化療藥的心肺毒性(設(shè)計(jì)后)

重組人粒細(xì)胞刺激因子rhG-CSF是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，并可增加粒系終未分化細(xì)胞的功能。重組人粒細(xì)胞刺激因子成份主要組成成份：重組人粒細(xì)胞刺激因子，本品系由含有高效表達(dá)人粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）基因的大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵、分離和高度純化后制成。輔料名稱：甘露醇；吐溫-80；磷酸氫二鈉；檸檬酸。重組人粒細(xì)胞刺激因子適應(yīng)癥1.癌癥化療等原因?qū)е轮行粤＜?xì)胞減少癥；癌癥患者使用骨髓抑制性化療藥物，特別在強(qiáng)烈的骨髓剝奪性化學(xué)藥物治療后，注射本品有助于預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，減輕中性粒細(xì)胞減少的程度，縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時(shí)間，加速粒細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)，從而減少合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)性。2.促進(jìn)骨髓移植后的中性粒細(xì)胞數(shù)升高。3.骨髓發(fā)育不良綜合征引起的中性粒細(xì)胞減少癥，再生障礙性貧血引起的中性粒細(xì)胞減少癥，先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥，骨髓增生異常綜合征伴中性粒細(xì)胞減少癥，周期性中性粒細(xì)胞減少癥。重組人粒細(xì)胞刺激因子用法用量（腫瘤）用于化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥等，成年患者化療后，中性粒細(xì)胞數(shù)降至1000/mm3（白細(xì)胞計(jì)數(shù)2000/mm3）以下者，在開始化療后2-5μg/kg,每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者化療后中性粒細(xì)胞數(shù)降至500/mm3（白細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3）以下者,在開始化療后2-5μg/kg,每日1次皮下或靜脈注射給藥。當(dāng)中性粒細(xì)胞回升至5000/mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)10000/mm3)以上時(shí)，停止給藥。重組人粒細(xì)胞刺激因子不良反應(yīng)1.肌肉骨骼系統(tǒng)：有時(shí)會(huì)有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛的現(xiàn)象。2.消化系統(tǒng)：

有時(shí)會(huì)出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象,或肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。3.其他：有人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼、乏力及皮疹，

ALP、LDH升高。4.極少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)休克、間質(zhì)性肺炎，成人呼吸窘迫綜合征，幼稚細(xì)胞增加。重組人粒細(xì)胞刺激因子禁忌1.對(duì)粒細(xì)胞刺激因子過敏者以及對(duì)大腸桿菌表達(dá)的其他制劑過敏者禁用。2.嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。3.骨髓中幼稚粒細(xì)胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細(xì)胞的骨髓性白血病患者。重組人粒細(xì)胞刺激因子注意事項(xiàng)1.本品應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束后24~48小時(shí)開始使用。2.使用本品過程中應(yīng)定期每周監(jiān)測(cè)血象2次，特別是中性粒細(xì)胞數(shù)目變化的情況。3.對(duì)髓性細(xì)胞系統(tǒng)的惡性增殖(急性粒細(xì)胞性白血病等)本品應(yīng)慎重使用。4.長(zhǎng)期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報(bào)導(dǎo)可見脾臟增大。雖然本品臨床試驗(yàn)未發(fā)生過敏反應(yīng)病例，但國(guó)外同類制劑曾發(fā)生少數(shù)過敏反應(yīng)(反應(yīng)率<1/4000)，可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動(dòng)過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內(nèi)發(fā)生，應(yīng)立即停用，經(jīng)抗組織胺、皮質(zhì)激素、支氣管解痙劑和（或）腎上腺素等處理后癥狀能迅速消失。這些病例不應(yīng)再次使用致敏藥物。

重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）

促紅素（EPO）是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化。重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）成份主要成份：重組人促紅素（由高效表達(dá)人紅細(xì)胞生成素<簡(jiǎn)稱人促紅素>基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和高度純化后制成）。輔料為：人血白蛋白、氯化鈉、一水枸櫞酸、二水枸櫞酸三鈉。重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）適應(yīng)癥1.腎功能不全所致貧血、包括透析及非透析病人。2.外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動(dòng)員。3.治療非骨髓惡性腫瘤應(yīng)用化療引起的貧血。不用于治療腫瘤病人由其它因素（如：鐵或葉酸鹽缺乏、溶血或胃腸道出血）引起的貧血。重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）用法用量（腫瘤化療引起的貧血）當(dāng)病人總體血清促紅素水平>200mu/ml時(shí)，不推薦使用本品治療。臨床資料表明，基礎(chǔ)促紅素水平低的病人較基礎(chǔ)水平高的療效要好。起始劑量150IU/公斤體重/次、皮下注射，每周三次。如果經(jīng)過8周治療,不能有效地減少輸血需求或增加紅細(xì)胞比容，可增加劑量至200IU/公斤體重/次，皮下注射，每周三次。如紅細(xì)胞比容>40%時(shí)，應(yīng)減少本品的劑量直到紅細(xì)胞比容降至36%。當(dāng)治療再次開始時(shí)或調(diào)整劑量維持需要的紅細(xì)胞比容時(shí)，本品應(yīng)以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非?？斓募t細(xì)胞比容增加（如：在任何2周內(nèi)增加4%），本品也應(yīng)該減量。重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）不良反應(yīng)1.一般反應(yīng)：少數(shù)病人用藥初期可出現(xiàn)頭痛、低熱、乏力等，個(gè)別病人可出現(xiàn)肌痛、關(guān)節(jié)痛等，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個(gè)別病例上述癥狀持續(xù)存在，應(yīng)考慮停藥。2.過敏反應(yīng)：

極少數(shù)患者用藥后可能出現(xiàn)皮疹或蕁麻疹等過敏反應(yīng)，包括過敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時(shí)，建議先使用少量，確定無異常反應(yīng)后，再注射全量，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并妥善處理。重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）不良反應(yīng)3.心腦血管系統(tǒng)：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識(shí)障礙、痙攣發(fā)生，甚至可引起腦出血。因此在促紅素注射液治療期間應(yīng)注意并定期觀察血壓變化，必要時(shí)應(yīng)減量或停藥，并調(diào)整降壓藥的劑量。4.血液系統(tǒng)：

隨著紅細(xì)胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應(yīng)注意防止血栓形成。5.肝臟：偶有GOT及GPT的上升。6.胃腸：有時(shí)會(huì)有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉的情況發(fā)生。重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）注意事項(xiàng)1.應(yīng)用本品有時(shí)會(huì)引起血清鉀輕度升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整飲食，若發(fā)生血鉀升高，應(yīng)遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。2.對(duì)有心肌梗塞、肺梗塞、腦梗塞患者，有藥物過敏癥病史的患者及有過敏傾向的患者應(yīng)慎重給藥。3.治療期間因出現(xiàn)有效造血，鐵需求量增加。通常會(huì)出現(xiàn)血清鐵濃度下降，如果患者血清鐵蛋白低于100ng/ml，或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽合度低于20%，應(yīng)每日補(bǔ)充鐵劑。4.葉酸或維生素B12不足會(huì)降低本品療效。嚴(yán)重鋁過多也會(huì)影響療效。重組人血小板生成素注射液

血小板生成素(thrombopoietin,TPO)是刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素(rhTPO)是利用基因重組技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的全長(zhǎng)糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。重組人血小板生成素注射液成份主要成份：重組人血小板生成素（由含有高效表達(dá)人血小板生成素基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和高度純化后制成）。輔料為：人血白蛋白、氯化鈉。重組人血小板生成素注射液用法用量惡性實(shí)體腫瘤化療時(shí)，預(yù)計(jì)藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高血小板時(shí)，可于給藥結(jié)束后6~24小時(shí)皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U,每日一次,連續(xù)應(yīng)用14天；用藥過程中待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上,或血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高≥50×109/L時(shí)即應(yīng)停用。重組人血小板生成素注射液不良反應(yīng)極少發(fā)生不良反應(yīng)，偶有發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般不需處理，多可自行恢復(fù)。重組人血小板生成素注射液注意事項(xiàng)1.本品適用對(duì)象為血小板低于50×109/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者；2.本品應(yīng)在化療結(jié)束后6~24小時(shí)開始使用；3.使用本品過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日一次，密切注意外周血小板計(jì)數(shù)的變化，血小板計(jì)數(shù)達(dá)到所需指標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。1.蒽環(huán)類抗腫瘤藥品種繁多，包括表阿霉素、阿霉素、吡喃阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、洋紅霉素等。2.作用機(jī)制：（1）與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和RNA依賴的RNA霉合成；（2）在體內(nèi)產(chǎn)生自由基，對(duì)腫瘤有殺傷作用；（3）與細(xì)胞膜式全層離子結(jié)合，降低酶的活性；3.抗瘤譜廣：為最有效的抗腫瘤藥物之一，對(duì)多種實(shí)體瘤有效，如乳腺癌、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌及頭頸部癌等。概述1968年第二代蒽環(huán)類藥物1975~1977年進(jìn)入臨床第三代蒽環(huán)類藥物ADM氨基酸部分的4`羥基由順式變成反式-----立體結(jié)構(gòu)變化親脂性提高細(xì)胞攝取提高排泄更快阿霉素(ADM)

表阿霉素ADM和EPI通過肝微粒體代謝酶（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）將其4位羥基葡萄糖醛酸化通過膽汁和腎臟排出。（ADM）順式構(gòu)形容易被臨近的甲基和羥基阻擋，4—OH不易與接觸，不易被葡萄糖醛酸化；而（EPI）反式構(gòu)形由于4—OH暴露在外，易被酶作用，在體內(nèi)易被代謝。體內(nèi)分布與代謝藥物進(jìn)入體內(nèi)迅速分布于肝、脾、腎及心臟等臟器、組織中，此時(shí)血漿半衰期不足于反映藥物在體內(nèi)的存留情況。RIGGS等，連續(xù)收集膽汁,在第7天時(shí),ADM從膽汁中排出41%，尿液中13.7%，即組織內(nèi)半衰期為大約7天（168H）；CAMAGGI等，采用類似的方法，測(cè)得EPI在4天內(nèi)排出約55%，組織半衰期約96小時(shí)。體內(nèi)分布與代謝

Tidefelt等研究急性白血病患者細(xì)胞內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn),EPI在細(xì)胞內(nèi)峰濃度和累積量均顯著高于ADM,并發(fā)現(xiàn)EPI相比ADM對(duì)正常造血細(xì)胞毒性要小，對(duì)白血病細(xì)胞毒性要強(qiáng)。理化特性表1ADM與EPI的理化特性-----------------------------------------------------------------------------ParameterADMEPI-----------------------------------------------------------------------------pKa8.227.78.348.08Partioncoeffcient6.510Butanol:Water.PH7.4------------------------------------------------------------------------------ADM與EPI進(jìn)入細(xì)胞以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式進(jìn)行，脂溶性高者進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)多；pka:物質(zhì)分布達(dá)到50%時(shí)的PH值。pKa與水溶性成正比，與脂溶性成反比；partitioncoeffcient:指物質(zhì)在一定PH值時(shí)在有機(jī)溶劑（辛烷）及水中溶解量之比理化特性以下是總結(jié)美國(guó)、歐洲、日本及俄羅斯等國(guó)8個(gè)臨床試驗(yàn)-------------------------------------------------------------------------------------------

Ndose(mg/m2)PR(%)ADMEPIratioADMEPI-------------------------------------------------------------------------------------------Lawton56707013632Brambilla42757515262Perevodchkova30909013333VanOosterom23375901.23628Jain5260851.42525Taguchi6340601.53556Hortobagyi4860901.52936Perez13860901.54749表28組臨床試驗(yàn)ADM與EPI量效比較

（ADM和EPI作為單藥治療晚期乳腺癌療效比較）1.ADM和EPI療效A：E=1：1.1

2.血液學(xué)毒性為A：E=1：1.23.非血液學(xué)毒性為A：E=1：1.54.心臟毒性為A：E=1：1.8（為等毒計(jì)量比）5.較之有較高的脂溶性，體內(nèi)清除快，毒性低，引起臨床醫(yī)生更多的興趣。ADM與EPI比較心臟0度1度2度3度4度節(jié)律正常竇性心動(dòng)過速休息時(shí)心率110次/分單灶PVC房性心律失常多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無癥狀，但有異常心臟體征有癥狀，心動(dòng)不足，但無需治療有癥狀，心動(dòng)不足，治療有效有癥狀，心動(dòng)不足，治療無效心包炎無有心包積液，無癥狀有癥狀，但不需抽水心包填塞需抽水心包填塞，需手術(shù)治療表3抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度表

1.骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)等；1）急性改變：（1）心電圖改變：是常見的現(xiàn)象之一，表現(xiàn)為S-T段下移，T波低平，QRS波下移，竇性心動(dòng)過速，室上速，室早及房早，QT間期延長(zhǎng)等；

發(fā)生時(shí)間：常在用藥期間或用藥數(shù)天內(nèi)發(fā)生，也可以持續(xù)1-2月，與阿霉素累積劑量無關(guān)。毒副作用

2.心臟毒性：

2.心臟毒性：2）慢性心肌?。ㄒ訟DM為例）（1）臨床表現(xiàn)：亞臨床心肌病：同位素掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)心功能受損；非致死性：多為低血壓，竇性或竇緩，心室肥大，心肌勞損。（亞臨床心臟毒性發(fā)生率遠(yuǎn)高于慢性心衰，Gottdiener等報(bào)道32例ADM累積量為480-550mg/m2時(shí)，心臟異常者占62%，無一例CHF，多在常規(guī)劑量6-8月后出現(xiàn)）致死性心肌?。撼溲孕牧λソ撸╟ongestiveheartfailureCHF)發(fā)生率：約11%（0—41%）機(jī)理：ADM可引起組胺濃度升高或抑制心肌鳥苷酸化酶的活性，使C-GMP的濃度降低，導(dǎo)致心律不齊或細(xì)胞損傷；對(duì)機(jī)體的影響：常在治療停止后幾天恢復(fù)，一般不影響藥物的作用，但偶爾報(bào)告發(fā)生可致命的室性心動(dòng)過速（2）心包炎-心肌炎綜合征：當(dāng)ADM劑量超過180mg/m2時(shí)可能發(fā)生，表現(xiàn)為心律失常，明顯的心肌功能障礙，病理發(fā)現(xiàn)為累及心包和心肌外層的急性炎癥過程。（3）偶可引起心絞痛,老年人或有高血壓患者易發(fā)生,可能與藥物刺激有關(guān)。

2.心臟毒性：2）慢性心肌病（以ADM為例）A、在NADH-P450氧化酶作用下產(chǎn)生自由基；B、可能抑制心肌細(xì)胞Na-K-ATP酶C、抑制心肌細(xì)胞核酸代謝D、產(chǎn)生抗心臟自身免疫反應(yīng)E、抑制細(xì)胞呼吸:（抑制心肌能量代謝，有學(xué)者證實(shí)，補(bǔ)充外源性輔酶Q10，有一定的治療作用）F、可促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，引起心肌能量代謝異常和離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂；G、可鰲合二價(jià)離子如鋅銅鎂等微量元素代謝紊亂。發(fā)生機(jī)制6%-30%病人可出現(xiàn)一過性心電圖改變，表現(xiàn)為室上性心動(dòng)過速，室性期外收縮及ST-T段改變，1%病人出現(xiàn)延遲性進(jìn)行性心機(jī)病變，表現(xiàn)為急性充血性心力衰竭，與累積劑量密切相關(guān)，大多發(fā)生于總量>400mg/m2的病人。一般認(rèn)為ADM的累積量以240-300mg/m2（總量400mg）為宜,超過400mg則易發(fā)生心臟毒性。Mohamed等研究發(fā)現(xiàn)EPI累積量達(dá)450mg/m2時(shí)可能出現(xiàn)心肌的病理損害，超出這一劑量需心臟檢測(cè)，Jelic等結(jié)果表明，EPI最大安全累積劑量為1440mg/m2，在他觀察的106例患者中，無一例發(fā)生急性或亞急性心功能異常，但有1例累積量為1440mg/m2的患者CR持續(xù)25個(gè)月時(shí)死于充血性心力衰竭。阿霉素心臟毒性左心收縮功能：左心室短軸縮短率（LVFS）

左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）左室舒張功能：左房排空指數(shù)（LAEI）E峰速率（E）A峰速率（A）

峰值流速比（A/E）ADM與EPI心臟毒性比較左心收縮功能：左室舒張功能：表4：ADM組用藥前后左室功能各項(xiàng)參數(shù)比較（X±S,n=25)注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01項(xiàng)目治療前治療后各療程累積量（mg/m2）180240300360LVFS0.38±0.090.38±0.090.371±0.060.35±0.08**0.34±0.07**LVEF(%)61.21±7.6360.81±7.3258.71±10.2156.91±8.36*54.54±9.82*LAEI0.59±0.170.58±0.140.551±0.21*0.52±0.18*0.50±0.16*E(cm/s)75.45±4.1272.51±3.5870.10±13.09*68.74±2.31**66.56±3.34*A(cm/s)62.73±3.8863.31±3.5571.78±12.90*74.06±3.41**77.12±3.51*A/E0.84±0.070.86±0.061.04±10.05*1.06±0.06**1.14±0.06**表5:EPI組用藥前后左室各項(xiàng)功能參數(shù)比較X?S，n=25)注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01項(xiàng)目治療前治療后各療程累積量（mg/m2）180240300360LVFS0.39±0.060.38±0.080.38±0.090.37±0.070.36±0.07*LVEF(%)60.95±8.2160.71±8.5458.76±7.9258.58±8.2057.35±6.95*LAEI0.61±0.180.59±0.210.58±0.190.56±0.17*0.54±0.18**E(cm/s)76.76±3.7575.87±3.6875.37±3.3974.12±3.5272.78±3.74*A(cm/s)61.88±3.6662.25±3.5462.73±3.9565.27±3.06*69.58±3.74*A/E0.84±0.060.84±0.070.84±0.070.86±0.050.97±0.07*表6兩組不同治療時(shí)期的心電圖變化注：組內(nèi)與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01，組間比較P<0.05組別項(xiàng)目0mg/m2例(%)180mg/m2例(%)180mg/m2例(%)300mg/m2例(%)360mg/m2例(%)ADM組(n=25)竇性心動(dòng)過速01(4.0)2(8.0)5(20.0)7(28.0)ST改變002(20.0)4(36.00)**5(48.0)T改變003(20.0)5(36.0)7(48.0)房性早博00(4.0)2(16.0)3(32.0)**3(40.0)室性早博002(16.0)5(32.0)7(40.0)EPI組(n=30)竇性心動(dòng)過速0001(3.3)2(6.6)ST改變0000(6.6)1(10.0)T改變0002(6.6)2(10.0)房性早博00001(6.6)室性早博00001(6.6)檢測(cè)手段：包括心電圖、酶譜、核素掃描、B超、心肌或心內(nèi)膜活檢等,最佳指標(biāo)為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF正常值為55%--65%）應(yīng)用原則：1.基數(shù)正常者（LEVF>50%)：（1）累積量達(dá)250-300時(shí)第二次測(cè)LVEF，（2）達(dá)450時(shí)或達(dá)400但存在相關(guān)因素時(shí)第3次測(cè)；（3）以后每次用前均需測(cè)，若LVEF絕對(duì)值下降>10%停用。2.基數(shù)異常者（LVEF30-50%）：每次應(yīng)用前均需測(cè)，若LVEF<30%或絕對(duì)值下降>10%則停用。檢測(cè)手段：心臟毒性的檢測(cè)應(yīng)用原則：在最初的1期試驗(yàn)中劑量限制的毒性反映是2-3度白細(xì)胞/中性白細(xì)胞減少，這是可逆的，且有造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子和PBSCT支持和解救未見或輕微的其他急性毒性反應(yīng)心臟毒性在高的累積量>900mg/m2時(shí)出現(xiàn)。這種累積量在常規(guī)劑量時(shí)可給藥10多個(gè)療程,在高劑量時(shí)提供數(shù)個(gè)有意義的療程。高劑量EPI的理論基礎(chǔ)低劑量也見到活性,并有劑量—效應(yīng)關(guān)系的證據(jù)線性藥代動(dòng)力學(xué)以往未治療者：120—135mg/m2/3w以往治療過者：105—120mg/m2/3w與常規(guī)劑量相比較量強(qiáng)度增加1.35—2.25用此劑量時(shí)：50%的病人ANC500/mm3，<25%的病人血小板<70000/mm3，不到7天內(nèi)ANC恢復(fù)到500/mm3，血小板>70000/mm3<10%的病人需要住院不一定要用CFSs或PBPCs高劑量EPI作為單藥治療推薦劑量用此劑量時(shí)：（1）有效率超過50%：紫杉醇（paclitaxel,taxol）、泰索帝（docetaxel,taxotere）、阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、

去甲長(zhǎng)春花堿（諾維本NVB）（2）有效率在20%-50%：順鉑（DDP）、環(huán)磷酰胺（CTX）、雌莫司?。‥stramustine）、氟尿嘧啶（5-FU）、氨甲喋呤（MTX）、絲裂霉素（MMC）、米托蒽醌、吡柔比星（piraubicin）、潑尼莫司?。≒udnimnstine）、噻替派（TSPA）、長(zhǎng)春新堿（VCR）、長(zhǎng)春酰胺（VDS）（3）有效率在20%左右：更生霉素、阿糖胞苷、卡鉑、卡氮芥（BCNU）、苯丁酰氮芥、氮烯咪胺（DTIC）、VP-16、氟胞苷、六甲嘧胺（HHN）、羥基脲、CPT-11、伊達(dá)比星、CNU、6-巰基嘌呤、美法倫、氯尼達(dá)明（Lonidamine）、美諾立爾（Monogaril）。孫燕中華腫瘤雜志1999年第21卷第3期VOL.21NO.31999對(duì)乳腺癌有效的單藥有效率1.Carmo-Pereia等，處治晚期乳腺癌，劑量120mg/m2，每3周1次，PR65%;2.Neri等，曾接受放或化療及內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)患者，劑量120mg/m2，每3周1次，RR69%;3.Bezwoda等，18例復(fù)發(fā)患者或接觸普通劑量含蒽環(huán)類方案化療失敗患者，劑量20mg/m2,每3周1次,RR72%(13/18);

毒副作用：均較明顯，但可克服。高劑量EPI治療晚期乳腺癌丹麥-瑞典乳腺癌協(xié)作組將1195例患者隨機(jī)分組,CMF（600/40/600）和CEF（600/40/600）9個(gè)周期，6年生存率CEF組更佳；尤其對(duì)于絕經(jīng)前、淋巴結(jié)陰性、高風(fēng)險(xiǎn)度患者：CMF83%,CEF93%,P<0.01。----------ProcAmSocClinOncol18:68a,2004(abstr254)蒽環(huán)類與CMF比較FEC方案與其他化療方案的比較1.雖然在對(duì)進(jìn)展期乳腺癌應(yīng)用FEC方案與[5-FU/CTX/MTX（10mg/m2)]相比較，二者在緩解率和生存率方面無顯著性差異，但對(duì)于以前未經(jīng)治療的患者或絕經(jīng)期后的患者來說，F(xiàn)EC方案的緩解率及生存率較高，兩方案的緩解率對(duì)經(jīng)過治療的患者分別為58%和25%（P=0.02），對(duì)于絕經(jīng)期后的患者分別為46%和24%（P=0.01）。AnticancerRes2004Mar-Apr,15:495-501乳腺癌治療

FEC方案與其他化療方案的比較2.在對(duì)有轉(zhuǎn)移的乳腺癌治療中,FEC方案要比[環(huán)磷酰胺/氟脲嘧啶/米托蒽醌（120mg/m2）]方案要好，在對(duì)461例轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中,盡管二組中初始的生存數(shù)據(jù)無顯著差異,但與CMF方案相比，F(xiàn)EC方案患者的緩頰率較高，中位生存時(shí)間明顯要長(zhǎng)。

-----ProcAmSocClinOncol2004ar;14:114-----Brcancer1993Feb;67:402--6

FEC方案與其他化療方案的比較乳腺癌治療

Rosenthal等，復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌(中高?；颊?,(cancerchemotherpharmacol,1991,28:220-222)劑量：85mg/m2,RR21%120mg/m2,RR57%South-eastEuropeanOncologyGroup初治進(jìn)展期小細(xì)胞性肺癌劑量：EPI120mg/m2,PR47.9%MedOncolTumorPharmaco2003,7:19-23小細(xì)胞肺癌SCLC

非小細(xì)胞肺癌NSCLCCerpsimoandHong總結(jié)8個(gè)臨床研究，劑量75-90mg/m2,RR9%結(jié)論：常規(guī)劑量下表阿霉素NSCLC不是一個(gè)有效的藥物。Smit等，加大EPI劑量至135mg/m2.PR36%,SD44%;Martoni等，加大EPI劑量到135mg/m2,PR25%(24例患者，且多個(gè)劑量，結(jié)果有偏差)結(jié)論：大劑量EPI對(duì)NSCLC有效Feld等，EPI180mg/m2,初始NSCLC的1-2期研究中也得出類似結(jié)論。(發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量為165mg/m2)

Whelan等報(bào)道：在一組膀胱癌不全切除術(shù)后的病人中，比較用ADM和EPI膀胱內(nèi)灌注化療療效；劑量：ADM30mg/50mlEPI50mg/50ml療效：相當(dāng)（50%）機(jī)理：在局部高濃度情況下,EPI更易進(jìn)入淺表細(xì)胞內(nèi)膀胱內(nèi)灌注化療Lewis等，Goorin等發(fā)現(xiàn)在小兒患者中，完成蒽環(huán)類方案化療后短期內(nèi)可發(fā)現(xiàn)心臟損傷，Pratt等，bama等，認(rèn)為青少年、營(yíng)養(yǎng)不良者為高危因素，可在化療完成后數(shù)年才出現(xiàn)心臟損傷；Steiherz等，Galli等，Hausborf等，Lipshultz等，Yeung等，5組臨床報(bào)道蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟損傷可在20年后出現(xiàn)，均認(rèn)為EPI不減低療效且可明顯心臟低毒性，因而EPI代替ADM有明確的優(yōu)點(diǎn)。在小兒腫瘤中的應(yīng)用白介素-2可引起：持續(xù)性室性心動(dòng)過速；為控制的心率失常；胸痛并伴有心電圖改變、心絞痛或心肌梗塞；心壓塞。紫杉醇可引起不同類型的心率紊亂，最常見為心動(dòng)過緩，發(fā)生率30%左右。心率減慢至40次/分。不必治療。如伴有2、3級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯，及胸部不適，則對(duì)癥治療或安起博器。

泰索帝心血管的反應(yīng)如低血壓、竇性心動(dòng)過速、心悸、肺水腫及高血壓。機(jī)制：可能與其釋放組胺，刺激心臟H1及H2受體，導(dǎo)致心肌耗氧量增加，冠狀動(dòng)脈收縮及負(fù)性心率作用。MIT米托蒽醌：機(jī)構(gòu)與ADM相近，第9位C原子上沒有氨基酸的組成部分，而蒽環(huán)類抗癌的心臟毒性與其氨基酸糖部分有關(guān)。故心臟毒性低于阿霉素。既往用過蒽環(huán)類藥物或積累劑量超過140-160mg/m2，約10%有明顯心臟毒性，如應(yīng)用阿霉素劑量超過350mg/m2，必須檢查心功能才可用此藥。5-FU治療過程中，少數(shù)病例既往無心臟病史，亦無高血壓，也未作過胸部放療，可產(chǎn)生胸痛、心率加快、ECG發(fā)生變化（S-T段抬高，T波升高或倒置）。血中乳酸脫氫霉活性升高。MMC心臟毒性表現(xiàn)在少數(shù)病人停藥后突然心力衰竭而死亡，可能與還原形苯醌自身氧化產(chǎn)生活性氧自由基有關(guān)。與ADM同時(shí)應(yīng)用增加心臟毒性，建議ADM總量限制在按體表面積450mg/m2以下。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，表面采用聚乙二醇（MPEG）修飾的新型脂質(zhì)體。靶向性是脂質(zhì)體作為藥物載體最突出的特征。隱匿型脂質(zhì)體包裹：逃避免疫系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞識(shí)別和清除延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，循環(huán)中始終保持包裹狀態(tài)，降低全身毒性,半衰期45h,循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng),提高藥物在腫瘤組織中的濃度,心臟毒性顯著降低。累積劑量500mg/m2也不增加心臟毒性。Herceptin:是針對(duì)細(xì)胞核Her-2基因調(diào)控細(xì)胞表面的P185糖蛋白而研制的重組DNA衍生的人化單克隆抗體。本身心臟毒性并不顯著，但如果和阿霉素同時(shí)應(yīng)用，心臟毒性明顯表現(xiàn)為呼吸困難、水腫、左心射血減少、心力衰竭。既往用過阿霉素和胸部放療的病人，Herceptin可使心臟毒性重現(xiàn)。血管內(nèi)皮抑素(ES)：為內(nèi)源性血管生成抑制劑，通過特異性抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及誘導(dǎo)其調(diào)亡，發(fā)揮抗血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。根據(jù)作用機(jī)制不同有以下3種：1.抑制干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)：如：TNP-470(AGM-1470)反應(yīng)停(thalidomide)、凝血栓蛋白-1(TSP-1)、內(nèi)皮抑素、血管抑素。2.干擾血管內(nèi)皮附著、遷移：如：抗整合素抗體。3.作用與金屬蛋白酶：抑制金屬蛋白酶活性,從而抑制腫瘤新生血管的形成.如:Batimastat,Marimastat及PEX.血管內(nèi)皮抑素（ES）

rh-endostatin1期：起始15mg/m2，最大600mg/m2，經(jīng)4000多次給藥，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)和最大耐受(MTD),1/61出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速和胸部不適，檢查有明顯冠狀動(dòng)脈病變，考慮endostatin可能影響心臟血管形成。Iressa沒有增加心肺毒性ISEL研究顯示吉非替尼相對(duì)安慰劑并未顯著增加心肺毒性Tarceva沒有增加心肺毒性BR21研究顯示厄洛替尼相對(duì)安慰劑并未顯著增加心肺毒性Cetuximab沒有增加心肺毒性Flex研究顯示增加西妥昔單抗相對(duì)單純化療并未顯著增加心肺毒性Bevacizumab顯著增加高血壓發(fā)生率ECOG4599顯示貝伐單抗顯著增加高血壓發(fā)生率-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------時(shí)間正常心電圖異常心電圖（例數(shù)）（例數(shù)）ST-T改變房性期前室性期前竇性心動(dòng)竇性心動(dòng)心房顫動(dòng)合計(jì)----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------收縮收縮過速過緩治療前2995111017-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------治療后26138121126-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1個(gè)月28106111019-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3個(gè)月2995111017-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6個(gè)月3094111016-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------放療：表746例老年食管癌患者放療前、后心電圖變化營(yíng)養(yǎng)心肌藥物：維生素-C、能量合劑、能氣朗、生脈（紅參、冬麥、五味子）、丹參注射液等1.6-二磷酸果糖：提高細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷和磷酸甘油酸含量、抑制氧自由基和組織氨釋放，減少機(jī)體因缺血造成的損害。心衰：西地蘭、酚妥拉明、速尿、吸氧治療磷酸肌酸鈉

磷酸肌酸鈉在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用。它是心肌和骨骼肌的化學(xué)能量?jī)?chǔ)備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動(dòng)球蛋白收縮過程提供能量。磷酸肌酸鈉適應(yīng)癥心臟手術(shù)時(shí)加入心臟停搏液中保護(hù)心肌。缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常。磷酸肌酸鈉用法用量每次1.0g，每日1-2次，在30-45分鐘內(nèi)靜脈滴注。磷酸肌酸鈉注意事項(xiàng)快速靜脈注射1g以上的磷酸肌酸鈉可能會(huì)引起血壓下降。大劑量（5-10g/日）給藥引起大量磷酸鹽攝入，可能會(huì)影響鈣代謝和調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的激素的分泌，影響腎功能和嘌呤代謝。烷化劑：馬利蘭（BUS）、環(huán)磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥（CLB）、苯丙氨酸氮芥（MEL）抗生素：博來霉素（BLM）、絲裂霉素（MMC）、新制癌菌素（NCS）、阿霉素（ADM）、放射菌素（DSCT）抗代謝藥物：甲氨喋呤（MTX）、6-硫基嘌呤（6-P）、阿糖胞苷（Ara-c)亞硝脲類：卡氮芥（BCNU）、司莫司汀Me-CCNU）、環(huán)乙亞硝脲（CCNU）植物類：長(zhǎng)春新堿（VCB）、長(zhǎng)春花堿酰胺(VDS）、鬼臼噻吩甙（VM-26）雜類：甲基芐肼（PCB）主要：BLM、BUS、BCNU、MMC、MTX呼吸系統(tǒng)受損藥物

氧化和抗氧化系統(tǒng)失蘅學(xué)說免疫學(xué)說基質(zhì)修復(fù)學(xué)說蛋白分解學(xué)說中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說肺毒性發(fā)病機(jī)制毒性反應(yīng)：肺毒性，發(fā)病隱匿和遲緩,停藥一個(gè)月可發(fā)生哮喘、干咳、呼吸急促、連續(xù)發(fā)燒、雙肺聞及細(xì)羅音。血?dú)夥治觯簞?dòng)脈低氧血癥。肺功能檢查：彌漫能力降低及限制性肺病變。X線：肺彌漫性間質(zhì)性病變及肺底片狀侵潤(rùn)活檢：非典型肺泡細(xì)胞，纖維性滲出和透明膜性病變.2-4月后可發(fā)展為廣泛間質(zhì)纖維化和肺泡纖維化。臨床表現(xiàn)：干咳、間斷出現(xiàn)呼吸困難、氣急。X線：兩膈角出現(xiàn)小網(wǎng)狀及結(jié)節(jié)陰影。博萊霉素1.300mg<總劑量<450mg肺毒性發(fā)生率5%-10%；大于550mg，10%病人發(fā)生致命性肺毒性。最大積累量是220mg/m2.2.年齡大于50歲，超過70歲更易發(fā)生肺毒性；3.肺部曾接受過放療；4.既往有肺病史。如慢性支氣管肺炎、肺氣腫等；5.與其他可致肺毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用。肺毒性發(fā)生與以下5個(gè)因素有關(guān)：一、

使用量：（1）博來霉素個(gè)體差異明顯，少量也有副作用，應(yīng)十分小心。50歲以下肺部癥狀發(fā)生率5.9%，50-60歲為8.15%，60-70歲為10.9%,70歲以上為15.5%（2）總量不超過300mg.

（3）使用Pepleomycin病人，又使用LM，原則上兩藥之和為總量。使用注意二、間質(zhì)性肺炎和肺纖維化:（1）肺部基礎(chǔ)較差,60歲以上的老人,使用150mg時(shí)，也可發(fā)生間質(zhì)性肺炎，肺纖維化，十分注意。（2）觀察癥狀+體征+X片。行肺泡動(dòng)脈血氧分壓分析、動(dòng)脈血氧分壓、一氧化碳彌散力檢查每周一次。停藥2月后復(fù)查。（3）當(dāng)肺泡動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈血氧分壓比療前上升mmHg時(shí)，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。立即停藥，一氧化碳彌散力下降15%以上時(shí)停藥。使用注意三、BLM長(zhǎng)期使用副作用會(huì)增強(qiáng),并具有遷移性.四、感染。出血傾向加重時(shí)，十分注意。五、兒童及生殖年齡病人使用時(shí)考慮對(duì)肺的影響.使用注意禁用：1）嚴(yán)重肺功能不良、X線片明顯顯示肺彌散性纖維化；2）既往