有關(guān)物質(zhì)研究思路

化學(xué)藥物有關(guān)物質(zhì)研究思路王磊磊雜質(zhì)分類雜質(zhì)：任何影響藥物純度的物質(zhì)。按理化性質(zhì)分類分類備注有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）工藝雜質(zhì)合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物。降解雜質(zhì)、聚合物及異構(gòu)體等。從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。殘留溶劑原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑、降解產(chǎn)生的溶劑雜質(zhì)分類分類依據(jù)備注來源工藝雜質(zhì)降解雜質(zhì)、聚合物及異構(gòu)體等。從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)毒性毒性雜質(zhì)普通雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)研究思路-工藝雜質(zhì)

工藝雜質(zhì)指的是藥品在制備工藝過程中引入的雜質(zhì)，它包括沒有反應(yīng)完全的反應(yīng)物、反應(yīng)過程中所生成的中間體及副產(chǎn)物、反應(yīng)過程中所使用的試劑及催化劑等。

此類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)較明確，可以通過合成工藝路線進(jìn)行分析，確定可能引入的雜質(zhì)，以及可能發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)等。注：對于原料藥中已控制的工藝雜質(zhì)，且該工藝雜質(zhì)在制劑生產(chǎn)和穩(wěn)定性過程中不再增加，則在制劑中無需對該雜質(zhì)進(jìn)行控制。

有關(guān)物質(zhì)研究思路-降解雜質(zhì)

降解產(chǎn)物指的是藥品在生產(chǎn)和貯藏過程中發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)，如發(fā)生水解、氧化、開環(huán)等反應(yīng)，降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。此類雜質(zhì)可以通過下面的途徑進(jìn)行分析：根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征，對可能產(chǎn)生的降解雜質(zhì)進(jìn)行分析。例如，結(jié)構(gòu)中含有酯基的藥物容易發(fā)生水解、結(jié)構(gòu)中含有羧基和氨基的藥物容易發(fā)生酰化反應(yīng)生成內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)等。

有關(guān)物質(zhì)研究思路-降解雜質(zhì)參考各國藥典及文獻(xiàn)報道，對其中的降解雜質(zhì)進(jìn)行分析。進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗，分析潛在降解產(chǎn)物，并將其中增長加快的雜質(zhì)與已知雜質(zhì)進(jìn)行對比或進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。對于制劑，除原料藥單獨存在時的降解產(chǎn)物外，還要關(guān)注藥物與輔料以及包材間相互作用引起的藥物降解或副反應(yīng)，以及制劑制備過程中可能引起的降解。另外，對于復(fù)方制劑，還要關(guān)注各主藥間的相互作用。對于上述情況，可以通過原輔料相容性及原料與包材相容性研究來分析產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。例如，乳糖與含有伯胺類結(jié)構(gòu)的藥物可以發(fā)生縮合反應(yīng)，生成腙與糖脎等衍生物。將自研產(chǎn)品與原研制劑進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，并通過強(qiáng)制降解、穩(wěn)定性試驗（影響因素、加速6月、長期6-36月試驗），對其中增長的雜質(zhì)進(jìn)行對比分析。

雜質(zhì)譜（ImpurityProfile）雜質(zhì)譜：化藥合成過程中可能產(chǎn)生的所有雜質(zhì)的清單（包括未反應(yīng)完全的起始物料、副反應(yīng)產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物等）。研究思路：原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制制劑雜質(zhì)譜。將原研產(chǎn)品與自研產(chǎn)品同時進(jìn)行加速試驗及強(qiáng)制降解試驗，對兩者的雜質(zhì)譜進(jìn)行對比，自研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜應(yīng)與原研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜相同。雜質(zhì)譜相同主要是指自研產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的降解雜質(zhì)一致，而由于各廠家的原料藥制備工藝和制劑制備工藝不同，所引入或產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)也各有不同。因此，對于既有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的雜質(zhì)，尤其是工藝雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)實際生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析，制定適合自身產(chǎn)品特點的質(zhì)控限度，不能完全照搬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。有關(guān)物質(zhì)檢測方法有機(jī)雜質(zhì)的檢測方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等，根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測方法。通過合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn)行分離、檢測，從而達(dá)到對雜質(zhì)的有效控制。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，目前普遍采用的雜質(zhì)檢測方法主要為高效液相色譜法（HPLC）、薄層色譜法(TLC)、氣相色譜法(GC)和毛細(xì)管電泳法（CE）。應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗證，如HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補(bǔ)充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，HPLC不同檢測器檢測結(jié)果的相互補(bǔ)充等。有關(guān)物質(zhì)計算方法外標(biāo)法（雜質(zhì)對照品法）優(yōu)點：定量比較準(zhǔn)確。缺點：外購雜質(zhì)對照品成本較高，自制對照品需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證及標(biāo)定。加校正因子的主成分自身對照法優(yōu)點：定量比較準(zhǔn)確，操作方便。缺點：（1）如果直接采用藥典方法中的校正因子，應(yīng)完全按照藥典中的色譜條件，因為色譜條件不同，雜質(zhì)的保留時間、峰形及峰面積也會有較大差別，對校正因子的校準(zhǔn)作用也會產(chǎn)生明顯影響。

（2）如無藥典或文獻(xiàn)報道，應(yīng)對校正因子進(jìn)行詳細(xì)的研究。有關(guān)物質(zhì)計算方法不加校正因子的主成分自身對照法優(yōu)點：主要用于未知雜質(zhì)計算，操作方便。缺點：已知雜質(zhì)對主成分的相對響應(yīng)因子在0.9-1.1范圍內(nèi)時，可以用主成分的自身對照法計算含量，但超出0.9-1.1范圍時，宜用雜質(zhì)對照品法計算含量，也可用加校正因子的主成分自身對照法。面積歸一化法優(yōu)點：簡便快捷。缺點：各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。校正因子（

CorrectionFactor）絕對校正因子：

HPLC定量測定中，物質(zhì)的檢測量W與色譜響應(yīng)值（峰面積等）A之間的比值，即單位響應(yīng)值（峰面積等）所對應(yīng)的被測物質(zhì)的量（濃度或質(zhì)量）。校正因子：某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s的絕對校正因子之比。注：在有關(guān)物質(zhì)計算時，應(yīng)用峰面積比值乘以校正因子。相對響應(yīng)因子（Relativeresponsefactor）響應(yīng)因子與絕對校正因子相反，它表示物質(zhì)的色譜響應(yīng)值（峰面積等）A與檢測量W之間的比值。相對響應(yīng)因子：某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s的響應(yīng)因子之比。注：在有關(guān)物質(zhì)計算時，應(yīng)用峰面積比值除以相對響應(yīng)因子。校正因子測定方法單濃度點測定：制備適當(dāng)濃度的特定雜質(zhì)對照品溶液和主成分對照品溶液，分別進(jìn)樣測定。多濃度點測定：制備適當(dāng)?shù)母?、中、低三水平濃度的特定雜質(zhì)對照品溶液和主成分對照品溶液（涵蓋定量限、標(biāo)準(zhǔn)限度），分別進(jìn)樣測定，取平均值作為校正因子。標(biāo)準(zhǔn)曲線法測定：精密稱取雜質(zhì)對照品和主成分對照品，分別制備系列溶液（涵蓋定量限、標(biāo)準(zhǔn)限度），分別進(jìn)樣后，按最小二乘法以進(jìn)樣量對響應(yīng)值（峰面積等）進(jìn)行線性回歸，求得兩條標(biāo)準(zhǔn)曲線，兩曲線斜率之比即為校正因子。吸收系數(shù)比值法：制備適當(dāng)?shù)母?、中、低三個水平濃度，測定雜質(zhì)對照品與主成分對照品的平均吸收系數(shù)，將兩者吸收系數(shù)比值作為校正因子。

校正因子測定注意事項校正因子的測定需要用到特定雜質(zhì)及主成分的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，這些標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)具備量值準(zhǔn)確的特點，符合標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（對照品）的相關(guān)要求。確定校正因子的分析方法應(yīng)與最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法一致，色譜條件等需經(jīng)篩選優(yōu)化后確定，如有變更，需考慮對校正因子的影響，必要時重新確定。要關(guān)注影響待測物UV吸收的各種因素，如溶液制備所用溶劑最好與最終確定的流動相相同，檢測波長最好在特定雜質(zhì)及主成分UV曲線的峰或谷處，避開吸收值急劇變化波段，以保證測定方法具有較好的耐用性，并保持測定結(jié)果的恒定。校正因子的應(yīng)用當(dāng)校正因子在0.9～1.1時，可直接采用不加校正因子的自身對照法定量。超出上述范圍時，如采用主成分自身對照法的定量方式，應(yīng)采用加校正因子的自身對照法定量。如校正因子在0.2～5.0范圍以外時，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過大，校正因子的作用會受到顯著影響，此時應(yīng)改變檢測波長等檢測條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子。例如L-蘋果酸有關(guān)物質(zhì)測定時，采用馬來酸為參照進(jìn)行定量。如校正因子仍無法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。

基本概念-報告限度報告限度（ReportThreshold）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告，并應(yīng)報告具體的檢測數(shù)據(jù)。

原料藥制劑最大日劑量報告限度最大日劑量報告限度≤2g0.05%≤1g0.1%＞2g0.03%＞1g0.05%基本概念-鑒定限度鑒定限度（IdentificationThreshold）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。

原料藥制劑最大日劑量鑒定限度最大日劑量鑒定限度≤2g0.10%或1.0mg(取最小值)＜1mg1.0%或5μg(取最小值)1mg~10mg0.5%或20μg(取最小值)＞2g0.05%＞10mg~2g0.2%或2mg(取最小值)＞2g0.10%基本概念-質(zhì)控限度質(zhì)控限度（QualificationThreshold）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。原料藥制劑最大日劑量質(zhì)控限度最大日劑量質(zhì)控限度≤2g0.15%或1.0mg(取最小值)＜10mg1.0%或50μg(取最小值)10mg~100mg0.5%或200μg(取最小值)＞2g0.05%＞100mg~2g0.2%或3mg(取最小值)＞2g0.15%有關(guān)物質(zhì)限度制定原則首先應(yīng)考慮藥物的藥理活性及毒性，對于具有活性或遺傳毒性的雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，制定合理的限度。其次，考慮生產(chǎn)的可行性及批間的波動性，限度的制定應(yīng)依據(jù)工藝穩(wěn)定、具有代表性的批次檢測結(jié)果進(jìn)行制定。再次，考慮藥品本身的穩(wěn)定性，可根據(jù)穩(wěn)定性考察、原料藥的制備工藝、制劑工藝、降解途徑等的研究及批次檢測結(jié)果來預(yù)測正式生產(chǎn)時產(chǎn)品的雜質(zhì)概況。仿制藥有關(guān)物質(zhì)限度制定已有藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥品，可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。已有標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，應(yīng)與已上市同品種藥品（建議首選原研發(fā)企業(yè)在有效期內(nèi)的產(chǎn)品）進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，分析其雜質(zhì)的種類與含量，根據(jù)研究的結(jié)果，以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果，決定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)進(jìn)行控制。如果難以獲得已上市同品種的標(biāo)準(zhǔn)，但有相同原料藥的其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時，可參考此上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對雜質(zhì)進(jìn)行控制。仿制藥有關(guān)物質(zhì)限度制定已知雜質(zhì)根據(jù)藥典或相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已知雜質(zhì)的限度進(jìn)行控制。即：（1）與ICH成員國藥典控制的相同已知雜質(zhì)可以按藥典標(biāo)準(zhǔn)控制；（2）與原研產(chǎn)品相同的非特定雜質(zhì)可以按藥典標(biāo)準(zhǔn)中非特定雜質(zhì)限度。未知雜質(zhì)（1）小于鑒定限度的未知雜質(zhì)，按鑒定限度制定。（2）大于鑒定限度且小于質(zhì)控限度的未知雜質(zhì)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，并按質(zhì)控限度進(jìn)行控制。（3）大于質(zhì)控限度的未知雜質(zhì)，需要對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，并對其活性或安全性進(jìn)行詳細(xì)研究，并根據(jù)安全性數(shù)據(jù)制定合理的限度。即：出現(xiàn)了原研產(chǎn)品中沒有的新增雜質(zhì)要按指導(dǎo)原則限度，原料限度一般不超過0.1%；制劑為0.2%?？赡芫哂刑厥饣钚曰蚨拘缘碾s質(zhì)，應(yīng)對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，并進(jìn)行安全性研究，根據(jù)安全性數(shù)據(jù)制定合理限度。有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)處理檢測結(jié)果應(yīng)提供具體試驗數(shù)據(jù)（如雜質(zhì)的保留時間及含量），不能籠統(tǒng)地表述為“符合要求”或“合格”等。中國藥典和美國藥典中，一般不設(shè)置報告限，只規(guī)定扣除空白或輔料中的峰，歐洲藥典一般規(guī)定忽略限（disregardlimit），即報告限。日常的檢測中，對于報告限以下的未知雜質(zhì)可以忽略不計，只報告大于報告限的雜質(zhì)，并計入總雜。已知雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)實際計算結(jié)果進(jìn)行報告。雜質(zhì)的報告的數(shù)據(jù)一般精確到小數(shù)點后第二位。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-系統(tǒng)適用性試驗定義系指用來確認(rèn)系統(tǒng)能否滿足分析需求的試驗，通常包括理論塔板數(shù)、分離度、重復(fù)性和拖尾因子等四個參數(shù)。其中，分離度和重復(fù)性尤為重要。溶液配制1.對照溶液或雜質(zhì)對照品溶液2.已知雜質(zhì)與主成分混合溶液（如雜質(zhì)無法獲得，可用強(qiáng)制降解溶液代替）*3.靈敏度溶液或增敏溶液（USP常見）可接受標(biāo)準(zhǔn)1.主峰或雜質(zhì)峰峰面積RSD應(yīng)符合要求*，保留時間RSD應(yīng)不大于1.0%。2.雜質(zhì)峰與主成分峰分離度、拖尾因子及理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。*3.應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定備注*通常含量低于0.5%的雜質(zhì)，峰面積的RSD應(yīng)小于10%；含量在0.5%~2%的雜質(zhì)，峰面積的RSD應(yīng)小于5%；含量大于2%的雜質(zhì)，峰面積的RSD應(yīng)小于2%。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-專屬性定義系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質(zhì)的特性。溶液配制1.空白溶液（及空白輔料溶液）、供試品溶液2.1中間體、已知雜質(zhì)、主成分單獨配制溶液（用于定位）2.2中間體、已知雜質(zhì)、主成分混合溶液（用于考察分離度）*3.強(qiáng)制降解試驗*4.濾膜吸附性試驗可接受標(biāo)準(zhǔn)1.1空白溶液（及空白輔料溶液）在主成分及已知雜質(zhì)保留時間處無干擾。1.2供試品溶液中主峰純度應(yīng)大于0.990。2.中間體、已知雜質(zhì)及主成分間的分離度應(yīng)達(dá)到要求。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-強(qiáng)制降解試驗溶液配制空白溶液（空白輔料溶液）、供試品溶液降解試驗試驗名稱試驗條件未破壞N/A酸破壞一般采用0.1mol/L～1mol/L的鹽酸堿破壞一般采用0.1mol/L～1mol/L的氫氧化鈉溶液高溫破壞溶液、固體2種；通常溫度高于加速試驗溫度的10℃，如50℃；如穩(wěn)定，可采用水浴或105℃破壞。光照破壞溶液、固體2種；可采用4500Lx/紫外254nm/光照箱氧化破壞采用0.1%~3%雙氧水進(jìn)行破壞，同時可提高反應(yīng)溫度以促進(jìn)主藥的分解。破壞程度以主成分含量90%左右為宜；如穩(wěn)定，破壞時間可延長到24-36小時?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)1.空白溶液（空白輔料溶液）在主峰與雜質(zhì)峰保留時間處無干擾。2.主峰、已知雜質(zhì)峰與相鄰峰能有效分離（≥1.5），一般要求基線分離。3.理論塔板數(shù)、拖尾因子、主峰峰純度應(yīng)符合規(guī)定。4.物料守恒，與破壞前相比，總的峰面積比值應(yīng)在90.0%~110.0%。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-濾膜吸附性試驗?zāi)康膶τ谛枰^濾的樣品，將過濾后樣品與離心樣品進(jìn)行對比，確定濾膜是否脫落或?qū)χ鞒煞?雜質(zhì)吸附，從而影響雜質(zhì)測定，同時，根據(jù)試驗結(jié)果，可以確定供試品制備濾膜的選擇（包括材質(zhì)、直徑以及孔徑大?。┮约皸壢コ鯙V液的體積。溶液配制1.供試品溶液2.100%限度主成分/雜質(zhì)對照品溶液可接受標(biāo)準(zhǔn)1.與離心后供試品溶液對比，不得有新的雜質(zhì)出現(xiàn)。2.與離心后對照品溶液中主成分或雜質(zhì)峰面積比值應(yīng)在90.0%~110.0%。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-精密度精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一均質(zhì)供試品，經(jīng)多次取樣進(jìn)行一系列檢測所得結(jié)果之間的接近程度（離散程度）。*系統(tǒng)重復(fù)性定義系指系統(tǒng)連續(xù)進(jìn)樣時結(jié)果的重復(fù)性，一般連續(xù)進(jìn)樣6次。溶液配制對照（品）溶液可接受標(biāo)準(zhǔn)(n=6)RSD應(yīng)符合要求（一般應(yīng)≤5.0%）。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-精密度重復(fù)性定義系指在同樣的操作條件下，在較短時間間隔內(nèi)，由同一分析人員測定所得結(jié)果的精密度。溶液配制（三者選一）1.供試品溶液6份（雜質(zhì)水平較高的樣品）2.100%加標(biāo)供試品溶液（制劑：向空白輔料中加入100%限度雜質(zhì)對照品）6份（雜質(zhì)較少的樣品）3.雜質(zhì)限度濃度的主成分溶液6份（面積歸一化或主成分自身對照法）可接受標(biāo)準(zhǔn)(n=6)1.單雜、總雜極差應(yīng)小于0.1%。2.單雜、總雜極差應(yīng)小于0.1%。3.RSD應(yīng)符合要求（一般應(yīng)≤5.0%）。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-精密度中間精密度定義中間精密度系指在同一實驗室，由于實驗室內(nèi)部條件改變，如時間、分析人員、儀器設(shè)備、測定結(jié)果的精密度。溶液配制（三者選一）1.供試品溶液6份（雜質(zhì)水平較高的樣品）2.100%加標(biāo)供試品溶液6份（雜質(zhì)較少的樣品）3.雜質(zhì)限度濃度的主成分溶液6份（面積歸一化或主成分自身對照法）可接受標(biāo)準(zhǔn)（n=12）1.單雜、總雜極差應(yīng)小于報告限（一般為0.05%）。2.單雜、總雜極差應(yīng)小于報告限（一般為0.05%）。3.RSD應(yīng)符合要求（一般應(yīng)≤5.0%）。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-線性與范圍線性系指在設(shè)計的測定范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與供試品中被分析物的濃度（量）直接呈線性關(guān)系的程度。范圍系指能夠達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物高低限濃度或量的區(qū)間。溶液配制LOQ~雜質(zhì)限度的150%（至少5個點）注：若采用自身對照法定量，對照溶液可能會高于雜質(zhì)限度，則線性最高點做到對照溶液濃度的150%；若采用面積歸一化法定量，線性最高點需要做到總雜限度的150%?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)1.相關(guān)系數(shù)（r）不得小于0.999（對于線性過0點的情況，r可不小于0.99）。2.Y軸截距/最低雜質(zhì)限度時Y軸響應(yīng)值的絕對值≤5.0%（可根據(jù)實際情況放寬至10.0%）。有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證-準(zhǔn)確度定義系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或認(rèn)可的參考值之間接近的程度，一般用回收率（%）表示。溶液配制定量限、雜質(zhì)限度、線性最高點各配制3份（制劑需要加入100%處方量空白輔料或者用空白輔料溶液稀釋。）可接受標(biāo)準(zhǔn)1.各濃度下的單個回收率應(yīng)在90.0%~110.0%2.