金水寶在腎科的應(yīng)用

金水寶

在腎內(nèi)科的臨床應(yīng)用第一頁，共三十八頁。

一、冬蟲夏草概述傳統(tǒng)三大補(bǔ)益中藥——人參、鹿茸、蟲草“冬蟲夏草”簡稱蟲草、冬蟲草，有“百藥之王”的美稱。鹿茸人參冬蟲夏草第二頁，共三十八頁。冬蟲夏草：真菌門的子囊菌綱、麥角菌科寄生在鱗翅目蝙蝠蛾昆蟲或其幼蟲的子座與蟲體尸體的復(fù)合體生物分類學(xué)：

——植物界——真菌門——子囊菌亞綱——肉座目——麥角菌科——蟲草屬。高寒草甸是其家第三頁，共三十八頁。二、冬蟲夏草相關(guān)產(chǎn)品分類一、天然冬蟲夏草原產(chǎn)于西藏、青海、四川的天然冬蟲夏草。蛹蟲草及其制成品。二、人工冬蟲夏草從新鮮天然蟲草機(jī)體上提取菌種，利用人工發(fā)酵方式得到的蟲草菌絲體及其制成品。第四頁，共三十八頁。天然冬蟲夏草冬蟲夏草第五頁，共三十八頁。三、人工發(fā)酵蟲草天然蟲草的資源危機(jī):生長環(huán)境特殊專一寄生幼蟲生態(tài)環(huán)境破壞價(jià)格極其昂貴第六頁，共三十八頁。國內(nèi)人工發(fā)酵蟲草研究概況1950年代，美國、日本、英國學(xué)者開始探索人工培養(yǎng)冬蟲夏草的研究，未取得突破。1970年代開始，國內(nèi)學(xué)者開展同類研究，歷經(jīng)10余年取得突破性成果?！袊t(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所采用人工固體培養(yǎng) 基，成功培育出蝙蝠蛾擬青霉Cs-4菌株。——青海省畜牧局培育出蝙蝠蛾被毛孢Q80菌株

第七頁，共三十八頁。采用低溫生物發(fā)酵工藝生產(chǎn)冬蟲夏草菌絲體1987年國家首次批準(zhǔn)人工發(fā)酵冬蟲夏草菌絲體及其制劑（金水寶膠囊）為國家一類新中藥。這也是第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的人工發(fā)酵蟲草。2000年，第一個(gè)人工蟲草Cs-4（金水寶膠囊）制劑被國家藥典收載（2000版一部499頁）。2004年Cs-4（金水寶膠囊）通過美國FDA認(rèn)證。國內(nèi)人工發(fā)酵蟲草研究概況第八頁，共三十八頁。金水寶生產(chǎn)工藝流程示意圖菌絲粉或菌絲粉和浸膏粉的混合物制劑分離天然菌種母種菌種擴(kuò)大培養(yǎng)發(fā)酵罐培養(yǎng)質(zhì)檢、出罐發(fā)酵物（菌絲體發(fā)酵液）直接噴霧干燥作原料藥濾液浸膏粉碎真空干燥

菌種鑒定純化第九頁，共三十八頁。核苷類——蟲草素、腺苷、尿苷蟲草酸/D-甘露醇蟲草多糖麥角甾醇氨基酸類無機(jī)元素/維生素類四、冬蟲夏草——成分研究第十頁，共三十八頁。人工蟲草與天然冬蟲夏草同根同源。人工蟲草與天然蟲草在功能和有效成分方面相似，而且人工蟲草部分藥物活性成份含量甚至超過天然蟲草。有嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)成本相對低、產(chǎn)量高、價(jià)格低廉?？梢蕴娲烊幌x草，保護(hù)自然資源。人工蟲草的應(yīng)用價(jià)值第十一頁，共三十八頁。成分天然蟲草金水寶氨基酸17種以上,15.5%19種以上,21.7%蟲草酸青海7%左右10%左右麥角甾醇少量少量腺嘌呤核苷0.04%>0.14%脲嘧啶核苷0.058%0.41%維生素少量維生素B1、B2、E的含量分別為2.97mg/kg、38mg/kg、4.61mg/kg微量元素K、Ca、Mg、Fe、Na、Mn、Al、Cu、Zn、P、Si、Se等K、Ca、Mg、Fe、Na、Mn、Al、Cu、Zn、P、S、Si,Se等，其中Zn38ppm,Se0.21ppm人工蟲草與天然冬蟲夏草成分比較第十二頁，共三十八頁。腺苷：

具有舒張血管、降低血壓、對心律有雙向調(diào)節(jié)作用;刺激甾體激素生成;鎮(zhèn)靜、抗驚厥等多種生理活性。蟲草酸：

蟲草酸具有促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，清除氧自由基，抗過氧化損傷作用；并能顯著減低顱壓五、金水寶—核心單體成分藥理作用第十三頁，共三十八頁。蟲草素：蟲草素是具有抗菌抗癌活性的核苷類物質(zhì)，對核多聚腺苷酸聚合酶有很強(qiáng)的抑制作用。在DNA轉(zhuǎn)錄mRNA過程中使mRNA成熟障礙，抑制細(xì)菌和癌細(xì)胞生長。清除自由基，抗過氧化損傷作用；還有一定的降血糖作用。金水寶—核心單體成分藥理作用第十四頁，共三十八頁。蟲草多糖：蟲草多糖是一種高度分枝的半乳甘露糖。它能促使淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高血清IgG的抗體含量和機(jī)體的免疫功能，通過宿主細(xì)胞介導(dǎo)增強(qiáng)機(jī)體自身抗癌抑癌的能力。抗纖維化作用，效果與秋水仙堿相似。金水寶——核心單體成分藥理作用第十五頁，共三十八頁。泌尿系統(tǒng)作用

降低尿蛋白和血尿保護(hù)腎功能,促進(jìn)腎小管的再生修復(fù)能有效降低血肌酐（Cr）和尿素氮(BUN)，減緩肌酐清除率(Ccr)的下降糾正慢性腎衰的脂質(zhì)代謝紊亂抗腎小球與腎間質(zhì)纖維化金水寶—藥理藥效學(xué)概述第十六頁，共三十八頁。冬蟲夏草對腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制減輕對腎小球?yàn)V過屏障的損傷，減輕蛋白尿，防止腎小球高濾過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能抗氧化應(yīng)激的作用抗細(xì)胞調(diào)亡作用抗腎小球和腎間質(zhì)纖維化作用第十七頁，共三十八頁。冬蟲夏草防治氨糖苷腎毒性損傷的機(jī)制急性腎損傷模型鼠腎小管TGF-β↑

C-myc↑Cs腎小管上皮細(xì)胞增殖腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)第十八頁，共三十八頁。冬蟲夏草防治氨基糖苷腎毒性損傷實(shí)驗(yàn)研究

黎磊石、鄭豐等，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎病中心SD大鼠慶大霉素160mg/kg.d冬蟲夏草水溶液灌胃測NAG酶Na-K-ATP酶SODMDA測c-myc基因EGFmRNA蟲草治療后慶大損傷鼠尿酶.肌酐水平下降腎小球?yàn)V過和保鈉功能增強(qiáng)腎氧耗和菊粉清除率.重吸收功能好轉(zhuǎn)鼠c-myc基因表達(dá)增強(qiáng)EGFmRNA表達(dá)下降減輕冬蟲夏草能拮抗氨基糖苷所致腎臟氧耗減低，改善腎小管細(xì)胞功能，誘導(dǎo)腎小管c-myc及腎組織EGF表達(dá),促進(jìn)腎小管修復(fù)。第十九頁，共三十八頁。冬蟲夏草防治環(huán)孢霉素A腎毒性研究

戴春筍、劉志紅等，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍腎臟病總醫(yī)院CsA皮下注射，SD鼠服用冬蟲夏草混懸液測SD鼠尿NAG酶、Lys酶、血BUN及Scr水平用PCR方法測細(xì)胞內(nèi)HGF和EGFmRNA含量冬蟲夏草治療后，CsA皮下注射鼠尿NAG酶Lys酶水平下降；血BUN及Scr水平降低冬蟲夏草治療后腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)增生

冬蟲夏草可拮抗環(huán)孢霉素腎毒性作用第二十頁，共三十八頁。冬蟲夏草對體外培養(yǎng)腎小管細(xì)胞TGF-β

及c-myc基因表達(dá)的影響

黎磊石鄭豐等，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍腎臟病總醫(yī)院腎小管上皮細(xì)胞培養(yǎng)腎小管上皮細(xì)胞RNA提取腎小管上皮細(xì)胞c-myc基因及TGF-β基因斑點(diǎn)雜交冬蟲夏草組c-myc基因持續(xù)高表達(dá)冬蟲夏草對TGF-β基因表達(dá)有明顯增強(qiáng)作用冬蟲夏草可能通過誘導(dǎo)c-myc基因和TGF-β表達(dá)而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞生長第二十一頁，共三十八頁。蟲草對糖尿病及其并發(fā)癥的臨床價(jià)值目標(biāo)——輔助調(diào)節(jié)糖脂代謝，防治糖尿病并發(fā)癥——抗腎纖維化，有效延緩糖尿病腎病進(jìn)程效果近期——改善糖尿病所致ED，減少夜尿。中期——輔助調(diào)節(jié)血糖、降低血脂，提高免疫，預(yù)防并發(fā)癥；遠(yuǎn)期——抗腎小球纖維化，降低微量蛋白尿，有效延緩糖尿病腎病進(jìn)程；第二十二頁，共三十八頁。糖尿病腎?。―N）腎纖維化的機(jī)制研究進(jìn)展腎小球硬化是指腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的異常聚集所致;目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子（CTGF）是腎小球硬化形成過程中的重要因子；目前公認(rèn)TGF-β1是致腎間質(zhì)纖維化的重要的獨(dú)立因素。原癌基因（C-myc）高表達(dá)參與腎小球肥大、ECM增多和腎纖維化。第二十三頁，共三十八頁。周巧玲、胡陽青等，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科正常大鼠（n=15)STZ誘導(dǎo)糖尿病腎病大鼠模型（n=30未干預(yù)組（n=15）金水寶干預(yù)組（n=15)2、4、6周每組處死5只尿液：24h尿蛋白定量血液：肌酐、血糖、TGF-β、Col-IV

病理：光鏡（HE、Masson)免疫組化：TGF-β、c-myc蟲草對糖尿病腎病鼠c-myc和CTGF表達(dá)的影響第二十四頁，共三十八頁。研究目的和意義研究糖尿病腎病模型鼠腎組織TGF-β與c-myc的表達(dá)狀況及二者之間的關(guān)系探討c-myc基因在DN發(fā)病中的作用和意義研究冬蟲夏草對TGF-β與c-myc基因表達(dá)的影響，為DN早期防治提供理論依據(jù)。第二十五頁，共三十八頁。研究結(jié)果圖6金水寶對糖尿病腎病結(jié)締組織生長因子（CTGF）的影響注：**P<0.01,*P<0.05，與D組相比；連續(xù)治療6周組，金水寶組優(yōu)于DN模型組。圖5金水寶對糖尿病腎病腎組織轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）的影響注：**P<0.01,*P<0.05,與D組相比；連續(xù)治療6周，金水寶組優(yōu)于DN模型組。第二十六頁，共三十八頁。ColⅣ表達(dá)情況4周6周2周模型組正常組治療組第二十七頁，共三十八頁。結(jié)論冬蟲夏草能抑制TGF-β1產(chǎn)生冬蟲夏草能直接下調(diào)c-myc表達(dá)冬蟲夏草對糖尿病腎病具有一定腎保護(hù)作用及抗腎小球纖維化的作用

通過影響TGF-β1產(chǎn)生和使CTGF的表達(dá)下調(diào)而實(shí)現(xiàn).第二十八頁，共三十八頁。金水寶治療腎臟病機(jī)理探討雙向調(diào)節(jié)免疫功能抗脂質(zhì)過氧化損傷保護(hù)Na+-K+-ATP酶活性穩(wěn)定溶酶體膜，減輕溶酶體損傷改善物質(zhì)代謝的影響抗腎間質(zhì)纖維化減輕腎臟的病理改變，促進(jìn)腎小管上皮的修復(fù)第二十九頁，共三十八頁。金水寶治療腎病的主要功效保護(hù)腎功能降低肌酐減少尿蛋白減輕腎毒性

抗腎纖維化第三十頁，共三十八頁。明顯降低血肌酐、尿素氮水平,延緩慢性腎衰

圖1金水寶對慢性腎衰血尿素氮的影響圖2金水寶對慢性腎衰血肌酐的影響第三十一頁，共三十八頁。顯著減少尿蛋白，有效保護(hù)腎功能圖2金水寶膠囊對慢性腎小球腎炎尿蛋白的影響第三十二頁，共三十八頁。減輕藥物腎毒性促進(jìn)腎功能恢復(fù)圖4金水寶對老年氨基甙類腎毒性尿NAG酶的影響

第三十三頁，共三十八頁。協(xié)同抗排斥，減少并發(fā)癥圖5金水寶對腎移植后環(huán)孢素A肝、腎及血液毒性的影響第三十四頁，共三十八頁。

自1982-1989年長達(dá)7年的時(shí)間里，經(jīng)過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，中國預(yù)防醫(yī)學(xué)中心衛(wèi)生研究所等機(jī)構(gòu)在全國范圍內(nèi)大規(guī)模的藥理、毒理試驗(yàn)（包括特殊毒理）和5018例臨床論證的基礎(chǔ)之上，結(jié)果證實(shí)金水寶無毒無害，無致畸、無致突變作用。金水寶—毒理學(xué)研究第三十五頁，共三十八頁。產(chǎn)品信息

[用法用量]

口服，一次3粒，一日三次；用于慢性腎功能不全者，一次6粒，一日3次[規(guī)格]每粒含蟲草菌粉0.33g.[貯藏]密封。[批準(zhǔn)文號(hào)]

國藥準(zhǔn)字Z-10890003號(hào)。 [使用期限]三年。第三十六頁，共三十八頁。金水寶指紋圖譜分析比較腺甘尿嘧啶蟲草素尿嘧啶腺苷蟲草素第三十七頁，共三十八頁。金水寶膠囊的比較優(yōu)勢

金水寶膠囊同類產(chǎn)品菌種蝙蝠蛾擬青霉CS-4中國被毛孢Q80發(fā)酵工藝采用東北大豆為培養(yǎng)基，重金屬含量可控，豆香味，口感好

采用魚粉為發(fā)酵原料，重金屬含量不易控制，魚腥味，刺激重，易產(chǎn)生嘔吐常溫發(fā)酵，生長快、生產(chǎn)周期短、不易污染

低溫發(fā)酵，生長慢、生產(chǎn)周期長、易污染質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)人工蟲草國家（藥典）標(biāo)準(zhǔn)的起草者，采用指紋圖譜分析技術(shù)控制產(chǎn)品核心單體成分含量早期采用氨基酸譜控制產(chǎn)品質(zhì)量，2000年后跟隨采用藥典標(biāo)準(zhǔn)

重金屬含量（鉛＜2ppm）