丙肝研究進(jìn)展-重慶治療丙肝有名的醫(yī)院

臨床階段：小分子靶向藥物聯(lián)合治療方案應(yīng)用于常規(guī)治療階段I：臨床經(jīng)驗(yàn)性治療階段III：丙肝特異靶向抗病毒治療的研發(fā)(STAT-C)重慶騎士醫(yī)院病毒動(dòng)力學(xué)優(yōu)化用藥劑量

特殊患者人群

無(wú)應(yīng)答患者階段II：完善治療策略1990-20002000-20102011-未來(lái)丙肝藥物的研發(fā)推動(dòng)治療策略的進(jìn)展?jié)撛诘男滦托》肿铀幬镒饔冒悬c(diǎn)HCV多聚蛋白結(jié)構(gòu)NS3蛋白酶結(jié)構(gòu)域NS5BRNA依賴的RNA多聚酶CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5BNS3解旋酶

結(jié)構(gòu)域NS3/NS4A雙功能蛋白酶/解旋酶

關(guān)于丙肝新型藥物的研發(fā)，以下說(shuō)法哪個(gè)是錯(cuò)誤的EA、近期最有可能獲得臨床突破的藥物是治療性疫苗EB、派羅欣是未來(lái)丙肝聯(lián)合治療方案的平臺(tái)EC、羅氏研發(fā)方向涵蓋了多聚酶抑制劑和蛋白酶抑制劑ED、大部分小分子藥物選擇與派羅欣開(kāi)展聯(lián)合研究請(qǐng)發(fā)送題目選項(xiàng)，如“EA”與投票。研究重點(diǎn)——多聚酶和蛋白酶抑制劑未來(lái)5年潛在的抗病毒靶點(diǎn)和治療途徑干擾素免疫調(diào)節(jié)劑治療性疫苗宿主靶點(diǎn)抗病毒靶點(diǎn)細(xì)胞酶進(jìn)入抑制劑多聚酶蛋白酶解旋酶受體進(jìn)入未來(lái)丙肝治療方案的基礎(chǔ)用藥酶抑制劑±利巴韋林±免疫調(diào)節(jié)劑派羅欣將作為未來(lái)丙肝聯(lián)合治療方案的平臺(tái)小分子酶類(lèi)抑制劑的研究進(jìn)展R7128胞苷酸類(lèi)似物PSI-6130的前體藥物NS5B多聚酶抑制劑NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOOR71281000mgb.i.d.+派羅欣/RBVR7128研究設(shè)計(jì)——基因1型R71281500mgb.i.d.+派羅欣/RBVR7128500mgb.i.d.+派羅欣/RBVN=20N=25N=204周Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.安慰劑

b.i.d.+派羅欣/RBVN=16R7128+派羅欣/利巴韋林

可快速抑制基因1型患者體內(nèi)HCV水平19%88%0204060RVR率(%)8030%100安慰劑R7128500mgBID各組以派羅欣+利巴韋林為基礎(chǔ)用藥R71281000mgBIDRodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.85%R71281500mgBIDR7128研究設(shè)計(jì)——基因2/3型既往無(wú)應(yīng)答R71281500mgb.i.d.+派羅欣/RBVN=204周GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.安慰劑

b.i.d.+派羅欣/RBVN=5R7128+派羅欣/利巴韋林

更有利于基因2/3型無(wú)應(yīng)答患者的治療60%0204060RVR率(%)80100安慰劑各組以派羅欣+利巴韋林為基礎(chǔ)用藥90%R71281500mgBIDGaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.R7128II期研究初步結(jié)論R7128與派羅欣+利巴韋林聯(lián)合治療4周后，表現(xiàn)出顯著的抗病毒效果對(duì)既往無(wú)應(yīng)答患者也顯示出良好的病毒抑制作用R7128治療4周有良好的安全性和耐受性與派羅欣+利巴韋林組無(wú)實(shí)質(zhì)性差異未發(fā)現(xiàn)有血象或其他毒副作用GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD;Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.R7227（ITMN-191）——NS3/4A蛋白酶活性位點(diǎn)的非共價(jià)抑制劑根據(jù)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)優(yōu)先暴露于肝臟正在進(jìn)行Ib期臨床研究NHNOOONHOOOONNHOSOFR7227（ITMN-191）Ib期研究設(shè)計(jì)安慰劑，n=8安慰劑，n=2300mgq12h，n=8100mgq12h，n=8100mgq8h，n=8200mgq12h，n=8200mgq8h，n=8初治患者既往無(wú)應(yīng)答患者14天ForestierN,etal.2008,AASLD.R7227（ITMN-191）單藥治療Ib期研究顯示R7227（ITMN-191）

單藥具有明顯的病毒抑制能力時(shí)間（天）HCVRNA中位log10值開(kāi)始用藥ForestierN,etal.2008,AASLD.76543201234567891011121314安慰劑100mgq12h100mgq8h200mgq12h200mgq8h300mgq12h(NR)R7227(ITMN-191)Ib期三聯(lián)治療研究HCVRNA中位log10值的變化值(IU/ml)時(shí)間（天）開(kāi)始用藥HCV基因1型初治患者，采用ITMN-191(R7227)聯(lián)合派羅欣+RBV治療14天，第15天檢測(cè)HCVRNA水平

安慰劑300mgq8h100mgq8h400mgq12h200mgq8h600mgq12h900mgq12h-6-5-4-3-2-100123456789101112131415R7227（ITMN-191）研究初步結(jié)論ITMN-191是一種口服、高效的選擇性HCVNS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑ITMN-191具有理想的療效、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療方案中，加入直接針對(duì)病毒蛋白酶的抑制劑有助于提高病毒學(xué)應(yīng)答率ForestierN,etal.2008,AASLD.Telapravir(VX-950)與派羅欣聯(lián)合治療慢性丙肝患者的研究隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、臨床II期試驗(yàn)Telaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV(n=79)派羅欣+RBVTelaprevir+派羅欣+RBV(n=79)Telaprevir+派羅欣+RBV(n=17)派羅欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者根據(jù)隨機(jī)分組，接受telaprevir1250-mg負(fù)荷劑量或安慰劑。24周48周PROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國(guó)）48周隨訪安慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)隨訪24周McHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.60周隨訪隨訪24周ABCDPROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國(guó)）41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR復(fù)發(fā)病毒學(xué)應(yīng)答率（%）A:SOCB:Telaprevir+36周C:Telaprevir+12周D:TelaprevirMcHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.48周隨訪（周）480安慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV(n=82)2412?派羅欣+RBVTelaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）*患者根據(jù)隨機(jī)分組，接受telaprevir1250-mg負(fù)荷劑量或安慰劑?！霤、D組：若在第4周至第10周未獲得RVR或HCVRNA仍為陽(yáng)性，患者應(yīng)在研究藥物結(jié)束治療后，開(kāi)始接受派羅欣+RBV治療直至48周。?A組：若12周下降<2log，且24周HCVRNA仍未轉(zhuǎn)陰，則停止治療?；?型初治患者*(N=323)隨訪24周60周隨訪60周隨訪ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.14%20%68%48%62%29%36%48%0%20%40%60%80%100%SVR復(fù)發(fā)病毒學(xué)應(yīng)答率（%）A:SOCB:Telaprevir+12周C:TelaprevirD:Telaprevir-RBVPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.PROVE1/PROVE2的研究結(jié)論治療方案加入Telaprevir可以在療程中獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答率基因1型患者Telaprevir治療24周可以獲得更高的SVR率PROVE2研究在未使用RBV的治療組中，復(fù)發(fā)率和突破率明顯上升（突破率—RBV組:非RBV組；3%:24%）皮膚反應(yīng)、貧血較為常見(jiàn)，在Telaprevir+派羅欣+RBV組中皮疹較為嚴(yán)重McHutchisonetal,EASL2008;Dusheikoetal,EASL2008.PROVE3——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型Peg-IFN無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分組(1:1:1:1)周480安慰劑+派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者，n=45324$12§?180μg/wk ??1000-1200mg/d ?首劑的負(fù)荷劑量為1125

mg

§若未獲得EVR(下降≥2log)則中止治療,A組患者符合VX06-950-107交叉研究的條件

$

若HCVRNA仍為陽(yáng)性，則中止治療派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?+利巴韋林??ABCD安慰劑+派羅欣?+利巴韋林??派羅欣?+利巴韋林??隨訪24周隨訪24周隨訪24周隨訪24周McHutchisonetal,AASLD2008,oralPROVE3中期分析：D組患者

治療結(jié)束隨訪12周的SVR率

010203040506070獲得SVR-12的患者(%)41%72%52%44%所有患者早先的無(wú)應(yīng)答患者*早先的復(fù)發(fā)患者早先的突破患者患者采用TVR+派羅欣+利巴韋林治療12周，然后標(biāo)準(zhǔn)方案治療12周80*NR=在早先的治療過(guò)程中HCVRNA始終保持陽(yáng)性11566409McHutchisonetal,AASLD2008,oralDDDDPROVE3中期分析：Telaprevir治療組

的不良事件停藥率明顯較高

05101520253035停藥率(%)30%10%5%13%A組至36周時(shí)，患者由于不良事件的停藥率McHutchisonetal,AASLD2008,oralB組C組D組PROVE3研究結(jié)論對(duì)于以往無(wú)應(yīng)答、部分應(yīng)答或者復(fù)發(fā)患者，采用三聯(lián)療法（Telaprevir

＋派羅欣＋RBV）可取得良好的病毒應(yīng)答率藥物安全性值得關(guān)注派羅欣是患者再次抗病毒治療三聯(lián)療法的基石McHutchisonetal,AASLD2008,oral新藥物與PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用的研究

未來(lái)可能最快上市的Telaprevir(VX-950)化合物分類(lèi)派羅欣佩樂(lè)能R7128多聚酶抑制劑10R7227(ITMN-191)蛋白酶抑制劑10Telaprevir(VX-950)61Boceprevir

02merimepodibIMPDH抑制劑10celgosivirα-葡糖苷酶抑制劑11DEBIO-025Cyclophilin抑制劑10nitaxozanide抗寄生蟲(chóng)抗生素21研究進(jìn)展情況研