清除給肝細(xì)胞帶來(lái)的損傷免疫系統(tǒng)免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識(shí)別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風(fēng)復(fù)發(fā)清除力占上風(fēng)治愈成功乙肝的自然演變史急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化

5年病死率70-86%代償期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

嬰幼兒期乙肝病毒感染的自然史新生兒期90％乙肝病毒是如何傳播的？血液傳播醫(yī)源性傳播密切接觸、性傳播母嬰傳播母嬰傳播母嬰傳播約占50％以上，其中宮內(nèi)感染約占4.54%，其余為分娩時(shí)的感染；分娩時(shí)母親的血液、陰道分泌物通過胎兒的破損皮膚、粘膜而傳染；胎盤剝離時(shí)微量血液漏至胎循環(huán)中；產(chǎn)前或產(chǎn)程中胎兒吸入母親的血液、羊水、陰道分泌物而感染；父嬰傳播發(fā)生率不清，但比例不高，有報(bào)告父親HBsAg陽(yáng)性時(shí)，其子女的HBsAg陽(yáng)性率為17.99%。

父嬰傳播因消毒不嚴(yán)格的醫(yī)療器械而傳播，如多次使用的注射器、針頭、針灸針、各種介入性穿刺、內(nèi)鏡檢查、牙科治療、手術(shù)等。該方式以農(nóng)村地區(qū)較高，醫(yī)務(wù)人員(意外暴露)較高。醫(yī)源性傳播夫妻一方HBsAg陽(yáng)性時(shí)，經(jīng)過平均27個(gè)月，其HBV指標(biāo)的陽(yáng)轉(zhuǎn)率高達(dá)53％。但HBsAg的陽(yáng)性率僅14％，提示夫妻間HBV傳播率雖高，但轉(zhuǎn)慢率不高，多數(shù)自然痊愈。性傳播血液傳播最常見的血液傳播：輸血、共用針筒血液傳播的其他途徑：皮膚上的傷口口腔內(nèi)的潰瘍理發(fā)、扎耳釘對(duì)獻(xiàn)血員篩查HBsAg后顯著降低主要與垂直傳播有關(guān)乙肝的家庭聚集現(xiàn)象一般情況下日常生活接觸和消化道傳播是不太可能的。蚊蟲叮咬一般不傳播乙肝病毒。哪些途徑不會(huì)傳播乙肝正規(guī)醫(yī)院專業(yè)醫(yī)生正確的診斷方法我得了乙肝嗎？？？如何確定是否患了乙肝診斷乙肝的原則測(cè)定乙肝病毒標(biāo)志肝生化功能、臨床檢查肝生化功能、臨床檢查、肝活檢測(cè)定其他肝炎病毒標(biāo)志作好鑒別診斷乙肝是否存在肝臟是否有病肝臟疾病發(fā)展趨勢(shì)如何是否合并其它病毒性肝炎是否同其他疾病混淆什么是乙肝二對(duì)半檢查HBsAg—抗-HBsHBeAg—抗HBe抗HBc—（HBcAg不常規(guī)檢測(cè)）測(cè)定兩種抗原和三種抗體，也就是俗稱的“兩對(duì)半”。乙肝血清學(xué)檢測(cè)：乙肝抗原表面抗原(HBsAg)最先出現(xiàn)的血清學(xué)標(biāo)志持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月=慢性感染現(xiàn)癥感染的標(biāo)志

e抗原(HBeAg)病毒復(fù)制的標(biāo)志陰性不一定表示無(wú)病毒復(fù)制乙肝血清學(xué)檢測(cè)：乙肝抗體在HBsAg轉(zhuǎn)陰后恢復(fù)的標(biāo)志乙型肝炎疫苗注射后出現(xiàn)免疫力的標(biāo)志同時(shí)存在HBeAg陰轉(zhuǎn)則提示預(yù)后良好若同時(shí)存在HBVDNA陽(yáng)性則提示HBV基因突變提示現(xiàn)癥或繼往感染與病情恢復(fù)或免疫力無(wú)關(guān)表面抗體(抗-HBs)e抗體(抗-HBe)核心抗體(抗-HBc)HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc臨床意義＋－＋－＋現(xiàn)癥感染者，傳染性強(qiáng)，大三陽(yáng)＋－－＋＋現(xiàn)癥感染者，傳染性低，小三陽(yáng)＋－－－＋現(xiàn)癥感染者，傳染性低－＋－＋+乙肝恢復(fù)期，必要時(shí)查HBVDNA－＋－－＋既往感染過，不需再注射疫苗－－－－＋既往感染過，需再接種疫苗－＋－－－接種疫苗獲得免疫力乙肝“兩對(duì)半”意義如何？什么是大三陽(yáng)、小三陽(yáng)大三陽(yáng)：HBsAg、HBeAg、抗HBc三項(xiàng)陽(yáng)性小三陽(yáng)：HBsAg、抗HBe、抗HBc三項(xiàng)陽(yáng)性無(wú)論是大三陽(yáng)還是小三陽(yáng)均要進(jìn)一步查肝功能乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）乙肝病毒DNA檢測(cè)HBVDNA：乙肝病毒脫氧核糖核酸，可直接了解體內(nèi)病毒載量和復(fù)制情況；并可用于判斷抗病毒治療的效果HBV感染的自然史和治療時(shí)機(jī)免疫清除期非活動(dòng)或

低復(fù)制期再活動(dòng)期不治療

但應(yīng)檢測(cè)免疫耐受

需治療

不治療

但應(yīng)檢測(cè)

需治療

HBV攜帶者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活檢-HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活檢++非活動(dòng)狀態(tài)

HBsAg攜帶者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活檢-什么樣的乙肝需要治療大三陽(yáng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，HBVDNA陽(yáng)性小三陽(yáng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，HBVDNA陽(yáng)性轉(zhuǎn)氨酶正常，但肝穿提示炎癥活動(dòng)，HBVDNA陽(yáng)性肝硬化傾向或已有肝硬化關(guān)于乙肝病毒攜帶者所有乙肝病毒攜帶者目前都不建議治療，這主要基于以下原因：

1.目前的抗乙肝病毒藥物不能徹底治愈乙肝；

2.乙肝病毒攜帶者對(duì)抗病毒藥物反應(yīng)很差；

3.乙肝病毒攜帶者即便不予治療，預(yù)后依然很好。但必須聽從?？漆t(yī)師建議定期復(fù)查（生化、AFP、B超等）慢性乙肝的治療慢性乙型肝炎目前難以治愈治療目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC

及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。治療目標(biāo)慢性乙肝的抗病毒治療是關(guān)鍵乙肝病毒的持續(xù)復(fù)制是乙肝發(fā)生、進(jìn)展和惡化的罪魁禍?zhǔn)灼渌委熞腋蔚姆椒ㄈ缈寡妆８?、抗纖維化等僅能緩解一些癥狀，而對(duì)乙肝病毒這個(gè)直接病因卻“無(wú)能為力”

抗病毒治療針對(duì)直接病因——乙肝病毒復(fù)制長(zhǎng)期抗病毒治療很重要目前的抗乙肝病毒藥物只能抑制乙肝病毒復(fù)制抗病毒治療要達(dá)到足夠的治療療程，防止隨意停藥導(dǎo)致乙肝病毒重新活躍堅(jiān)持長(zhǎng)期抗病毒治療——持續(xù)抑制病毒復(fù)制抗乙肝病毒藥物主要分為兩類：干擾素類：普通干擾素和聚乙二醇干擾素核苷(酸)類藥物：我國(guó)上市的有4種拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定?？挂腋尾《舅幬镞x擇治療方案要考慮到生育問題抗病毒治療存在潛在的致畸作用，用藥期間不宜懷孕；在抗病毒治療停藥后6個(gè)月以上懷孕；核苷類似物抑制病毒能力強(qiáng)，但沒有固定療程，必須長(zhǎng)期用藥，停藥又會(huì)面臨耐藥變異的問題，不停藥又不能懷孕；？？？所有核苷類似物都沒有做過孕婦的臨床試驗(yàn)，從倫理上也是不允許做有生育需求者首選干擾素治療

這也是最新修訂的美國(guó)乙肝防治指南所明確指定的治療方案AASLDPRACTICEGUIDELINESChronicHepatitisB0-8-6-4-2HBVDNA(log10拷貝/毫升)恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋-6.9-5.4-6.5-3.6不同核苷（酸）類藥物抑制病毒的能力比較（非頭對(duì)頭研究）TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-16強(qiáng)弱核苷（酸）類似物耐藥數(shù)據(jù)的比較（非頭對(duì)頭研究）對(duì)阿德福韋的基因型耐藥率3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345耐藥發(fā)生累積可能性(%)對(duì)拉米夫定的基因型耐藥率2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥發(fā)生率(%)治療時(shí)間（年）1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).HBeAg(+)和(-)患者恩替卡韋的基因型耐藥率10204060801001234耐藥發(fā)生累積可能性(%)<1%<1%<1%5020406080100耐藥累積發(fā)生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐藥而導(dǎo)致的病毒反彈率4,54223912345<1%1.2%治療時(shí)間（年）治療時(shí)間（年）治療時(shí)間（年）耐藥基因屏障越高，耐藥發(fā)生的幾率越低低耐藥屏障的藥物：1道抵抗病毒變異的屏障拉米夫定、阿德福韋、替比夫定高耐藥屏障的藥物：3道抵抗病毒變異的屏障恩替卡韋治療慢性乙肝，預(yù)防耐藥至關(guān)重要乙肝治療中，耐藥的發(fā)生將帶來(lái)藥物失效、病情惡化的直接后果，并且，對(duì)耐藥的補(bǔ)救會(huì)帶來(lái)多種藥物耐藥及治療成本增加的迷途困境。因此，在了解了耐藥產(chǎn)生的原因和嚴(yán)重后果后，我們更應(yīng)該要樹立預(yù)防耐藥優(yōu)于治療耐藥的意識(shí)，在治療一開始就進(jìn)行正確的選擇。正確對(duì)待乙肝的傳染性我國(guó)慢性乙肝病毒感染者一億多人，廣泛分布在社會(huì)的各個(gè)領(lǐng)域。勞動(dòng)法規(guī)定乙肝病毒攜帶者禁止從事餐飲、食品、醫(yī)療、幼教、醫(yī)藥等職業(yè)，另外禁止服兵役。重在預(yù)防。注射乙肝疫苗預(yù)防，產(chǎn)生表面抗體，獲得對(duì)乙肝病毒成功的免疫力。在這種情況下，與乙肝病人接觸，一般都不會(huì)被傳染。所以不要談乙肝色變。衛(wèi)生部2012～2018年防治乙肝目標(biāo)5歲以下兒童HBsAg攜帶率降到1％以下全人群HBsAg攜帶率降到7％以下已達(dá)標(biāo)的省份要再降1個(gè)百分點(diǎn)乙肝防治策略關(guān)鍵－－乙肝疫苗應(yīng)用我國(guó)接種乙肝疫苗后發(fā)病率呈逐年下降趨勢(shì)乙型肝炎報(bào)告發(fā)病率變化趨勢(shì)（1990－2002）國(guó)外經(jīng)驗(yàn)：接種乙肝疫苗顯著降低其發(fā)病率年每100,000人中報(bào)告的乙型肝炎病例數(shù)接種乙型肝炎疫苗后，乙型肝炎發(fā)病率（1966－2002）疫苗上市衛(wèi)生部公布2006年全國(guó)人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果我國(guó)人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率已降至7.18％，（1992年9.75％）；且年齡越小人群下降幅度越大；全國(guó)人群乙肝表面抗體陽(yáng)性率為50.09％，城市高于農(nóng)村，西部高于東部地區(qū)；HBsAg攜帶者約9300萬(wàn)人。另?yè)?jù)估算，1992年以來(lái)我國(guó)兒童乙肝病毒感染人數(shù)減少了近8000萬(wàn)人，兒童HBsAg攜帶者減少了1900萬(wàn)人。乙肝疫苗明顯降低了我國(guó)現(xiàn)行HBsAg流行率乙肝疫苗接種人群新生兒、嬰幼兒普種高危人群HBV感染者的配偶，子女和其他密切接觸的家庭成員長(zhǎng)期受血輸血依賴者，如血友病、再生障礙性貧血等血液疾病患者血液透析患者醫(yī)護(hù)人員免疫力低下者，如HIV陽(yáng)性者器官移植及與癌癥等患者吸毒者及性亂者乙肝疫苗預(yù)防未感染HBV的人接種乙肝疫苗能預(yù)防HBV感染，但對(duì)于已感染HBV的人無(wú)效于出生時(shí)、出生后1月、6月共注射3次

(0、1、6方案)兒童接種疫苗后有效率達(dá)90%以上從2002年起，我國(guó)已將乙肝疫苗接種列入新生嬰兒計(jì)劃免疫新生兒以外人群接種乙肝疫苗母嬰傳播阻斷——關(guān)鍵妊娠前阻斷抗病毒治療后妊娠?（拉米夫定？替比夫定？）妊娠期阻斷避免羊膜穿刺、臍血穿刺關(guān)于抗病毒治療？（拉米夫定？替比夫定？）關(guān)于乙肝免疫球蛋白？出生后阻斷——最為重要盡早聯(lián)合免疫（母嬰傳播可降低到3％）乙肝疫苗主動(dòng)預(yù)防（全程016三針）乙肝免疫球蛋白被動(dòng)預(yù)防（出生后及1月后）剖宮產(chǎn)無(wú)法消除感染機(jī)會(huì)

推廣安全注射

(包括針刺的針具)對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等嚴(yán)格消毒醫(yī)務(wù)人員注意防護(hù)，嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播。注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg

陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗其他傳播途徑預(yù)防在意外接觸HBV

感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)立即檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT

等，并在3

和6

個(gè)月內(nèi)復(fù)查。如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10

mIU/ml

者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs

<10

mIU/ml

或抗-HBs

水平不詳，應(yīng)立即注射乙肝免疫球蛋白

200~400

IU

，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗

(20μg)，于1

和6

個(gè)月后分別接種第2

和第3

針乙型肝炎疫苗

(各20μg)。意外暴露HBV

后預(yù)防

男性患者治療期間妻子可以懷孕嗎？胚胎是由父親的精子和母親的卵子結(jié)合而成核苷類似物可以誘發(fā)精子細(xì)胞異常因此，無(wú)論男方或女方在抗病毒治療均不宜懷孕治療期間懷孕了怎么辦？所有核苷類似物都沒有做過致畸試驗(yàn)（也不允許做）已知的是治療丙型肝炎的核苷類似物病毒唑（又稱利巴韋林）有明確的致畸作用目前的檢測(cè)手段B超或羊水檢查，都很難查出胎兒是否存在畸形因此，治療期間懷孕者需要夫婦雙方共同協(xié)商，權(quán)衡利弊做出決策乙肝患者何時(shí)生育比較好？抗病毒治療停藥后6個(gè)月經(jīng)治療肝臟病變穩(wěn)定，反復(fù)檢查肝功能轉(zhuǎn)氨酶正?；蜉p微異常，沒有明顯波動(dòng)時(shí)轉(zhuǎn)氨酶較高者，可先用降酶藥把轉(zhuǎn)氨酶降下來(lái)，待肝功能穩(wěn)定后停藥再懷孕通常轉(zhuǎn)氨酶需要維持治療至病情穩(wěn)定后4個(gè)月左右，維持治療的時(shí)間越長(zhǎng)，停藥后保持轉(zhuǎn)氨酶正常的時(shí)間也越長(zhǎng)降酶藥代謝很快，停藥后即可計(jì)劃懷孕懷孕前后應(yīng)該如何監(jiān)測(cè)哪些指標(biāo)？在準(zhǔn)備懷孕之前，必需綜合評(píng)估，以選擇合適的懷孕時(shí)機(jī)血清轉(zhuǎn)氨酶B超檢查必要時(shí)需要進(jìn)行肝穿刺孕中期需要監(jiān)測(cè)肝功能分娩前不僅要檢查肝功能，還要檢查凝血情況，必要時(shí)分娩后給予止血藥物分娩后需要檢測(cè)肝功能、乙肝兩對(duì)半、HBVDNA，必要時(shí)給予抗病毒治療母親是乙肝，懷孕期間需要用藥嗎？任何藥物對(duì)胚胎都有可能產(chǎn)生影響，懷孕早期最好不要用藥懷孕早期輕度轉(zhuǎn)氨酶升高者可不作處理，明顯升高者需視病情需要而定孕6個(gè)月后用藥往往是比較安全的子宮內(nèi)傳播的機(jī)率很低，即使有也很難預(yù)防，不建議用藥預(yù)防（包括免疫球蛋白和核苷類似物）國(guó)內(nèi)外均沒有孕期注射免疫球蛋白可以預(yù)防宮內(nèi)母嬰傳播的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)懷孕期間出現(xiàn)