劉又寧+June+7+2014革蘭陽性菌感染診治進(jìn)展

MRSA感染診治進(jìn)展

劉又寧2014年6月7日CONTENTG+球菌感染流行病學(xué)如何早期識別及時治療G+球菌感染利奈唑胺治療MRSA感染的獨(dú)到之處2013年衛(wèi)生部監(jiān)測網(wǎng)血培養(yǎng)結(jié)果(155940)前十位細(xì)菌分布2000-2013中國抗生素耐藥的變化DrugResistanceUpdates14(2011)236250Mohnarindata2010to2013亞洲地區(qū)社區(qū)獲得MRSA流行情況（占金葡菌百分比）國內(nèi)的CA-MRSA發(fā)生率低ANSORPSurveillanceinAsia-2005-6%SongJH,HsuehPRetal.ANSORP2006dataHAP流調(diào)顯示：金黃色葡萄球菌感染所占病例數(shù)達(dá)12.85%病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)鮑曼不動桿菌17529.22銅綠假單胞菌12520.87金黃色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯桿菌589.68白色念珠菌355.84嗜麥芽窄食單胞菌274.51大腸埃希菌203.34陰溝腸桿菌132.17熱帶念珠菌111.84凝固酶陰性葡萄球菌101.67煙曲霉101.67其他不動桿菌屬81.34光滑念珠菌71.17其他腸桿菌屬71.17屎腸球菌71.17其他假單胞菌屬61.00奇異變形桿菌50.83洋蔥伯克霍爾德菌50.83產(chǎn)氣腸桿菌40.67病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)醋酸鈣不動桿菌40.67肺炎鏈球菌30.50近平滑念珠菌20.33卡他莫拉菌20.33克柔念珠菌20.33流感嗜血桿菌20.33其他20.33產(chǎn)堿桿菌10.17產(chǎn)酸克雷伯桿菌10.17黃桿菌10.17黃曲霉10.17沙門菌10.17厭氧菌10.17其他枸櫞酸桿菌屬10.17其他克雷伯菌屬10.17其他革蘭陰性桿菌162.67其他革蘭氏陽性球菌376.18其他真菌61.00致病原構(gòu)成：VAPVS非VAP致病原分離情況：

APACHEII<20VS

APACHEII>=2049株金黃色葡萄球菌的抗生素敏感性O(shè)RSACONTENTG+球菌感染流行病學(xué)如何早期識別及時治療G+球菌感染利奈唑胺治療MRSA感染的獨(dú)到之處如何早期識別及時治療G+球菌感染MRSA高危因素基礎(chǔ)疾病和癥狀影像學(xué)特點(diǎn)MRSA、MSSA、肺炎鏈球菌MRSA感染的危險(xiǎn)因素多變量模型測試中與MRSA相關(guān)的危險(xiǎn)因素：入住長期醫(yī)療照護(hù)機(jī)構(gòu)通過醫(yī)院藥房處方抗生素類藥物治療年齡≥55歲年齡15-54歲DDD計(jì)算的抗生素用量多中心、回顧性隊(duì)列研究，對比利時國內(nèi)確診微生物感染的患者進(jìn)行了研究。研究者們利用多變量分析法進(jìn)行分析，以明確與MRSA定植/感染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.變量例數(shù)校正OR95%置信區(qū)間P值2014年2月發(fā)表在《臨床微生物和感染》雜志上

歐洲十年在應(yīng)用利奈唑胺治療MRSA

CSSTI啟示MRSACSSTIS感染的一般危險(xiǎn)因素MRSA感染/定值病史之前使用抗菌藥物治療高齡慢性開放性傷口（褥瘡/壓力性潰瘍）存在以下疾病或情況慢性腎臟病糖尿病外周血管疾病心血管疾病免疫抑制反復(fù)就診于醫(yī)療體系（包括醫(yī)院、長期護(hù)理、護(hù)士家庭、家庭護(hù)理、血透中心和醫(yī)生辦公室）入住ICU侵入性操作（如透析、中心靜脈導(dǎo)管>24h）注射用藥物使用Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofcomplicatedskinandsofttissueinfectionsduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidBassettiM,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:3-18.2014年2月《臨床微生物與感染》雜志：

歐洲十年應(yīng)用利奈唑胺治療MRSA肺炎十年的啟示MRSA肺炎感染的危險(xiǎn)因素有手術(shù)史過去12個月內(nèi)有住院史長期住院使用左氧氟沙星使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物腸道喂養(yǎng)VAP發(fā)生前的機(jī)械通氣時間使用抗菌藥物入住ICU時APACHEⅡ評分高胸腔積液有MRSA感染病史從療養(yǎng)院轉(zhuǎn)入晚發(fā)性感染鼻咽部發(fā)現(xiàn)MRSA慢性阻塞性肺?。–OPD）病史Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:19-36.2-3個高危因素聯(lián)合有很高的敏感性INT:intubation氣管插管OW:openwound開放傷口TA:treatmentwithntibiotics抗生素治療ST:steroidadministration類固醇治療Assessmentofriskfactorsrelatedtohealthcareassociatedmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionatpatientadmissiontoanintensivecareunitinJapanBMCInfectiousDiseases2011,11:303MRSA鼻部定植是未來發(fā)生MRSA感染重要危險(xiǎn)因素項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，其目的是評估住院患者1年內(nèi)的MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)。分組情況：1組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陽性，且MRSA培養(yǎng)也呈陽性2組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陽性，但MRSA培養(yǎng)呈陰性3組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陰性RidgwayJP,PetersonLR,BrownEC,DuH,etal.(2013)ClinicalSignificanceofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusColonizationonHospitalAdmission:One-YearInfectionRisk.PLoSONE8(11):e79716.doi:10.1371/journal.pone.0079716如何早期識別及時治療G+球菌感染MRSA高危因素基礎(chǔ)疾病和癥狀影像學(xué)特點(diǎn)MRSA、MSSA、肺炎鏈球菌發(fā)表在2012年6月《英國放射雜志》G+菌感染的基礎(chǔ)疾病及癥狀

最常見基礎(chǔ)疾病為心血管疾病與惡性腫瘤Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e175MRSA肺炎感染CT表現(xiàn)：毛玻璃樣影、實(shí)變&小葉中心結(jié)節(jié)、胸腔積液74歲女性，急性MRSA肺炎、吸煙、心血管疾病、上頜骨腫瘤。發(fā)熱、咳嗽&呼吸困難3天后。CT顯示有毛玻璃影（箭頭處）、實(shí)變和不清楚的小葉中心結(jié)節(jié)（楔形處）。右胸腔積液。Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e175女性，15歲。于2013-1-14晚突然發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.1℃。于安陽市第六人民醫(yī)院給予靜滴大環(huán)內(nèi)酯、地塞米松等治療，用藥后體溫降至正常。

2013-1-16夜體溫驟升至41℃，伴寒戰(zhàn)，意識不清，于安陽市地區(qū)醫(yī)院急診監(jiān)護(hù)室給予靜滴阿奇霉素+更昔洛韋（2天）、頭孢哌酮舒巴坦鈉（舒普深，1天）抗感染治療，效果不佳，并出現(xiàn)明顯胸悶、喘息。2013-1-19入我院RICU。病例分享血?dú)夥治?2013-1-19)：PH7.411,PO284.4mmHg,PCO232.9mmHg，BE--3.2mmol/L,SO296.9%血常規(guī)(2013-1-19)：WBC10.1109/L,N0.873,CRP8.62mg/dl2013-1-19經(jīng)驗(yàn)性給予注射用替加環(huán)素(惠氏)50mg靜滴1/12小時抗感染病例分享2013年1月19日病例分享

1-20痰培養(yǎng)：MRSA病例分享

1-20痰培養(yǎng)及藥敏：MRSA1-20痰培養(yǎng)藥敏：MRSA病例分享1-23胸水培養(yǎng)：MRSA1-29金葡菌耐藥基因檢測：陽性病例分享1-23胸水培養(yǎng)及藥敏：MRSA1-23胸水培養(yǎng)藥敏：MRSA病例分享1-28胸部CT病例分享

白細(xì)胞變化趨勢及抗感染治療方案替加環(huán)素50mg靜滴1/12小時利奈唑胺300mg靜滴1/12小時磷霉素4g靜滴1/6小時依替米星0.15g靜滴2/日2-11始，替考拉寧0.4g靜滴1/日病例分享2-21胸部CTMRSA肺炎CT特點(diǎn)：Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e17570.6%發(fā)現(xiàn)胸腔積液（48/68)51.5%雙側(cè)病灶（36/68）70.6%實(shí)質(zhì)異常呈外周分布（48/68)。MRSA小葉中心結(jié)節(jié)樹芽征高于MSSA。發(fā)表在2012年8月《英國放射雜志》363例患者基礎(chǔ)疾病和癥狀Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012混合感染較單一肺鏈感染組：吸煙、酗酒、惡性腫瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和膠原病多。合并感染的基礎(chǔ)疾病較單一感染的多常見癥狀：咳嗽、痰&發(fā)熱呼吸困難相對少肺炎鏈球菌肺炎CT表現(xiàn)：實(shí)變、毛玻璃樣影、支氣管壁增厚&小葉中心結(jié)節(jié)65歲男性，單純急性肺炎鏈球菌肺炎。發(fā)熱、咳嗽&呼吸困難3天后。CT顯示右肺上葉實(shí)變。Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August2012單純肺炎鏈球菌感染毛玻璃樣影和實(shí)變是最常見的，其次是支氣管壁增厚和小葉中心結(jié)節(jié)。CONTENTG+球菌感染流行病學(xué)如何早期識別及時治療G+球菌感染利奈唑胺治療MRSA感染的獨(dú)到之處斯沃的毒性抑制作用可能是早期退熱的原因YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.一個臨床現(xiàn)象引發(fā)的研究YoshizawaS等人臨床觀察到斯沃起效迅速。而后回顧52例使用斯沃治療的重癥MRSA感染的患者。發(fā)現(xiàn)64%的患者在3天內(nèi)退熱。退熱中位天數(shù)為3天。2004年1月至2009年4月間，共有52例MRSA所致膿毒癥并使用LZD治療的患者入選研究?；仡櫺苑治隽薒ZD對發(fā)熱患者的治療作用。52名患者中，發(fā)熱定義為體溫大于38℃（100°F）。比較了他們至培養(yǎng)陰性的時間和退熱時間。體溫下降超過1℃/1.8℉定義為明顯退熱。Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.利奈唑胺抑制MRSA肺部感染誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子利奈唑胺明顯降低肺部IL-6、IL-12和TNF-α水平，而萬古霉素組卻沒有相似的效果使用6周齡雌性BALB/c小鼠。

鼻腔接種MRSA懸液(30μg/小鼠；約106

至107CFU/小鼠)后，立即皮下(s.c.)給予LZD(0.4mg/小鼠；12mg/kg體重)或萬古霉素(VCM)(1mg/小鼠；40mg/kg)。采用較既往文獻(xiàn)報(bào)道低的LZD劑量來評價與殺菌作用無關(guān)的抗炎作用。使用1/2,1/4,和1/8LZD亞抑菌(sub-MIC)濃度溶液來檢測毒力因子表達(dá)是否能被藥物這些藥物濃度抑制。亞抑菌濃度LZD溶液加入MRSA菌液過夜震蕩培養(yǎng)。過夜培養(yǎng)菌液使用0.22μm孔徑濾器過濾后給小鼠皮下注射。為檢測抗菌藥物對宿主介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能的抑制作用，LZD在濾器過濾除菌的MRSA菌液給藥前1h給藥。炎癥細(xì)胞因子水平采用三明治ELISA法測定，抗體對購自R&DSystems,Inc.,按照公司說明書操作。重復(fù)進(jìn)行動物模型試驗(yàn)以保證可重復(fù)性。Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.利奈唑胺抑制肺產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子呈劑量相關(guān)性利奈唑胺呈劑量依賴性顯著抑制MRSA肺部感染TNF-α和IL-6產(chǎn)生，但萬古霉素?zé)o這一作用注：此時利奈唑胺組和萬古霉素組在肺部的菌量無差異Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.

亞抑制濃度利奈唑胺顯著抑制MRSA的毒力因子產(chǎn)生利奈唑胺抑制炎癥因子的作用可能基于其能夠抑制MRSA毒力因子。YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.為排除抗生素作用導(dǎo)致炎性因子減少，統(tǒng)計(jì)了各組間的細(xì)菌數(shù)量。各組間無顯著差異。亞抑菌濃度的沒有減少細(xì)菌數(shù)量，說明利奈唑胺抑制MRSA毒力因子能力很強(qiáng)。也反映了毒力因子減少不是因細(xì)菌數(shù)量減少導(dǎo)致的。研究小結(jié)在抗生素抗菌作用外，抗生素的免疫調(diào)節(jié)對破壞性的局部炎癥反應(yīng)可能有保護(hù)作用。研究的數(shù)據(jù)表明利奈唑胺的毒力因子抑制作用可以減少炎性因子的產(chǎn)生。而這些可能和退熱迅速有關(guān)。LZD：利奈唑胺Theimmunoregulatoryactivitiesofantimicrobialagentsmay,inadditiontotheirantimicrobialeffects,haveaprotectiveeffectagainstthedestructivelocalinflammatoryresponseinareasofinfection.Thepresentdatasuggestpotentvirulencefactor-suppressingactivityofLZD,whichresultsinareductionofinflammatorycytokineproduction.SincetheseeffectswereobservedatLZDconcentrationsthatareachievableinhumanserumwiththeconventionaldosing,theymayexplainatleastinpartearlydefervescenceobservedinpatientstreatedwithLZD,despitethepresenceofpositiveculturesofMRSAfromnormallysterilesites.Virulence-SuppressingEffectsofLinezolidonMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus:PossibleContributiontoEarlyDefervescenceYoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.利奈唑胺抑制體內(nèi)葡萄球菌毒素的產(chǎn)生

并且改善兔子模型中壞死性MRSA肺炎的生存率一個新研究TheJournalofInfectiousDiseases2013;208:75–82?TheAuthor2013.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica新西蘭大耳白兔麻醉后菌液通過兒科氣管內(nèi)導(dǎo)管直接注射入肺部（主支氣管上部1cm）。感染的兔子被隨機(jī)分為三組：未治療對照組、萬古霉素組、利奈唑胺組。在接種1.5、4、9小時后分別開始抗生素治療。每3小時監(jiān)測一次。存活下來的兔子36小時后安樂死。肺取出后切成<0.5-cm的塊。三塊肺在生理鹽水中混合均勻，通過分層的血瓊脂平板確定菌量。早期應(yīng)用利奈唑胺治療顯著提高M(jìn)RSA感染的生存率**P<0.01***P<0.001EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumonia

DiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.9小時4小時1.5小時Voncolinezolid死亡率利奈唑胺組存活率和存活時間顯著提升百分比感染1.5小時后,早期階段：在發(fā)生急性肺損傷和肺部炎癥之前。感染4

小時后，中間階段：發(fā)生了顯著的肺水腫和炎癥反應(yīng)。感染9小時后，終末階段：大量的細(xì)胞因子釋放，中性粒細(xì)胞涌入，

肺部水腫，肺泡出血并且重度的肺壞死已經(jīng)開始發(fā)生。利奈唑胺提高生存率的作用與其抗菌作用無關(guān)利奈唑胺治療MRSA感染的肺部菌落數(shù)與萬古霉素相當(dāng)，提示利奈唑胺提高生存率的作用與其抗菌作用無關(guān)*P<0.05**P<0.01雖然與未治療的相比利奈唑胺組的細(xì)菌計(jì)數(shù)顯著降低，但與萬古霉素治療組相比卻沒有顯著差異。提示利奈唑胺治療后生存率提高與其抗菌作用無關(guān)。*P>0.05EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumonia

DiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.利奈唑胺減輕MRSA肺炎中性粒介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)同時避免肺相關(guān)損傷

一個新研究JournalofInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril10,2014?TheAuthor2014.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica利奈唑胺有效減輕MRSA所致肺損傷，而萬古霉素?zé)o此作用LinezolidDampensNeutrophil-MediatedInflammationinMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus–InducedPneumoniaandProtectstheLungofAssociatedDamagesJournalofInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril10,2014未感染未治療感染未治療感染利奈唑胺治療感染萬古霉素治療利奈唑胺與萬古霉素在粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者中

療效和安全性隨機(jī)、雙盲&對照實(shí)驗(yàn)一個新研究EfficacyandSafetyofLinezolidComparedwithVancomycininaRandomized,Double-BlindStudyofFebrileNeutropenicPatientswithCancerClinicalInfectiousDiseases2006;42:597–6072006bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.1058-4838/2006/4205-0003$15.00影響因子：9.374(2013)進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、多中心研究，共入組611例病人ITT意向治療ModifiedITT修正意向治療Clinicallyevaluable臨床可評估MicrobiologicallyEvaluable微生物可評估粒缺伴發(fā)熱患者中利奈唑胺組較萬古霉素組退熱更快ME*MITT*P=0.04P=0.01萬古霉素利奈唑胺單位：天EfficacyandSafetyofLinezolidComparedwithVancomycininaRandomized,Double-BlindStudyofFebrileNeutropenicPatientswithCancerClinicalInfectiousDiseases2006;42:597–6072006bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.1058-4838/2006/4205-0003$15.00EfficacyandSafetyofLinezolidComparedwithVancomycininaRandomized,Double-BlindStudyofFebrileNeutropenicPatientswithCancerClinicalInfectiousDiseases2006;42:597–6072006bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.1058-4838/2006/4205-0003$15.00利奈唑胺組退熱隨天數(shù)的累積百分比顯著高于萬古霉素組天病人累積百分比病人累積百分比天常見抗陽性菌藥物對比半衰期(h)肺組織濃度蛋白結(jié)合律口服生物利用度療效退熱時間(天)腎臟安全性抑制粘液分泌亞抑菌濃度抑制細(xì)胞毒素減輕肺組織炎性損傷肺細(xì)菌清除率高免疫調(diào)節(jié)利奈唑胺4.4200-450%31%100%+++3++++++++++++++++++萬古霉素5.7511-17%55%幾乎不吸收+++4.5++產(chǎn)生生物膜？+++替考拉寧70-100無數(shù)據(jù)95%不吸收++++？產(chǎn)生生物膜？+++達(dá)托霉素7-11(CLCR<30清除率下降46%）肺部分解93%+++5+？？？+/-+/-小結(jié)我國CA-MRSA比例低，HAP中MRSA排序第三。高齡、氣管插管、住院、應(yīng)用抗生素、使用激素、MRSA定植等是MRSA感染的高危因素。MRSA感染最常見基礎(chǔ)疾病為：心血管疾病&惡性腫瘤MRSA感染肺炎CT特點(diǎn)：支氣管壁增厚、毛玻璃樣影、實(shí)變&小葉中心結(jié)節(jié)、雙側(cè)肺炎伴胸水。利奈唑胺可顯著降低細(xì)胞毒素分泌，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，進(jìn)而減少組織水腫、破壞，保護(hù)器官，減少損傷?？股氐呐R床療效不僅取決于對應(yīng)的殺菌或抑菌效果也可能與細(xì)菌毒性因子的抑制有關(guān)。利奈唑胺退熱更快。Thanks引用文獻(xiàn)退熱快EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumoniaDiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.高危因素1RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.2Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofcomplicatedskinandsofttissueinfectionsduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidBassettiM,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:3-18.3Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolIn