對神經(jīng)病理性疼痛的再認(rèn)識金毅

對神經(jīng)病理性疼痛的再認(rèn)識金毅第一頁，共四十頁，2022年，8月28日神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛：外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病或損傷引起感覺功能障礙所導(dǎo)致的疼痛急性痛慢性神經(jīng)病理性疼痛病程≥3-6個(gè)月<3個(gè)月外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病或損傷第二頁，共四十頁，2022年，8月28日脊髓腦干丘腦感覺皮層邊緣皮層痛覺傳導(dǎo)通路外周中樞背根神經(jīng)節(jié)外周神經(jīng)Allangottschalk.etal.AmericanFamilyPhysician.2001(63):1979-1984上行傳入下行調(diào)節(jié)第三頁，共四十頁，2022年，8月28日神經(jīng)損傷導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛痛覺超敏疼痛脊髓腦干丘腦神經(jīng)損傷上行傳入下行調(diào)節(jié)第四頁，共四十頁，2022年，8月28日外周興奮度增加中樞敏化丘腦對外界刺激閾值降低自發(fā)性活動增加感受域擴(kuò)大痛覺過敏痛覺超敏組織損傷神經(jīng)損傷自發(fā)性疼痛AlbanLatremoliere,etal.TheJournalofPain.2009:9(19)臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能上的變化中樞敏化是神經(jīng)病理性疼痛的重要發(fā)病機(jī)制第五頁，共四十頁，2022年，8月28日神經(jīng)可塑性變化的三種狀態(tài)激活(activation)可逆自身敏化和上揚(yáng)(wind-up)重復(fù)刺激后發(fā)生慢性可逆性的中樞敏化，包括神經(jīng)遞質(zhì)、受體和離子通道的變化發(fā)生于持續(xù)的強(qiáng)烈刺激或神經(jīng)損傷后，長期持續(xù)的病理性改變調(diào)節(jié)(modulation)改變(modification)不可逆的神經(jīng)病理性疼痛，可持續(xù)存在WoolfandSalter,Science288:1765-1768,2000神經(jīng)病理性疼痛的治療目的在于控制神經(jīng)可塑性發(fā)生改變第六頁，共四十頁，2022年，8月28日急性帶狀皰疹急性帶狀皰疹(Acuteherpeszoster,AHZ)是由水痘-帶狀皰疹病毒(Varicellazostervirus,VZV)引起的一種以較劇烈疼痛為特征的疾病。沿神經(jīng)支配的皮膚區(qū)出現(xiàn)帶狀排列的成簇皰疹是AHZ的表象。急性帶狀皰疹的本質(zhì)為病毒性神經(jīng)炎（炎性疼痛為主），具有以下特點(diǎn)：自限性疾??；常常伴有劇烈的疼痛；疼痛遷延帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Postherpeticneuralgia,PHN)第七頁，共四十頁，2022年，8月28日對AHZ治療的再思考針對病毒的治療-去除病因抗病毒藥：足程足量（4W？2W?。┬叵匐模ㄈ者_(dá)仙）-雙向免疫調(diào)節(jié)劑，縮短病程，減輕損傷干擾素的應(yīng)用？局部使用可能更合理免疫球蛋白？-加重癥狀和周圍神經(jīng)的免疫損傷早期抗炎治療-預(yù)防外周敏化糖皮質(zhì)激素的使用：時(shí)機(jī)？全身使用or局部使用？神經(jīng)阻滯可以有效預(yù)防PHN，降低PHN發(fā)生率牛痘疫苗致炎兔皮提取物非甾類抗炎藥的使用？第八頁，共四十頁，2022年，8月28日對AHZ治療的再思考疼痛控制-預(yù)防外周和中樞敏化抗驚厥藥：普瑞巴林、加巴噴丁曲馬多牛痘疫苗致炎兔皮提取物阿片類藥物？容易忽視的問題：神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)牛痘疫苗致炎兔皮提取物甲鈷胺神經(jīng)生長因子神經(jīng)節(jié)苷脂第九頁，共四十頁，2022年，8月28日AZH到PHN的轉(zhuǎn)歸病程≥1個(gè)月AZHPHN明顯的組織損傷神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(qiáng)損傷修復(fù)后疼痛消失疼痛長達(dá)1月甚至更久2損傷修復(fù)后疼痛仍存在2機(jī)體整體機(jī)能下降3ColeBE.HospPhysician2002;38:23-30TurkDC,OkifujiA.Bonica’sManagementofPain2001:17-25ChapmanCR,StillmanM.PainandTouch.1996:315-342<1個(gè)月病毒感染免疫損傷第十頁，共四十頁，2022年，8月28日11有關(guān)藥物治療的再思考！-早期干預(yù)WoolfandLatremoliere.Centralsensitization:ageneratorofpainhypersensitivitybycentralneuralplasticity.JPain.2009,10:895-926.中樞敏化是一個(gè)持續(xù)進(jìn)展惡化的過程，其本質(zhì)是膜興奮性抑制系統(tǒng)突觸效應(yīng)增強(qiáng)分子信號、基因型中樞結(jié)構(gòu)解讀：從神經(jīng)細(xì)胞的突觸和細(xì)胞膜的不斷地進(jìn)展惡化，最后甚至出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和基因的改變。即NeP持續(xù)時(shí)間越長，病理改變越頑固，后續(xù)治療越棘手持續(xù)改變第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日有關(guān)藥物治療的再思考！-全程干預(yù)AHZPHN病毒感染免疫損傷慢性神經(jīng)病理性疼痛病程≥3-6個(gè)月<3個(gè)月藥物治療抗病毒

抗炎免疫調(diào)節(jié)

疼痛控制AHZ和PHN的治療目的在于抑制中樞敏化和神經(jīng)可塑性改變牛痘疫苗致炎兔皮提取物非甾體類抗炎藥抗驚厥藥物……第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日牛痘疫苗致炎兔皮提取物牛痘疫苗致炎兔皮提取物：恩再適?神經(jīng)妥樂平?第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日恩再適?的特點(diǎn)主要含有13種氨基酸、5種核苷酸，以及最新發(fā)現(xiàn)的六種有效“小分子肽”。作用選擇性強(qiáng)，僅對病態(tài)的機(jī)體組織有顯著的修復(fù)作用，對正常組織幾乎無影響。藥理作用獨(dú)特，對神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均有修復(fù)和活化作用。臨床療效確切，對神經(jīng)損傷所出現(xiàn)的疼痛尤其是慢性疼痛，以及冷感、麻木、乏力均有明顯療效。有效成分分子量均小于5000道爾頓，可通過血腦屏障，且未形成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，安全性較高，不良反應(yīng)輕微，高齡老人亦適用。第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日小分子肽區(qū)(MS/MSspectrumofthedoublychargedionm/z772.745)第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日六種低分子肽結(jié)構(gòu)Sixpeptides(9-12aminoacids)第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日治療神經(jīng)病理痛去除麻木和冷感三叉神經(jīng)痛坐骨神經(jīng)痛脊柱疾患之脊神經(jīng)/脊髓損傷丘腦痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛糖尿病神經(jīng)病變外傷/手術(shù)后神經(jīng)損傷第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日修復(fù)受損的神經(jīng)促進(jìn)神經(jīng)軸突生長,促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞繁殖等抑制炎癥介質(zhì)緩激肽的生成，從而緩解組織水腫

治療神經(jīng)痛中樞性鎮(zhèn)痛機(jī)制：作用于中樞的5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)，激活下行性疼痛抑制系統(tǒng)；外周性鎮(zhèn)痛機(jī)制：抑制炎癥介質(zhì)緩激肽的生成。改善麻木、冷感、束帶感

改變下丘腦神經(jīng)元異常放電的作用，而此種異常被認(rèn)為是導(dǎo)致異常知覺的原因。免疫調(diào)節(jié)和抗炎、擴(kuò)血管藥理作用第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日神經(jīng)修復(fù)作用1.促進(jìn)PC12h神經(jīng)軸突生長A.生理鹽水培養(yǎng)基B.加入恩再適?0.1NU/ml將恩再適?加入從嗜鉻細(xì)胞瘤中得到的PC12H細(xì)胞的培養(yǎng)液中培養(yǎng)3天，與常規(guī)培養(yǎng)液對比,發(fā)現(xiàn):神經(jīng)軸突生長迅速，細(xì)胞膜表面的微絨毛或微粒數(shù)量亦明顯增加。此作用與神經(jīng)生長因子的神經(jīng)活化作用很相似。2.促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞繁殖S期雪旺細(xì)胞明顯增多，細(xì)胞計(jì)數(shù)亦明顯高于對照組，提示恩再適?可促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)。A.生理鹽水培養(yǎng)基B.加入恩再適?0.1NU/ml第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日神經(jīng)修復(fù)作用3.修復(fù)H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷用PC12細(xì)胞觀察恩再適對神經(jīng)損傷修復(fù)的療效：將PC12細(xì)胞在含血清DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)；H2O2組采用的是含200μmol/LH2O2的無血清培養(yǎng)。4.修復(fù)谷氨酸誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷培養(yǎng)基中加入谷氨酸后，PC12細(xì)胞存活率降低至74.76±4.86%，與正常對照組相比具有顯著性差異(P<0.01)；與模型組相比，恩再適給藥組與模型組相比顯著升高（P<0.01）。#P<0.05,##P<0.01comparedtonormalgroup.*P<0.05,**P<0.01comparedtomodelgroup.第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日神經(jīng)修復(fù)作用5.修復(fù)缺氧缺糖所致神經(jīng)細(xì)胞損傷培養(yǎng)基中缺糖、缺氧、或缺糖合并缺氧的PC12細(xì)胞，較正常細(xì)胞有明顯的細(xì)胞損傷,且存活率低下。用濃度為如1U/ml恩再適?、0.5U/ml的恩再適?提前孵育PC12細(xì)胞，可在一定程度上拮抗缺糖、缺氧、以及缺糖和缺氧對細(xì)胞的損傷，明顯提高細(xì)胞存活率。6.修復(fù)血紅蛋白所致神經(jīng)細(xì)胞損傷Hb對神經(jīng)元有一定的毒性，可引起PC12細(xì)胞突起消失、胞體皺縮、胞膜破裂等形態(tài)學(xué)改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞活性指標(biāo)顯著下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步表明：恩再適可在一定程度上減弱這種毒性作用，并提高細(xì)胞的存活率。第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日中樞性鎮(zhèn)痛機(jī)制：作用于5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)，從末梢傳來的疼痛刺激在后角就得到控制，抑制痛覺沖動向中樞傳導(dǎo)。（如右圖所示）同時(shí)增加側(cè)枝循環(huán)減輕疼痛和冷感的作用。此作用類似阿米替林。外周性鎮(zhèn)痛機(jī)制：劑量依賴性抑制緩激肽游離中斷生成緩激肽的級聯(lián)反應(yīng)。鎮(zhèn)痛作用不受納絡(luò)酮拮抗(與阿片類鎮(zhèn)痛劑完全不同)對ＰＧ合成無影響(與NSAIDS類完全不同)獨(dú)特的鎮(zhèn)痛作用第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日反復(fù)寒冷(SART)應(yīng)激

SART

(SpecificAlternationofRhythminTemperature)第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日牛痘疫苗致炎兔皮提取物

對SART應(yīng)激痛覺過敏的影響第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日牛痘疫苗致炎兔皮提取物

具有恢復(fù)神經(jīng)突觸傳遞功能正常大鼠SART應(yīng)激大鼠SART應(yīng)激+致炎提取物第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日改善麻木、冷感等神經(jīng)癥狀第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日雙向免疫調(diào)節(jié)作用通過調(diào)整T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的功能，可以使下降或異常亢進(jìn)的免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)正常。第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日改善末梢循環(huán)，提高血流量圖為用藥后皮溫上升，疼痛亦顯著改善。第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日適應(yīng)癥三叉神經(jīng)痛坐骨神經(jīng)痛脊柱疾患之脊神經(jīng)/脊髓損傷丘腦痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛糖尿病神經(jīng)病變外傷/手術(shù)后神經(jīng)損傷第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日睡眠障礙疼痛功能損傷有關(guān)藥物治療的再思考！-聯(lián)合用藥右佐匹克隆1-3mg或雷美替胺8mg；合并不安腿綜合征者：普拉克索0.125mg/d或羅匹尼羅0.25mg/d）非恢復(fù)性睡眠者：普瑞巴林25-75mg/d普瑞巴林150-600mg/d加巴噴丁900-3600mg/d度洛西汀40-60mg/d曲馬多100-400mg/d羥考酮、芬太尼貼劑牛痘疫苗致炎兔皮提取物度洛西汀20-60mg，晨起頓服，米那普侖15mg，每日2次，文拉法辛37.5mg，每日2次。焦慮癥或抑郁癥NicholsonandVerma.PainMed.2004;5(suppl.1):S9-S27第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日31脊髓感覺皮層邊緣皮層外周中樞上行傳入下行調(diào)節(jié)局部麻醉藥外用止痛藥抗驚厥藥(如卡馬西平2)普瑞巴林加巴噴丁多途徑抑制疼痛，療效更優(yōu)MARKSTILLMAN,MD.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE2006;73(8):726-739IvoW.Tremont-Lukats,etal.Drugs2000;60(5)YuichiTakeuchietal.Neuropharmacology2007;53:842-853H.-J.YOU,etal.Neuroscience.2009:1845–1853StephenP.Huntetal.NEUROSCIENCE.NATUREREVIEWS.2010:83-91NMDA-受體拮抗劑牛痘疫苗致炎兔皮提取物TCAs/SNRI抗抑郁劑1文拉法辛度洛西汀阿片類藥物炎癥非甾類抗炎藥第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日有關(guān)藥物治療的再思考！-長期用藥神經(jīng)病理性疼痛藥物治療的基本原則：用藥2-4周后方可進(jìn)行療效評估；正如對高血壓和糖尿病的治療一樣，當(dāng)導(dǎo)致病理性疼痛的病因不明或者難以去除時(shí)，緩解疼痛的治療是基本原則；同時(shí)臨床醫(yī)生應(yīng)記住由神經(jīng)病理性疼痛帶來的伴隨疾病如睡眠障礙，焦慮及情緒失常的處理也非常重要。第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日有關(guān)藥物治療的再思考！-長期用藥時(shí)間？劑量02-4周評估？？？？？？合適的有效劑量（VAS<3）有效劑量（VAS<3）有效劑量（VAS<3）最低有效劑量（VAS<3）2-4周評估第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日恩再適?：靜推：AGC2支（共6ml），常規(guī)速度靜脈推注，連續(xù)14天；肌注：AGC1支/次，2次/日，肌肉注射，連續(xù)14天；靜點(diǎn)：AGC2-3支+100-250ml生理鹽水，1次/日，連續(xù)10-14天。神經(jīng)阻滯普瑞巴林：150-600mg/日加巴噴?。?00-3600mg/日中樞敏化機(jī)制理論：盡早干預(yù)，長程治療最大劑量滴定需要2-4周，才能充分評估藥物療效臨床研究：穩(wěn)定、顯著的疼痛改善始于3-5周相關(guān)指南支持4周療程選擇有關(guān)藥物治療的再思考！-小結(jié)第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日有關(guān)侵入性治療的思考！神經(jīng)阻滯對AHZ，減輕炎癥、縮短病程減輕炎性損傷，降低PHN的發(fā)生率對PHN部分有效脈沖射頻脈沖射頻的主要優(yōu)點(diǎn)在于使用20毫秒/秒的脈沖電流，其控制電壓<40V，它的可控制溫度<42℃確切的機(jī)理不清楚臭氧治療低濃度的臭氧（30%）具有促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)作用第三十五頁，共四十頁，2022年，8月28日有關(guān)神經(jīng)毀損的思考！neuropathicpain

NerveInjuryPain中樞或軀