乙肝核心抗體陽性供肝應(yīng)用于兒童肝移植的安全性評價(jià)

乙肝核心抗體陽性供肝應(yīng)用于兒童肝移植的安全性評價(jià)宋卓倫;韓潮;吳斌;王凱;沈中陽;高偉;李靜;董沖;陳靜;馬楠;孟醒初;孫超;覃虹【摘要】目的觀察接受乙肝核心抗體(HBcAb)陽性供肝的兒童肝移植受者術(shù)后早期乙肝表面抗體(HBsAb)滴度的衰減情況并分析其影響因素?方法回顧性分析2016年9月—2017年12月在天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植中心完成的60例接受HBcAb陽性供肝的HBsAb滴度＞1000IU/L的兒童肝移植受者?根據(jù)術(shù)后3個(gè)月間HBsAb滴度變化情況將受者分為3組:A組HBsAb滴度仍＞1000IU/L,18例;B組HBsAb滴度200~1000IU/L,18例;C組HBsAb滴度＜200IU/L,24例?比較3組病例供受者信息、圍手術(shù)期資料、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后新發(fā)乙肝病毒(HBV)感染情況以及移植物和受者生存率?運(yùn)用Logistic分析受者術(shù)后早期HBsAb滴度衰減的影響因素?結(jié)果60例患者中位隨訪時(shí)間為17.8個(gè)月，隨訪期內(nèi)C組1例患者死于間質(zhì)性肺炎,1例出現(xiàn)新發(fā)HBV感染，其余2組患者隨訪期內(nèi)未見死亡和新發(fā)HBV感染病例.3組患者術(shù)后新發(fā)HBV感染發(fā)生率(X2=1.525,P=0.466)、受者生存率(Log-rankx2=1.665,P=0.625)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.Logistic回歸結(jié)果顯示，接受兒童器官捐獻(xiàn)肝移植(OR=10.82,95%CI:1.17~100.50)、術(shù)中血漿輸注量＞400mL(OR=6.25,95%CI:1.51~25.87)是術(shù)后HBsAb滴度衰減的危險(xiǎn)因素?結(jié)論移植物類型和術(shù)中血漿輸注量影響受者術(shù)后HBsAb滴度衰減程度.【期刊名稱】《天津醫(yī)藥》【年(卷),期】2019(047)004【總頁數(shù)】4頁(P356-359)關(guān)鍵詞】肝移植;兒童;乙型肝炎;乙型肝炎核心抗體;乙型肝炎表面抗體【作者】宋卓倫;韓潮;吳斌;王凱;沈中陽;高偉;李靜;董沖;陳靜;馬楠;孟醒初;孫超;覃虹【作者單位】天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院護(hù)理部;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心300192;天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室【正文語種】中文【中圖分類】R605肝臟移植治療兒童終末期肝臟疾病已取得了良好的臨床療效［1］，然而，與成人肝移植相比，對兒童肝移植術(shù)后新發(fā)乙肝病毒（HBV）感染的研究尚不完善。作為改善供體短缺的有效手段之一，乙肝核心抗體（HBcAb）陽性供肝已被證實(shí)可用于成人肝移植受者，在有效地預(yù)防措施下并不增加術(shù)后新發(fā)HBV感染風(fēng)險(xiǎn)［2］。我國兒童肝移植的主要供體類型為親體肝移植，而普通人群中HBcAb的陽性率約為50%［3］。因此，HBcAb陽性供肝在兒童肝移植領(lǐng)域應(yīng)用的安全性是不可忽視的問題。針對接受HBcAb陽性供肝的兒童患者，我中心予常規(guī)注射重組（酵母）乙型肝炎疫苗，術(shù)前需使乙肝表面抗體（HBsAb）滴度＞1000IU/L。然而，乙肝疫苗注射后HBsAb滴度可存在不同程度的下降，這可能是術(shù)后新發(fā)HBV感染的危險(xiǎn)因素之一。本文就接受HBcAb陽性供肝的兒童肝移植受者術(shù)后新發(fā)HBV感染情況和HBsAb滴度衰減規(guī)律作一觀察性研究。對象與方法研究對象納入自2016年9月—2017年12月在天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植中心完成的60例接受HBcAb陽性供肝的兒童肝移植受者，術(shù)前HBsAb滴度均〉1000IU/L，術(shù)中不做特殊處理。根據(jù)術(shù)后3個(gè)月內(nèi)HBsAb滴度變化情況將受者分為3組：A組HBsAb滴度仍〉1000IU/L,18例；B組HBsAb滴度200~1000IU/L,18例；C組HBsAb滴度v200IU/L,24例。該研究取得天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會認(rèn)證。方法1.2.1觀察指標(biāo)收集3組病例供受者信息、圍手術(shù)期資料、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后新發(fā)HBV感染情況以及移植物和受者生存率。術(shù)前化驗(yàn)指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase,ALT），總膽紅素（totalbilirubin,TBIL）水平以及Child-Pugh評分用于評價(jià)3組患者術(shù)前疾病嚴(yán)重程度。根據(jù)供者乙肝標(biāo)記物情況［HBsAb和HBcAb陽性；乙肝e抗體（HBeAb）和HBcAb陽性；HBcAb陽性；HBsAb、HBeAb和HBcAb陽性］，受者術(shù)前乙肝標(biāo)記物情況（HBcAb陽性，HBcAb陰性），術(shù)中資料以及術(shù)后并發(fā)癥情況分析影響術(shù)后早期HBsAb滴度變化的因素。隨訪期內(nèi)出現(xiàn)死亡或因移植物失功需要行再次肝移植者定義為移植物丟失，死亡患者定義為受者丟失，計(jì)算移植物和受者生存率。1.2.2受者圍手術(shù)期管理對于擬接受親體肝移植的受者，若供者為HBcAb陽性，術(shù)前需進(jìn)行供者血HBV-DNA檢測，陰性者可作為供體；供者為HBcAb陽性的受者給予注射重組（酵母）乙型肝炎疫苗，10pg/次，隔天注射1次，3針后進(jìn)行檢測，使術(shù)前HBsAb滴度〉1000IU/L，術(shù)中不做特殊處理。對于接受兒童器官捐獻(xiàn)者供肝的受者，原則上等待期間均需要進(jìn)行重組（酵母）乙型肝炎疫苗注射，方法同上。1.2.3新發(fā)HBV感染的診斷與治療受者出現(xiàn)以下情況者之一可判定為新發(fā)HBV感染：（1）血清乙肝表面抗原（HBsAg）陽性。（2）血清HBV-DNA陽性。新發(fā)HBV感染受者給予恩替卡韋（0.015mg/kg）治療，直至HBsAg轉(zhuǎn)陰。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)性數(shù)據(jù)首先用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)判斷其分布情況，正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（士s）表示，組間比較用單因素方差分析（one-wayANOVA）。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用M（P25,P75）表示，組間差異比較用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。分類變量用例數(shù)（%）表示，組間比較用X2檢驗(yàn)。Log-rank檢驗(yàn)比較受者生存率差異。運(yùn)用Logistic回歸分析受者術(shù)后近期HBsAb滴度衰減的影響因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果2.1供者資料3組供者性別、年齡以及移植物質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組患者接受親體肝移植比例高于B組，接受兒童器官捐獻(xiàn)肝移植比例低于B組（P<0.05）oB組與C組間供體類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。Tab.1Donorcharacteristics表1供者基本資料*P<0.01;a與A組比較，P<0.05；表中數(shù)據(jù)以例、士s或例（％）表示組別nA組B組C組x2或F181824性別（女/男）9/97/1114/200.530年齡（歲）27.3±8.220.1±15.029.0±12.72.867移植物類型親體17（94.4）11（61.1）a21（87.5）7.588**兒童器官捐獻(xiàn)1(5.6)7(38.9)a3(12.5)移植物質(zhì)量(g)235.0±51.2254.3±101.9232.3±66.80.4892.2受者資料3組受者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、Child-Pugh分級、ALT、TBIL、原發(fā)疾病分布及移植物與受者體質(zhì)量比(graft-to-recipientweightratio，GRWR)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。2.3圍手術(shù)期因素對受者術(shù)后HBsAb滴度衰減的影響供者乙肝標(biāo)記物陽性分布和受者術(shù)前乙肝標(biāo)記物情況均不影響術(shù)后HBsAb滴度衰減；3組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、紅細(xì)胞輸注量及早期并發(fā)癥發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組術(shù)中血漿輸注量低于C組，B、C組間血漿輸注量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。2.4多因素分析結(jié)果將B組和C組合并為衰減組與A組(未衰減)，即衰減作為應(yīng)變量，器官捐獻(xiàn)和術(shù)中血漿輸注量作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，提示接受兒童器官捐獻(xiàn)肝移植(賦值：否=0,是=1；OR=10.82,95%CI:1.17100.50)、術(shù)中血漿輸注量>400mL(賦值：否=0,是=1;OR=6.25,95%CI:1.51~25.87)是術(shù)后HBsAb滴度衰減的危險(xiǎn)因素。2.5術(shù)后患者生存率和新發(fā)HBV感染情況60例患者中位隨訪時(shí)間為17.8個(gè)月，組患者平均隨訪時(shí)間分別為(18.2±5.6)個(gè)月,(17.4±7.1)個(gè)月和(17.7±4.9)個(gè)月，隨訪時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.676,P=0.874)。隨訪期內(nèi)1例患者(C組)死于間質(zhì)性肺炎，累積生存率為98.3%，另外2組無死亡病例，隨訪期內(nèi)3組間移植物和受者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankX2=1.665,P=0.625)。隨訪期內(nèi)C組1例患者術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)新發(fā)HBV感染，其余2組患者隨訪期內(nèi)未見新發(fā)HBV感染病例，3組患者術(shù)后新發(fā)HBV感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=1.525,P=0.466)。Tab.2Recipientcharacteristics表2受者基本資料均P>0.05;表中數(shù)據(jù)以士s或M(P25,P75)或例(％)表示；△其他原發(fā)疾病包括：A組1例高氨血癥；B組1例酪氨酸代謝紊亂癥；c組1例布加綜合征和1例阿拉基綜合征組別n性別(女/男)年齡(月)身高(cm)體質(zhì)量(kg)Child-Pugh分級ALT(U/L)TBIL(pmol/L)原發(fā)疾病膽道閉鎖其他aGRWR(%)A組B組C組x2、F或H1818248/1011/712/121.0465.5(5，85)5.5(3，119)5.5(4，82)0.49773.9±17.471.8±18.966.7±10.91.1979.6±4.78.9±5.27.4±2.81.4967.3±1.57.5±1.57.5±1.10.149336.7(8.7，433.9)176.1(16.6，211.9)246.7(14.5，365.1)2.032182.3(5.1，478.1)248.8(9.9，453.5)276.7(9.7，603.5)0.30317(94.4)17(94.4)22(91.6)0.1791(5.6)1(5.6)2(8.4)2.9±1.13.1±1.03.3±0.90.894Tab.3EffectsofperioperativefactorsonthedecreaseofHBsAbtiteraftertransplantation表3圍手術(shù)期因素對受者術(shù)后HBsAb滴度衰減的影響*P<0.05;與A組比較，P<0.05指標(biāo)供者乙肝標(biāo)記物HBsAb、HBcAb陽性HBeAb、HBcAb陽性HBcAb陽性HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性受者乙肝標(biāo)記物HBcAb陽性HBcAb陰性術(shù)中資料手術(shù)時(shí)間(min)失血量(mL)紅細(xì)胞輸注量(U)血漿輸注量(mL)術(shù)后并發(fā)癥淋巴漏急性排斥反應(yīng)A組(n=18)B組(n=18)C組(n=24)x2或F6(33.3)02(11.1)10(55.6)10(55.6)2(11.1)06(33.3)6(25)2(8.3)2(8.3)14(58.4)4.2581.9641.9642.8892(11.1)16(88.9)6(33.3)12(66.7)7(29.2)17(70.8)2.741529.1±47.9369.1±144.72.4±1.0302.8±124.2492.3±90.1369.4±203.03.2±1.5388.3±166.2517.2±81.0418.8±254.13.1±1.5448.8±166.3a0.9450.2531.6234.567＊6(33.3)2(11.1)7(38.9)3(16.7)9(37.5)3(12.5)0.1320.2643討論肝臟移植是治療兒童和成人終末期肝病的唯一有效手段，然而，無論對于成人還是兒童患者而言，供體短缺都是制約其應(yīng)用的最主要因素之一。此問題在兒童肝移植領(lǐng)域尤為顯著，由于缺乏合適的月齡和體質(zhì)量匹配的供肝，兒童受者等待期間的死亡率顯著高于成人患者［4］。因此，親體肝移植在兒童肝移植領(lǐng)域具有更為廣泛的應(yīng)用價(jià)值［5］。然而我國人群乙肝病毒感染率較高，HBsAg陽性的人群比例達(dá)10%，而HBcAb陽性率更是高達(dá)50%［3］，HBcAb陽性供肝的應(yīng)用在我國是不可忽視的問題。在我中心施行的兒童親體肝移植例數(shù)中，HBcAb陽性供肝的比例為43.6%［6］。HBcAb陽性供肝的應(yīng)用一直是肝臟移植領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。目前的研究成果多源于成人肝移植中所獲得的經(jīng)驗(yàn)。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，在嚴(yán)格的監(jiān)測和預(yù)防方案的指導(dǎo)下HBcAb陽性供肝可安全應(yīng)用于臨床，且并不增加術(shù)后HBV感染的發(fā)生率［7-9］。然而，HBcAb陽性供肝在兒童肝移植領(lǐng)域安全性的評價(jià)尚不完善，我中心數(shù)據(jù)顯示在接受HBcAb陽性供肝的兒童肝移植患者中，術(shù)后新發(fā)HBV感染的發(fā)生率為7.92%［6］。兒童終末期肝病患者的原發(fā)病特點(diǎn)不同于成人，我國成人肝移植適應(yīng)證多為HBV相關(guān)性疾病。而兒童患者肝移植適應(yīng)證多為膽道閉鎖或代謝性疾?。?0］。因此，兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV感染不但會影響受者生活質(zhì)量，還會在—定程度上造成社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV感染的防治，特別是針對接受HBcAb陽性供肝的兒童受者而言尤為重要。許多兒童終末期肝病患者由于原發(fā)疾病影響未能規(guī)律接種乙肝疫苗，而且既往有研究指出，肝移植術(shù)后HBsAb滴度〉200IU/L能有效預(yù)防兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV感染［11］。因此我中心將術(shù)前乙肝標(biāo)志物作為重要術(shù)前評價(jià)指標(biāo)，術(shù)后HBsAb滴度定為重要隨訪指標(biāo)。要求所有接受HBcAb陽性供肝患者術(shù)前HBsAb滴度〉1000IU/L。對于應(yīng)用疫苗無效或病情較重?zé)o法等待HBsAb滴度〉1000IU/L的患者，術(shù)中給予乙肝免疫球蛋白50IU/kg預(yù)防。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)每周檢測乙肝五項(xiàng)，術(shù)后1~3個(gè)月每2周檢測1次，術(shù)后3~6個(gè)月每月檢測1次，以維持HBsAb滴度〉200IU/L，如果HBsAb滴度v200IU/L，可給予乙肝免疫球蛋白50IU//kg。受者在術(shù)后6個(gè)月后可行乙肝疫苗注射。本研究通過監(jiān)測接受HBcAb陽性供肝兒童受者術(shù)后HBsAb滴度衰減情況，探討各可能因素對術(shù)后HBsAb滴度衰減程度的影響。在對供受者術(shù)前基本資料的評估中，本研究發(fā)現(xiàn)移植物類型影響受者術(shù)后HBsAb滴度衰減程度，A組患者接受親體肝移植的比例高于B組，而接受兒童器官捐獻(xiàn)肝移植的比例低于B組。接受親體肝移植患者可以在抗體滴度達(dá)標(biāo)且供受體無明確手術(shù)禁忌證的情況下決定手術(shù)時(shí)間，因此在手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇上更為可控。而對于接受兒童器官捐獻(xiàn)肝移植的患者而言，肝移植的手術(shù)時(shí)間具有不確定性，雖然術(shù)前要求所有患者HBsAb滴度〉1000IU/L，但手術(shù)當(dāng)日患者機(jī)體狀態(tài)的不可控性更為顯著，這可能是造成此類患者術(shù)后HBsAb滴度衰減更為顯著的原因之一。此前研究發(fā)現(xiàn)供者HBeAb陽性與兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV感染相關(guān)[6],因此，本研究進(jìn)一步探討供者乙肝標(biāo)記物（HBsAb和HBcAb陽性；HBeAb和HBcAb陽性；HBcAb陽性；HBsAb、HBeAb和HBcAb陽性）對受者術(shù)后HBsAb滴度衰減程度的影響，未發(fā)現(xiàn)HBeAb陽性供者影響受者術(shù)后HBsAb滴度變化情況。此外，由于我國乙肝感染率較高，即使是兒童也會出現(xiàn)HBcAb陽性，本研究發(fā)現(xiàn)，兒童受者HBcAb陽性與否亦不影響術(shù)后HBsAb滴度衰減。根據(jù)我中心方案，所有HBsAb滴度v1000IU/L且擬接受HBcAb陽性供肝的兒童患者均需注射重組（酵母）乙型肝炎疫苗，然而，乙肝疫苗注射后可存在一定程度的衰減。HBsAb主要存在于血液循環(huán)中，因此，術(shù)中血容量丟失或輸血或許會對術(shù)后HBsAb滴度衰減造成一定影響。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然3組間術(shù)中出血量相似，但A組患者術(shù)中血漿輸注量要低于C組。HBsAb作為大分子物質(zhì)主要存在于血漿中隨血液運(yùn)輸，大量的血漿輸注有可能造成抗體的稀釋以及對HBsAb動力學(xué)產(chǎn)生一定的影響，血漿輸注對HBsAb的影響還需更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床觀察進(jìn)行驗(yàn)證。此外，術(shù)后淋巴漏和急性排斥反應(yīng)并不影響受者術(shù)后HBsAb滴度衰減。3組患者中，雖然術(shù)后HBsAb滴度衰減各有差異，但移植物和受者生存率未見明顯差異，此點(diǎn)有待于今后積累病例資料再探討。本研究旨在探究接受HBcAb陽性供肝的兒童肝移植受者術(shù)后早期HBsAb滴度衰減的影響因素，研究發(fā)現(xiàn)，接受親體肝移植和術(shù)中血漿輸注量較少的患者術(shù)后HBsAb滴度衰減的程度較低。然而，本研究隨訪時(shí)間較短，后續(xù)研究還需進(jìn)一步探討術(shù)后遠(yuǎn)期新發(fā)HBV感染與術(shù)后早期HBsAb滴度衰減的關(guān)系。因此，關(guān)于兒童肝移植受者術(shù)后HBsAb滴度衰減的影響因素以及其是否可做為術(shù)后新發(fā)HBV感染的預(yù)測因素還需更多研究證實(shí)。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】MartinelliJ，HabesD，MajedL，etal.Long-termoutcomeoflivertransplantationinchildhood：Astudyof20-yearsurvivors[J].AmJTransplant，2018，18（7）：1680-1689.doi：10.1111/ajt.14626.AngelicoM，NardiA，MarianelliT，etal.HepatitisB-coreantibodypositivedonorsinlivertransplantationandtheirimpactongraftsurvival:evidencefromtheLiverMatchcohortstudy[J].JHepatol，2013，58（4）：715-723.doi：10.1016/j.jhep.2012.11.025.LiangXF，BiSL，YangWZ，etal.EvaluationoftheimpactofhepatitisBvaccinationamongchildrenbornduring1992-2005inChina[J].JInfectDis，2009，200（1）：39-47.doi：10.1086/599332.HongJC，VenickR，YersizH，etal.Livertransplantationinchildrenusingorgandonationaftercirculatorydeath：Acasecontr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