白血病化療后血小板減少的治療

白血病化療后血小板減少的治療目錄白血病化療后血小板減少的危害及發(fā)生原因白血病化療后血小板減少的治療現(xiàn)狀及不足TPO用于白血病化療后血小板減少的臨床療效和安全性據(jù)調(diào)查，目前國(guó)內(nèi)患腫瘤的人數(shù)逐年增長(zhǎng)，每年新增各種腫瘤患者約有數(shù)百萬(wàn)人，其中70%-80%是晚期腫瘤患者，化療是這些患者的主要治療手段。通常80%-90%的化療患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，全球每年由化療藥物所致血小板減少患者達(dá)300000。20%-30%的患者會(huì)出現(xiàn)明顯的血小板減少。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，全球每年化療所致血小板減少患者達(dá)30萬(wàn)1,21.歐陽(yáng)錫林等.中國(guó)輸血雜志.2010.23(4)319-321.2.KaushanskyK.HematolOncolClinNorthAm.1996,10(2)431-55.COX回顧性分析85例新診斷的AML或MDS患者,評(píng)估血小板計(jì)數(shù)對(duì)化療結(jié)果的影響。化療≥21天時(shí)，血小板<30,000與≥30,000患者的緩解率。結(jié)果顯示，血小板≥30,000組有更多的患者獲得CR。血小板減少影響化療緩解率X

Chen

etal.Leukeia.2015.統(tǒng)計(jì)1987~2006年196例急性白血病患者死亡原因，在確診后的各個(gè)階段，顱內(nèi)出血是第一死亡原因，其中65.1%有嚴(yán)重血小板減少癥。顱內(nèi)出血死亡患者中有嚴(yán)重血小板減少癥（PLT≤20x109/l）65.1%嚴(yán)重血小板減少癥血小板減少為主因?qū)е碌娘B內(nèi)出血是急性白血病患者的第一死亡原因33.郝建萍等.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2008,31(10)1450-1原（始）巨核細(xì)胞髓細(xì)胞樣干細(xì)胞巨核細(xì)胞血小板前體血小板血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸變甚至過(guò)度凋亡?；熕幰种乒撬柙煅杉?xì)胞、巨核系祖細(xì)胞增殖。化療藥物導(dǎo)致的巨核細(xì)胞凋亡是患者骨髓抑制后血小板減少的關(guān)鍵機(jī)制8,98.ZeunerA,etal.CancerRes.2007,67(10)4767-739.OsadaMetal.ExpHematol.1999,27(1)131-8.

化療后血小板減少帶來(lái)的臨床難題及理想治療推遲化療，降低化療劑量增加顱內(nèi)出血高死亡風(fēng)險(xiǎn)化療藥物的心肌毒性明顯，任何治療應(yīng)避免雪上加霜促進(jìn)血小板生成的同時(shí)，不能誘發(fā)白血病增殖療效確切，起效迅速針對(duì)機(jī)制，對(duì)抗巨核細(xì)胞凋亡耐受良好，在心肌方面避免毒性疊加4ShaikhAS,etal.BMJOpen.2013,3(11):e003663.3黃琳.中國(guó)藥房.

2011.22.(42):3987-3990.1郝建萍等.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2008,31(10)1450-12Elting,etal.JClinOncol.2001;191137-46.宋麗楠.現(xiàn)在腫瘤醫(yī)學(xué).

2007.15.(2):281-283.直接補(bǔ)充血小板-血小板輸注促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成rhTPO（特比澳）-雷米斯汀中國(guó)未上市-艾曲泊帕中國(guó)未上市-IL-11白血病化療后血小板減少的治療選擇BeforeAfter補(bǔ)充血小板血小板輸注促進(jìn)巨核細(xì)胞的生成和血小板的生成促血小板生長(zhǎng)因子：rhTPO、IL-11、艾曲波帕，雷米斯汀2008年FDA批準(zhǔn)血小板生成素受體非肽激動(dòng)劑做為孤兒藥上市

由過(guò)去的只能緊急的對(duì)癥處理轉(zhuǎn)變到針對(duì)機(jī)制促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板的生成對(duì)抗巨核細(xì)胞的凋亡：化療后血小板減少在治療觀念上的變遷1010.童榮生等.中國(guó)藥房.2010.21(17)1611-15.化療后患者預(yù)防性血小板輸注指征外周血Plt<20×109/L當(dāng)患者合并發(fā)熱（>38℃）、感染、脾抗或服用影響血小板功能的藥物時(shí)，可適當(dāng)放寬輸注指征，并應(yīng)增加血小板輸注量。臨床上還需要結(jié)合患者的下列情況：一般情況化療前血小板基值既往出血史放化療治療情況有無(wú)骨髓轉(zhuǎn)移是否存在血小板功能異?；熀笱“鍦p少的血小板輸注指征11.歐陽(yáng)錫林等.中國(guó)輸血雜志.2010.23(4)319-321.治療性血小板輸注后出血等級(jí)評(píng)估在SPRINT研究中，對(duì)186例活動(dòng)性出血患者給予治療性血小板輸注，并對(duì)輸注前后出血等級(jí)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，79%的患者輸注血小板并未降低出血等級(jí)（69%出血等級(jí)并沒(méi)有降低，10%等級(jí)增加）。SPRINT研究顯示79%的患者輸注血小板并未降低出血等級(jí)1212.王芳等.內(nèi)科急危重癥雜志.2008,14(2)109-12.長(zhǎng)期以來(lái)，血小板輸注一直是嚴(yán)重血小板減少的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其對(duì)骨髓抑制性化療所致的一過(guò)性血小板減少療效肯定。但血小板輸注帶來(lái)的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。臨床實(shí)踐中需平衡治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。補(bǔ)充血小板預(yù)防出血輸血反應(yīng)感染誘發(fā)自身抗血小板抗體保存時(shí)間短來(lái)源緊張費(fèi)用較高------在任何情況下，血小板輸注都必須對(duì)可能的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡1313.黃琳.中國(guó)藥房.

2011.22.(42):3987-3990.Kaushansky,blood199586:419-431

TPOTPO是系特異性促血小板生長(zhǎng)因子研究納入標(biāo)準(zhǔn)男女不限，年齡18-75歲美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能分級(jí)≤2級(jí)；在前一次化療周期內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)最低值≤75×109/L；臨床需繼續(xù)接受至少2個(gè)周期以上的相同化療方案，劑量調(diào)整為±10％；在前一次化療后已獲得適當(dāng)?shù)难簩W(xué)恢復(fù)，但血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后的最高值≤400×109/L主要排除標(biāo)準(zhǔn)血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素大于正常值上限的1.5倍；肌酐大于1.5mg/dL；嚴(yán)重心肺功能障礙者；妊娠或哺乳期婦女；有血栓病史者。①非隨機(jī)自身對(duì)照試驗(yàn)試驗(yàn)組在化療后6～24h內(nèi)，皮下注射rhTPO1μg/kg，每日1次，療程14d對(duì)照組未使用任何血小板生成因子，僅出現(xiàn)重度血小板減少時(shí)給予血小板輸注。②隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照試驗(yàn)：試驗(yàn)組于化療后72h皮下注射rhTPO1μg/kg，每日1次14d；血小板≤20×109/L，予血小板輸注。對(duì)照組未使用任何血小板生成因子，當(dāng)血小板≤20×109/L，予血小板輸注。共收集到7篇已發(fā)表的有關(guān)rhTPO治療血液腫瘤化療后血小板減少的隨機(jī)對(duì)照及半隨機(jī)對(duì)照研究，均為中文文獻(xiàn)，無(wú)相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。6項(xiàng)研究Jadad改良法評(píng)分＜3分，其中1篇[2]為隨機(jī)交叉對(duì)照研究，5篇[3～7]為自身對(duì)照研究。1項(xiàng)研究[8]Jadad改良法評(píng)分＞3分，為多中心、隨機(jī)開(kāi)放、對(duì)照研究，描述了基線相似性，未使用盲法。Meta分析評(píng)估rhTPO治療血液腫瘤化療后血小板減少1313.黃琳.中國(guó)藥房.

2011.22.(42):3987-3990.評(píng)價(jià)指標(biāo)試驗(yàn)組（例）對(duì)照組（例）試驗(yàn)組與對(duì)照組相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異血小板計(jì)數(shù)241180用rhTOP前WMD=1.06，95%

CI（─0.08，2.20），P>0.05用rhTOP后WMD=67.19，95%

CI（32.1，101.58）P<0.01血小板<50×109/L的持續(xù)天數(shù)182121WMD=-3.35，95%

CI（-4.51，-2.18），P<0.01血小板恢復(fù)到≥100109/L的天數(shù)140140WMD=-2.97，95%

CI（-4.63，-1.23），P<0.01血小板輸注量231170WMD=-2.58，95%

CI（-4.92，-0.24），P<0.01特比澳能夠增加血小板計(jì)數(shù)，加快血小板的恢復(fù)速度并減少血小板輸注量1313.黃琳.中國(guó)藥房.

2011.22.(42):3987-3990.特比澳確保化療周期血小板處于安全水平用藥后5天起效,14天達(dá)高峰,作用持續(xù)28天.用藥周期PLT中位最低值20.8x109/L，安全水平以上，減少血小板輸注P=0.033血小板x109/L用藥周期對(duì)照周期最高值226.9144.9最低值20.816.3趙永強(qiáng)等。中國(guó)新藥雜志2004，13（4）P555-559恢復(fù)所需天數(shù)PLT≤30*109/L持續(xù)時(shí)間縮短3天較對(duì)照組縮短32%恢復(fù)到PLT≥50*109/L需要天數(shù)縮短4天較對(duì)照組縮短29%P<0.01P<0.01特比澳顯著縮短血小板低于30、50x109/L時(shí)間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)沈志祥等?！吨腥A血液學(xué)雜志》2010年3月第31卷第3期與IL-11相比，特比澳顯著縮短血小板減少持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)血小板恢復(fù)156.3±68.5×109/L23.3±6.5×109/L26.7±8.4×109/LP<0.01P<0.055.2±1.37.1±1.512.4±3.617.8±3.314.2±4.520.5±4.6P<0.05P<0.05P<0.05初發(fā)、復(fù)發(fā)、或完全緩解的白血?。ˋML49;

ALL20）患者,在第—個(gè)治療期內(nèi)血小板最低值≤30×109/L；分別接受rhTPO和IL-11治療，;當(dāng)>100x109/L停藥。結(jié)果顯示，與IL-11相比，rhTPO顯著縮短血小板減少時(shí)間，促進(jìn)血小板恢復(fù)。魯惠敏等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011,27(2)86-88特比澳治療白血病化療CIT的MMRM分析研究研究背景（采用TPO注冊(cè)臨床原始病例數(shù)據(jù)）N=73例,

急性白血病患者（CR）。自身對(duì)照，多中心。均接受方案和劑量相同的2個(gè)周期化療。第1個(gè)周期作對(duì)照，第2個(gè)周期化療結(jié)束后6～24h皮下注射rhTPO1.0μg/kg/d，連續(xù)用藥最長(zhǎng)14d結(jié)果（配對(duì)t-檢驗(yàn)）：白血病患者化療后給予特比澳，可減少血小板降低程度和持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)血小板恢復(fù)，減少血小板輸注。因入組病例數(shù)僅73例，該結(jié)果是否適用于大樣本的白血病化療所致的血小板減少癥尚存疑問(wèn)MMRM課題研究單位：北美華人臨床試驗(yàn)協(xié)會(huì)MMRM簡(jiǎn)介MMRM(MixedeffectModelRepeatMeasurement)：重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型，是2001年提出的一個(gè)新的統(tǒng)計(jì)分析方式將分組、病例的隨機(jī)入組及缺失數(shù)據(jù)3個(gè)因素對(duì)結(jié)果的影響考慮入統(tǒng)計(jì)分析中，是很可靠、精準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)較小樣本的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行MMRM后，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果即可認(rèn)為同樣適用于大樣本MMRM為FDA和EMA新藥審批認(rèn)可的統(tǒng)計(jì)模型之一用MMRM獲得的結(jié)果文章被對(duì)統(tǒng)計(jì)模型要求高的高影響因子雜志廣泛接受，如2014年JAMA雜志即發(fā)表了應(yīng)用該模型進(jìn)行分析的研究結(jié)果結(jié)果：特比澳治療白血病化療CIT的MMRM分析自治療第7天后，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的總體平均血小板計(jì)數(shù)，rhTPO治療組較對(duì)照組升高38.26×109/L（29.46,47.06）,p<0.0001初步結(jié)論：完全緩解的白血病患者化療后給予特比澳，可有效提高血小板計(jì)數(shù)，改善化療誘導(dǎo)的血小板減少癥，該結(jié)果適用于大樣本人群。TPO療效小結(jié)Meta研究顯示TPO用藥5天，血小板可恢復(fù)至50x10*9/L；顯著縮短血小板低于30、50x10*9/L時(shí)間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)；確?；熤芷谘“逄幱诎踩?/p>

與白介素-11相比，TPO可顯著縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)血小板恢復(fù)；MMRM研究表明，TPO治療白血病CIT的療效在大樣本人群中也適用安全性評(píng)價(jià)：TPO不影響白血病細(xì)胞增殖TohruMurayama,etalLeukemiaResearch22(1998)557–560評(píng)估G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）、GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）、M-CSF巨噬細(xì)胞集落刺激因子）以及TPO對(duì)AML患者細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果顯示，TPO不影響AML患者細(xì)胞增殖。在對(duì)細(xì)胞系的影響中，僅對(duì)MO7E細(xì)胞系（巨核細(xì)胞系）有劑量相關(guān)性影響。MO7EML-1HL-60THP-1U-937Cohort研究分析2010-2012年間，190例血液惡性腫瘤患者接受環(huán)蒽類(lèi)化療藥物對(duì)心肌的毒性作用，結(jié)果顯示隨著時(shí)間延長(zhǎng)，心肌毒性事件發(fā)生率增加。血液惡性腫瘤分類(lèi)心功能不全1個(gè)月內(nèi)N(%)1年內(nèi)N(%)P值OR（95%

CI）急性淋巴細(xì)胞白血病(n=70)3(4)12(17)0.0041.3(1.0-1.8)急性髓性白血病(n=12)5(42)9(75)0.0912.3(1.1-4.7)霍奇金淋巴瘤(n=12)3(25)2(17)0.0450.1(1.0-0.6)非霍奇金淋巴瘤(n=7)2(28)2(28)1.0004.0(0.1-136.9)白血病治療中的隱患：化療導(dǎo)致的心肌毒性事件1515.ShaikhAS,etal.BMJOpen.2013,3(11):e003663.心動(dòng)過(guò)速血管擴(kuò)張心悸暈厥心房撲動(dòng)/顫動(dòng)其中心動(dòng)過(guò)速和心悸提示與安慰劑相比存在顯著差異。白介素-11在說(shuō)明書(shū)中提及心臟不良事件Oprelvekin(Neumega?,IL-11)與白介素-11相比,

TPO無(wú)心毒性表現(xiàn)特比澳?組（3例）：發(fā)熱2例（5.7%）肌肉關(guān)節(jié)痛1例（2.9%）頭痛1例（2.9%）對(duì)照組（22例）：發(fā)熱5例（13.5%）水腫6例（16.2%）心律失常7例（18.9%）結(jié)膜充血5例（13.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛4例（10.8%）頭痛2例（5.4%）一項(xiàng)非隨機(jī)、平行對(duì)照研究，72例化療后PLT<75×109/L的患者分為特比澳?組（15000U/d，皮下注射，n=35）和對(duì)照組rhIL-11（3mg/d，皮下注射，n=37）治療，至血小板絕對(duì)值升高≥50×109/L或血小板值≥100×109/L。P<0001戴曉芳等.中華腫瘤雜志.2008,30(8)：623-5動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：

TPO可減少化療所致的心肌細(xì)胞凋亡*#*P<0.001，與對(duì)照組比較#P=0.019，與多柔比星組比較??DOX組與對(duì)照組比較；心肌細(xì)胞凋亡數(shù)目增加；TPO預(yù)處理后，與DOX組比較；細(xì)胞凋亡數(shù)目顯著降低；LiK,etal.Circulation.2006,113(18):2211-20.安全性應(yīng)用rhTPO最可能的副作用就是發(fā)生血栓事件。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的臨床試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)這種副作用。各臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)均少而輕微。應(yīng)用rhTPO治療成人血液腫瘤化療后血小板減少具有較好的安全性。TPO的安全性小結(jié)黃琳.中國(guó)藥房.

2011.22.(42):3987-3990.

TPO能夠?qū)咕藓思?xì)胞的凋亡，全程調(diào)節(jié)血小板