遺傳第四周第四章人類染色體和染色體病

第四章人類染色體和染色體病第一節(jié)人類染色體的基本特征一、染色質(zhì)和染色體染色質(zhì)與染色體（間期）染色質(zhì)螺旋化染色體（分裂期）去螺旋故染色質(zhì)和染色體是同一種物質(zhì)在細胞周期不同階段的表現(xiàn)形式。細網(wǎng)狀，不規(guī)則形態(tài)高度凝縮核小體螺線管超螺線管染色單體染色質(zhì)的包裝二、染色質(zhì)的種類染色質(zhì)2.異染色質(zhì)1.常染色質(zhì)高度螺旋和盤曲、染色深、功能上不很活躍。解螺旋的細纖維絲、染色淺、功能上活躍。(euchromatin)(heterochromatin)異染色質(zhì)(heterochromatin)①結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)(constitutiveheterochromatin)

在所有細胞類型的全部發(fā)育階段均處于永久凝集狀態(tài)。如,中期染色體的著絲粒區(qū),端粒區(qū)②兼性異染色質(zhì)(facultativeheterochromatin)

在某些細胞類型或一定的發(fā)育階段呈凝集狀態(tài)的異染色質(zhì)，如X染色體隨機失活。異染色質(zhì)化可能是關(guān)閉基因活性的一種途徑性染色質(zhì)X染色質(zhì)（X-Chromatin）首先由Barr在雌貓神經(jīng)元細胞核中發(fā)現(xiàn)，又稱為X小體或Barr小體。在正常女性的間期細胞中的緊貼核膜內(nèi)緣的染色極深，直徑在1μm左右的橢圓形小體，此為失活的X染色體在間期呈高度固縮而成，稱為X染色質(zhì)。X染色質(zhì)的數(shù)目X染色體數(shù)目－1如XO為0，XXY為1，XXX為2。=★★★★★概念為什么女性有兩條X染色體而男性只有一條，但女性X染色體的基因產(chǎn)物并未比男性多一倍？對這一現(xiàn)象的解釋，要用Lyon假說。Lyon假說③失活是完全的。雌性哺乳動物細胞只有一條X染色體具有活性，另一條是失活的，在間期細胞核中螺旋化而呈異固縮為X染色質(zhì)。①失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，大約在胚胎第16天。②其失活是隨機發(fā)生的。異固縮的X染色體既可來自父親也可來自母親?！铩铫苁Щ钍怯谰玫暮涂寺∈椒敝车?。由于雌性細胞中的兩個X中的一個發(fā)生異固縮，失去轉(zhuǎn)錄活性，這樣保證了雌雄兩性細胞中都只有一條X染色體保持轉(zhuǎn)錄活性，使兩性X連鎖基因產(chǎn)物的量保持在相同水平上。這種效應稱為X染色體的劑量補償（dosagecompensation）。問題：47，XXY和46，XY的表型是否一致？47，XXX和46，XX的表型是否一致？人類X染色體上約有1/3的基因可能逃避完全失活

需要指出的是：失活的X染色體上基因并非都失活，部分基因仍保持一定活性，因此X染色體數(shù)目異常的個體在表型上有別于正常個體，出現(xiàn)多種異常臨床癥狀。Y染色質(zhì)在男性間期細胞核中，用熒光染料染色，可在核中見到熒光發(fā)亮小點，直徑約0.3μm，代表Y染色體長臂的一部分，稱Y染色質(zhì)，又稱Y小體或F小體，。染色單體主縊痕（初級縊痕）次縊痕著絲粒短臂（p）長臂（q）隨體端粒隨體次縊痕中期染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)1/2~5/8中央著絲粒染色體5/8~6/8亞中著絲粒染色體6/8~7/8近端著絲粒染色體中部亞中部近端部端部7/8~末端處隨體著絲粒pqpq次縊痕（根據(jù)著絲粒在染色體中的位置）端著絲粒染色體★人類所有染色體只包含前三種類型的染色體。染色體的類型三、性染色體與性別決定人類的X、Y染色體中決定個體的表型性別的是Y染色體，一般有Y者皆為男性，因為Y染色體上有決定睪丸發(fā)育的睪丸決定因子（testis-determiningfactor，TDF），而睪丸的存在決定了個體的性別。SRY(sex-determiningregionY)是TDF的最佳候選基因。四、染色體的研究方法蔣有興（JoeHinTjio）談家楨和徐道覺明確人類染色體數(shù)目2n=46，標志著現(xiàn)代細胞遺傳學的開始。二、核型分析核型(karyotype)核型分析將待測細胞的核型進行染色體數(shù)目、形態(tài)特征的分析，確定其是否與正常核型完全一致，稱為核型分析。是指一個體細胞中的全部染色體，按其大小、形態(tài)特征順序排列所構(gòu)成的圖像。非顯帶核型標準1960年在美國丹佛市召開的首屆人類細胞遺傳會議所制定的人類有絲分裂染色體的標準命名體制——Denver體制。根據(jù)染色體的相對長度，臂率，著絲粒指數(shù)等三個參數(shù)。將人類46條染色體分為A~G七個組。人類體細胞的正常核型

組123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4————5亞中著絲粒染色體6————12、X亞中著絲粒染色體大小13————15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19————20中央著絲粒染色體21————22、Y近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長臂平行伸展、無隨體G組F組E組D組C組B組A組

染色體號

主要特征正常男性：46，XY正常女性：46，XX顯帶核型顯帶技術(shù)：用特殊的染色方法使染色體沿其長軸顯示出明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶(band)。這種帶對每一條染色體來說都是獨特的，可以區(qū)分和確認每一條染色體。正常人體細胞染色體帶型模式圖常用的顯帶技術(shù)1971年，Seabright等將染色體標本用熱、堿、胰酶、尿素、去垢劑或某些鹽溶液預先處理，再用Giemsa染料染色，染色體出現(xiàn)與Q顯帶類似的深淺不同的帶紋，稱為G顯帶1968年，瑞典細胞化學家Caspersson首先應用熒光染料喹吖因氮芥（QM）處理染色體標本，每條染色體呈現(xiàn)出寬窄亮暗相間的熒光帶型，由此稱為Q顯帶。如改變預處理的溫度和時間，可得到與G帶或Q帶深淺正好相反的帶稱R帶，稱R顯帶。用NaOH或Ba(OH)2預處理標本再用Giemsa染色，稱C顯帶，主要用于著絲粒,異染色質(zhì)的分析研究。專一地顯示“端粒”的方法稱為T顯帶。專門顯示核仁組織區(qū)的N顯帶。1976年，Yunis等采用甲氨喋呤同步培養(yǎng)淋巴細胞的方法，成功地制備出有絲分裂早期（早中期、前中期、晚前期）的染色體標本，獲得較常規(guī)制片更豐富、更精細的染色體帶紋，這種染色體稱為高分辨顯帶染色體（HRBC）。顯帶染色體的命名和書寫1971年巴黎會議公布人類細胞遺傳學命名的國際體制(InternationalSystemforCytogeneticNomenclature,ISCN)，以染色體上的某些明顯而穩(wěn)定的標志將染色體臂分成區(qū)(region)，區(qū)再分成帶(band)。pq3211234643215213121212354121324界標(landmark)

：確認每一條染色體上具有的穩(wěn)定和有顯著形態(tài)學特征的指標，包括染色體兩臂末端、著絲粒和明顯的帶。區(qū)(region)：位于相鄰兩界標之間的染色體區(qū)域。帶(band)：指顯帶處理后染色體呈現(xiàn)深淺或明暗的部分，是連續(xù)的,沒有無帶區(qū)。★標示一特定帶時，需要寫明4個內(nèi)容：①染色體號②臂的符號③區(qū)的序號④帶的序號如：1p21表示第1號染色體，短臂，2區(qū)，1帶。高分辨染色體的命名帶同前亞帶次亞帶·如：1p31.31表示第1號染色體，短臂，3區(qū)，1帶，3亞帶，1次亞帶。染色體變異多態(tài)性是指在正常健康人群中存在各種染色體的恒定微小變異，包括形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄度、著色強度等的明顯差異，同時這些微小恒定的變異又按孟德爾方式遺傳，通常沒有明顯表型效應和病理學意義。常見的染色體多態(tài)性

1．D組和G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部次縊痕區(qū)（NOR）形態(tài)的變異。染色體多態(tài)現(xiàn)象的應用①鑒定額外染色體或異常染色體的起源；②親權(quán)鑒定；③作為種族差異的遺傳標志。第二節(jié)染色體畸變結(jié)構(gòu)畸變包括：數(shù)目畸變(chromosomeaberration)遺傳因素母親年齡化學因素生物因素物理因素染色體畸變?nèi)旧w畸變的類型及產(chǎn)生機制（一）染色體的數(shù)目異常類型及產(chǎn)生機制類型1、整倍體(euploid)2、非整倍體(aneuploid)3、嵌合體(mosaic)1、整倍體是指體細胞在二倍體基礎(chǔ)上整組增加或減少。其中三倍體以上的細胞稱為多倍體(polyploid)包括：單倍體(haploid)三倍體(triploid)四倍體(tetraploid)是指由三個染色體組組成的體細胞，有69條染色體。在人類，全身三倍性是致死的—胚胎細胞有絲分裂時形成三極紡綞體，因而極為罕見，但三倍性在流產(chǎn)胎兒中較常見，是流產(chǎn)的重要原因之一。其核型有69，XXX、69，XYY和69，XXY三倍體(triploid)是指患者體細胞中含有四個染色體組，有92條染色體。在人類，全身四倍性更為罕見。這種胎兒多數(shù)流產(chǎn)，即使出生，往往夭折。四倍體(tetraploid)2、非整倍體細胞在二倍體基礎(chǔ)上增加或減少1條（2n+1或2n-1）或數(shù)條染色體，而使細胞中染色體不是整倍數(shù)，這樣的細胞稱為非整倍體。這是臨床上最常見的染色體異常。分類亞二倍體超二倍體比二倍體數(shù)目少1條或幾條，如Turner綜合征患者即少一條X染色體。比二倍體數(shù)目多1條或幾條，可以是常染色體，也可以是性染色體，如先天愚型患兒即多一條21號染色體。(hypodiploid)(hyperdipoid)三體型和單體型缺少某序號的1條染色體，稱該號的單體型(monosomy)。常染色體的單體性嚴重破壞基因平衡，因而是致死的，但X染色體單體的女性（45，X）可見于兒童或成人。

增加某序號的1條染色體，稱該號的三體型。除21、13、18和22三體性外，其它三體性多導致流產(chǎn)。性染色體三體性更常見一些，主要有XXX、XXY和XYY三種情況。產(chǎn)生機制1、整倍體異常發(fā)生的機制雙雄受精(diandry)雙雌受精(digyny)核內(nèi)復制(endoreduplication)核內(nèi)有絲分裂(endomitosis)2、非整倍體形成機制——多為細胞分裂時染色體不分離或染色體丟失。有絲分裂不分離(mitoticnon-disjunction)減數(shù)分裂不分離(meioticnon-disjunction)染色體丟失減數(shù)分裂不分離(meioticnon-disjunction)在配子形成時進行的減數(shù)分裂過程中，由于某種原因發(fā)生同源染色體或二分體不分離，結(jié)果形成異常配子（n+1或n-1）。有絲分裂不分離(mitoticnon-disjunction)發(fā)生在受精卵或體細胞有絲分裂過程中的姐妹染色單體不分離。正常的受精卵在卵裂初期細胞中，如果發(fā)生姐妹染色單體不分離，即可形成嵌合體(mosaic)

。是指體內(nèi)同時存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細胞群的個體。如45,X/46,XX,47,XXY；45,Y/46,XY/47,XXY。染色體丟失發(fā)生在細胞分裂的中期至后期階段。原因是某一姐妹染色單體的著絲粒未與紡錘絲相連，不能牽引至細胞某一極，參與新細胞核的形成；或者某一染色體行動遲緩，發(fā)生后期延遲，不能參與新細胞核形成。這種滯留在細胞質(zhì)中的染色體，最后分解、消失。結(jié)構(gòu)畸變的類型①缺失②重復③倒位⑦等臂染色體⑥雙著絲粒染色體⑤環(huán)狀染色體④易位二、染色體的結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變發(fā)生的基礎(chǔ)是染色體斷裂和變位重接。1、缺失（deletion,del）是指染色體某處發(fā)生斷裂后,染色體片段的丟失，使位于這個片段的基因也隨之發(fā)生丟失。按斷裂點的數(shù)量和位置可分為：中間缺失末端缺失概念類型2、重復（duplication,dup）是指染色體上個別區(qū)帶增加一份以上，結(jié)果造成部分區(qū)段三體型，包括正重復和負重復。概念3、倒位（inversion,inv）是指一條染色體上兩處同時發(fā)生斷裂后，兩個斷裂點之間片段旋轉(zhuǎn)180?重接而形成倒位。臂內(nèi)倒位概念類型臂間倒位

倒位攜帶者：由于倒位畸變一般沒有遺傳物質(zhì)的缺失，其個體不具有表型改變，故稱為倒位攜帶者。倒位的遺傳效應：減數(shù)分裂時形成倒位環(huán)。倒位環(huán)正常染色體倒位染色體正常染色體重復A，缺EFGH重復EFGH，缺A倒位染色體四種配子同源染色體4、易位（translocation,t）一條染色體的斷片移接到另一條非同源染色體的臂上，成為易位。相互易位概念類型羅氏易位插入易位概念兩條染色體同時發(fā)生斷裂，斷片互換位置重接，形成兩條新生染色體，稱為衍生染色體。相互易位（reciprocaltranslocation）當相互易位僅涉及位置改變而不造成染色體物質(zhì)增減時，稱為平衡易位。它通常沒有明顯的遺傳效應，但平衡易位攜帶者的后代卻可以發(fā)生異常。概念是相互易位的一種特殊形式，只發(fā)生在兩條近端著絲粒染色體(D/D,D/G,G/G)，其斷裂發(fā)生在著絲粒處或其附近，重接后形成兩條衍生染色體，一條由兩者長臂構(gòu)成，幾乎具有全部遺傳物質(zhì)，而另一條由兩者的短臂構(gòu)成，常丟失。羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）丟失概念兩條非同源染色體同時發(fā)生斷裂，但只有其中一條染色體的片斷插入到另一條染色體。。插入易位（insertionaltranslocation）5、環(huán)狀染色體（ringchromosome,r）是指當一條染色體的長臂和短臂同時各發(fā)生一次斷裂后，含有著絲粒節(jié)段的染色體長、短臂斷端相接，即形成環(huán)狀染色體。概念6、雙著絲粒染色體（dicentricchromosome,dic）是指兩條染色體同時各發(fā)生一次斷裂后，兩個含有著絲粒的斷端相互連接，即形成