重癥感染診治難點(diǎn)與替加環(huán)素在重癥感染的應(yīng)用

重癥感染的診治難點(diǎn)與

替加環(huán)素在重癥感染的應(yīng)用重癥感染＝膿毒癥+急性器官功能不全≈嚴(yán)重膿毒癥膿毒癥＝SIRS+感染（臨床或微生物學(xué)確認(rèn)）嚴(yán)重膿毒癥＝SIRS＋急性器官功能不全相關(guān)概念危重癥患者感染各種打擊和機(jī)體應(yīng)急失當(dāng)引發(fā)可能危及生命的急性器官功能損害。在非感染性原因的危重癥患者一旦感染，即使感染本身不屬重癥，但也會加重已有的器官功能損害，應(yīng)當(dāng)視同重癥感染重癥感染≠M(fèi)DRO感染？重癥感染的發(fā)生于入侵微生物的數(shù)量、毒力、宿主的反應(yīng)性、免疫狀態(tài)等許多因素有關(guān)，而通常與細(xì)菌耐藥性無關(guān)；既往認(rèn)為耐藥菌發(fā)基因突變，適應(yīng)力下降，致病性和毒力也會下降；但近年來認(rèn)為此論不一定正確，MDRO也可能伴隨其他包括毒力基因及其變型的改變，導(dǎo)致重癥感染；從臨床來看，當(dāng)前MDRO流行，重癥感染治療如果不能到位，勢必嚴(yán)重影響預(yù)后。在充分評估耐藥危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上，初始抗生素治療必須關(guān)注耐藥問題。MultidrugResistant(MDR):

Notsusceptibleto:AtleastONEagentinTHREEorMOREcategories(majordifferencesinclinicalimpactfordifferentsituations!)Extensivelydrug-resistant(XDR):

Notsusceptibleto:AtleastONEagentinALLbutONEorTWOcategoriesPandrugresistant(PDR):

Notsusceptibleto:ALLagentsinALLcategoriesMULTIRESISTANCE:DEFINITIONS重癥感染重點(diǎn)是立足于感染對器官功能的影響；危重癥患者感染重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)疾病及其功能狀態(tài)；多重耐藥菌感染重點(diǎn)在于從治療角度審視藥物選擇和效果；

單從定義來看各不一樣，但都是重癥感染需要全面考慮的重要側(cè)面。肺部感染是膿毒癥最常見的來源CAP并發(fā)膿毒性休克的發(fā)生率5％～20％，而HAP并發(fā)膿毒性休克的發(fā)生率似乎要低，可能的解釋是膿毒性休克是前炎癥因子驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)，而危重患者雖然易于發(fā)生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎癥反應(yīng)常被抑制?？咕委煹墓餐蟊M早和有效安全而不傷及器官功能避免和防止加重耐藥，并期望能夠減少耐藥確當(dāng)(appropriate)和足夠(adequate)的抗生素治療可以降低GNB感染病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最終致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非適當(dāng)抗生素治療的病死率（范圍）適當(dāng)抗生素治療的病死率（范圍）基礎(chǔ)疾病總計(jì)預(yù)后：挽救生命ABTherapy:KeyAppropriateTreatment(恰當(dāng)或確當(dāng)治療）:matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment(充分、足夠或適當(dāng)治療）:appropriatetreatment+correctdose,penetrationtositeofinfection,andcombination(ifneeded)當(dāng)前重癥感染診治難點(diǎn)病原學(xué)診斷困難—以廣譜覆蓋承受耐藥風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)換取可能的抗菌治療成功；病情和預(yù)后評估系統(tǒng)不完善、不精確—

決策隨意、主觀；抗炎治療手段不足—激素不恰當(dāng)使用，貽害無窮；新藥研發(fā)遭遇瓶頸—用好老藥，但研究不足，缺少指引；政策片面、脫離實(shí)際—???，在有指征者使用DDD限制用藥量便是錯(cuò)誤的！病理生理學(xué)或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量輸液腹水縱隔炎水腫術(shù)后引流低蛋白血癥藥物濫用增加血流動(dòng)力學(xué)的藥物燒傷孟憲民綜合征白血病低蛋白血癥腎功能障礙透析增加增加減少抗生素稀析或流失考慮增加劑量抗生素腎排泄加快考慮增加劑量抗生素腎排泄減少考慮減少劑量危重病人細(xì)胞外液改變腎臟清除率晚發(fā)或MDR－HAP,VAP,HCAP最初經(jīng)驗(yàn)性抗生素靜脈給藥劑量抗生素劑量抗生素劑量抗PA頭孢類氨基糖苷類CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg?dCTD2.0q8hTBM7mg/kg?d碳青霉烯AMK20mg/kg?dIMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQSMEP1.0q8hLVF750mgqdCIP400mgq8h-L/-LAI萬古霉素15mg/kgq12hPiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12hJonhHopkins

2012-2013抗生素指南MDR和產(chǎn)KPC酶耐碳青霉烯酶GNB★MEP2.0q8h滴注3h★CFP2.0負(fù)荷量30min,此后6.0持續(xù)滴注★

CZD2.0負(fù)荷量30min,此后6.0持續(xù)滴注★

Pip/Tzb3.375q4h滴注4h;或4.6q6h,滴注4h★Colistin5mg/kg首劑，此后2.5mg/kgq12h★Amp/Sulb3.0滴注q4h（MDR-A.b)★Tigecyclin100mg首劑，此后50mgq12h2005-2009年鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南耐藥率變化

（中山醫(yī)院資料）18.6%41.9%32.2%44%59.3%2006年2007年2008年2009年2005年替加環(huán)素：近20余年來難得的抗MDRO的廣譜抗生素Staphylococci(incl.MRSA,VISA,VRSA)Enterococci(incl.VRE,LRE)Streptococci(incl.PRP)ListeriaCorynebacteriumEnterobacteriaceae(incl.ESBL,AmpC,MBL)Acinetobacter(incl.MDR)S.maltophiliaH.influenzaeMoraxellaPasteurellaNeisseriaCampylobacterAtypicalsLegionellaMycoplasma

ChlamidiaM.fortuitumNOTActiveProteusspp.P.aeruginosaAnaerobes2011年中國13家教學(xué)醫(yī)院感染常見GNB耐藥率（%）

大腸桿菌（524）肺炎克雷伯（287）鮑曼不動(dòng)（283）銅綠假單胞菌（264）敏感率耐藥率敏感率耐藥率敏感率耐藥率敏感率耐藥率美羅培南99.40.294.64.725.971.672.222.1亞胺培南99.40.295.73.627.772.366.229.3頭孢他啶55.135.769.725.623.474.879.115.6頭孢吡肟67.820.483.49.022.773.077.612.5哌拉西林/89.06.786.68.723.473.072.616.0他唑巴坦頭孢哌酮/66.614.579.412.327.235.570.015.6舒巴坦阿米卡星89.010.3環(huán)丙沙星25.772.969.326.020.679.478.317.9左氧氟沙星27.366.773.621.321.363.176.818.6米諾環(huán)素70.818.256.728.950.431.2--多粘菌素B98.80.898.60.7100.0099.60.4替加環(huán)素99.6093.52.979.82.1--中華內(nèi)科雜志2013，52（3）：209-212致病菌分離菌株數(shù)耐藥表型藥敏測試菌株數(shù)敏感率%總計(jì)1,031—395(38)94大腸埃希菌160ESBL:45(28)60(17)97克雷伯菌屬66ESBL:24(36)28(42)93腸桿菌屬50—14(28)88變形桿菌29ESBL:1(3)5(18)80腸桿菌科(其他)a22—4(18)75銅綠假單胞菌44—14(32)21嗜麥芽窄食單胞菌21—6(29)100不動(dòng)桿菌屬6—3(50)100金黃色葡萄球菌165MRSA:107(65)86(52)100凝固酶陰性表皮葡萄球菌74CNS-MR:22(30)35(47)100腸球菌屬251VRE:34(14)111(44)97β-溶血鏈球菌b18—10(56)100肺炎鏈球菌7—2(29)100擬桿菌屬29—8(28)75梭狀芽孢桿菌12—6(50)100其他c77—3(4)1001.WangMing-guietal.ChinJInfectChemother.2006;6:350-3552.EckmannCetal.Chemotherapy.2011;57:275-284與感染相關(guān)的常見致病菌（所有部位）對替加環(huán)素的敏感率（%）2

替加環(huán)素對引起社區(qū)或醫(yī)院獲得性感染的多數(shù)G＋需氧菌、G－需氧菌、厭氧菌和非典型病原體具有抗微生物活性1有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制核糖體保護(hù)機(jī)制外排泵機(jī)制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導(dǎo)不足結(jié)合位點(diǎn)不同，結(jié)合方式獨(dú)特具有很高的結(jié)合力1.泰閣?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書2.ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.有效對抗多種耐藥機(jī)制抗生素作用靶位改變?nèi)缜嗝顾亟Y(jié)合蛋白的修飾與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)(包括碳青霉烯類等)抗生素酶的降解與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)DNA解旋酶突變與喹諾酮類的耐藥相關(guān)PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.替加環(huán)素廣泛分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個(gè)組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%

替加環(huán)素PK特征：高分布容積a術(shù)前接受單劑量100mg靜脈滴注b健康受試者接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受50mg靜脈滴注替加環(huán)素在VAP患者PK/PD與非VAP患者代謝顯著不同AUC

(mg.h/L)體內(nèi)清除率(L/h)1.ScaglioneF.JAntimicrobChemother.20112.FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):140**P=0.0022000HAPTestArticleAdministration

TigecyclineIV*150mgloadthen75mgq12h

TigecyclineIV*200mgloadthen100q12hImipenem-cilastatinIV**1gq8h

1:1:1Randomization*TigecyclineAdjunctiveRx:ceftazidime2gIVq8handaminoglycoside(tobramycin7mg/kgdailyoramikacin20mg/kgdaily)**Imipenem-cilastatinAdjunctiveRx:vancomycin15mg/kgIVq12andaminoglycoside(tobramycin7mg/kgdailyoramikacin20mg/kgdaily)7-14days10-21daysafterLDOTLDOTVisitTOCVisitLDOT:Lastdoseoftherapy;TOC:testofcure大劑量組未觀察到副作用相應(yīng)上升TGC75MG(N=36)n(%)TGC100MG(N=35)n(%)IMIPENEM(N=34)n(%)TEAEs31(86.1)27(77.1)28(82.4)Nausea2(5.6)4(11.4)1(2.9)Vomiting4(11.1)2(5.7)4(11.8)SAEs12(33.3)9(25.7)10(29.4)Discontinued4(11.1)3(8.6)3(8.8)Deaths7(19.4)3(8.6)7(20.6)IntJAntimicrobAgent2009，34：801-809

替加環(huán)素：增加劑量還是聯(lián)合應(yīng)用？替加環(huán)素臨床應(yīng)用指征Indicatingclinicalsyndromes:PneumoniaIntra-abdominalinfectionsSkinandskin-structureinfectionsMicrobiology:MDRpathogens(MRSA,VRE,A.baumannii,ESBL-producingEnterobacteriaceae)…AllergytootherclassantibioticsPolymicrobialinfectionsIntra-abdominalinfectionSofttissueandskininfectionResistantSalmonellosisRapid-growingmycobacterium[

Notindicatingclinicalsyndromes:CNSinfectionsUrinarytractinfectionsofPseudomonasorProteusEndocarditis,osteomyelitis,arthritis]替加環(huán)素有多篇晶型專利，主要由Wyeth、Teva和SandozAG