深靜脈血栓DVT預(yù)防

骨科臨床DVT預(yù)防病例討論中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南解讀山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院劉強(qiáng)前言深靜脈血栓(deepveinthrombosis,DVT)現(xiàn)今依然是髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的主要并發(fā)癥之一,以致死性肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)為其最嚴(yán)重后果?？上驳氖?過去30年來(lái),臨床DVT和致死性PE發(fā)病率均有明顯下降。這主要?dú)w功于對(duì)髖、膝置換術(shù)后DVT流行病學(xué)、病理生理機(jī)制的深入了解,改進(jìn)了預(yù)防策略。通過典型病例，重點(diǎn)介紹骨科髖、膝置換術(shù)后DVT的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、預(yù)防措施、影像學(xué)檢查及治療方法。髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率

未采取預(yù)防措施歐美髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，DVT發(fā)病率約為40%-84%中國(guó)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，DVT發(fā)病率約為42.6%-48.4%深靜脈血栓形成－肺栓塞

一個(gè)需要整體理解的概念靜脈血栓栓塞癥（Venousthromboembolism，VTE）深靜脈血栓形成（Deepvenousthrombosis，DVT）肺血栓栓塞癥（Pulmonarythromboembolism，PTE）

VTE=DVT+PTEDVT與PTE同一疾病在不同階段不同部位的表現(xiàn)DVT的危險(xiǎn)因素2000年第六屆美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)對(duì)外科手術(shù)發(fā)生圍手術(shù)期靜脈血栓(venousthromboembolism,VTE;DVT和PE的統(tǒng)稱)危險(xiǎn)因素總結(jié)提出了血栓風(fēng)險(xiǎn)分層概念，風(fēng)險(xiǎn)分4級(jí)。而髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)屬第4級(jí)風(fēng)險(xiǎn)。此外，完全性脊髓損傷、長(zhǎng)期臥床都有DVT發(fā)生的危險(xiǎn)。骨科大手術(shù)患者VTE的危險(xiǎn)分度危險(xiǎn)度判斷指標(biāo)低度危險(xiǎn)手術(shù)時(shí)間<45’＜40歲

無(wú)危險(xiǎn)因素中度危險(xiǎn)手術(shù)時(shí)間<45’

40~60歲

無(wú)危險(xiǎn)因素手術(shù)時(shí)間<45’

有危險(xiǎn)因素手術(shù)時(shí)間>45’＜40歲

無(wú)危險(xiǎn)因素高度危險(xiǎn)手術(shù)時(shí)間<45’＞60歲有危險(xiǎn)因素手術(shù)時(shí)間＞45’

40~60歲

有危險(xiǎn)因素極高危骨科大手術(shù)重度創(chuàng)傷脊髓損傷手術(shù)時(shí)間＞45’＞40歲

有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素病例1李某，男，77歲。主因外傷后右髖疼痛、活動(dòng)受限7小時(shí)入院。入院診斷:右股骨頸骨折（GardenⅢ型；頭下型）。行右人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后12天右下肢腫脹、咳咖啡色痰伴呼吸困難。行核素掃描診斷為：右腘靜脈DVT,同時(shí)合并PE.經(jīng)溶栓、抗凝對(duì)癥治療后痊愈。李某核素掃描圖（1）李某核素掃描圖（2）病例2患者王某，男，67歲。外傷致四肢功能障礙6小時(shí)入院。診斷：頸7脫位頸髓損傷伴不全癱。受傷后16天出現(xiàn)右下肢腫脹、較左側(cè)周徑增加4.2公分。行靜脈造影診斷為：右股靜脈DVT,經(jīng)溶栓、抗凝治療后痊愈。王某下肢靜脈造影圖病例3患者高某某，女，72歲。主因外傷致左髖關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限6小時(shí)入院。入院診斷：左股骨頸骨折（GardenⅢ型）行左人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后8天左下肢腫脹、疼痛。行彩色多普勒超聲檢查，診斷為：左脛后靜脈血栓（不全梗阻）。皮下注射小分子肝素鈉（諾易平6125u）共兩周，癥狀好轉(zhuǎn)。左脛后靜脈血栓，血流充盈不全病例討論

（一）骨科臨床與DVT有關(guān)的因素早先有VTE病史、肥胖(體格指數(shù)>25)、術(shù)后延時(shí)制動(dòng)與臥床、女性是DVT的高危因素。術(shù)中靜脈血淤滯:髖置換術(shù)中極度的下肢旋轉(zhuǎn)即可導(dǎo)致股靜脈扭結(jié)致使術(shù)中下肢靜脈血淤滯，存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；止血帶的使用；骨水泥的熱效應(yīng)。骨髓促凝激活物釋放。（二）DVT臨床可能性評(píng)估惡性腫瘤進(jìn)展期（化療或姑息治療正進(jìn)行或已停止６個(gè)月）3.0分癱瘓、偏癱或近期下肢石膏固定1.0分大手術(shù)或臥床大于３天或４周內(nèi)1.0分沿深靜脈徑路局部壓痛1.0分腓腸肌、腘窩、大腿腫脹1.0分病側(cè)小腿周徑（脛骨粗隆下10cm)較對(duì)側(cè)增大１cm1.0分患側(cè)下肢凹陷性水腫1.0分無(wú)淺表靜脈曲張1.0分有與DVT同樣可能性的其它診斷-2.0分

預(yù)測(cè)可能性分級(jí)：

低度可能性<0分；中度可能性1-2分；高度可能性>2分（三）骨科DVT的臨床診斷

１DVT的臨床特點(diǎn)主要臨床癥狀為下肢腫脹疼痛，疼痛可以很劇烈，但早期也可并無(wú)疼痛癥狀。有時(shí)早期無(wú)明顯臨床癥狀，易被忽視。多發(fā)生在老年人長(zhǎng)期臥床或應(yīng)激狀態(tài)，從而導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)。２DVT的影像學(xué)檢查靜脈造影：診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn)。但是有創(chuàng)檢查，檢查本身即可導(dǎo)致DVT的發(fā)生。多普勒超聲：無(wú)創(chuàng)簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)，準(zhǔn)確性較高。核素掃描。（四）DVT的預(yù)防性治療措施髖膝置換后30%～41.4%靜脈造影證實(shí)DVT患者并無(wú)臨床癥狀與體征。易被臨床工作者忽略。采用預(yù)防性治療措施可以極大的降低DVT的發(fā)病率。同時(shí)可以顯著降低PTE的發(fā)生。針對(duì)有發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)采取預(yù)防性治療措施。（五）DVT演化與預(yù)后PＴE，DVT最為嚴(yán)重的危害是血栓的破碎、脫落引起急性PＴE,近端DVT可能是引發(fā)急性PＴE的更危險(xiǎn)因素。遲發(fā)性靜脈炎綜合征(postphlebiticsyndrome,PPS)或遲發(fā)性血栓綜合征(postthromboticsyndrome,PTS),致使下肢腫脹、跛行、疼痛、潰瘍、下肢靜脈瓣膜功能不全等。預(yù)防骨科大手術(shù)DVT形成的措施

基本預(yù)防

物理預(yù)防

藥物預(yù)防基本預(yù)防措施

手術(shù)操作輕巧避免靜脈內(nèi)膜損傷規(guī)范下肢止血帶的應(yīng)用術(shù)后抬高患肢鼓勵(lì)患者主動(dòng)活動(dòng)盡早下床術(shù)中和術(shù)后補(bǔ)液多飲水避免脫水改善生活方式戒煙戒酒控制血糖血脂物理預(yù)防方法梯度壓力彈力襪（GCS）間歇充氣加壓裝置（IPC）足底靜脈泵（VFP）物理預(yù)防方法充血性心衰肺水腫下肢嚴(yán)重水腫下肢深靜脈血栓癥血栓性靜脈炎或肺栓塞下肢局部情況異常血管病變下肢嚴(yán)重畸形禁忌證物理預(yù)防方法與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)用前宜篩查禁忌單獨(dú)預(yù)防僅適用于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者風(fēng)險(xiǎn)下降后建議與藥物聯(lián)用注意事項(xiàng)

藥物預(yù)防方法普通肝素低分子肝素（LMWH）維生素K拮抗劑華法林

Xa因子抑制劑間接磺達(dá)肝癸鈉直接利伐沙班傳統(tǒng)的抗凝藥物并非最佳選擇肝素類的局限性肝素(注射給藥)注射給藥使得長(zhǎng)期應(yīng)用和/或家庭應(yīng)用變得不現(xiàn)實(shí)有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)需要監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)低分子肝素(注射給藥)皮下注射給藥有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)Hirshetal.Chest2004臨床急需新型的、可預(yù)知療效的口服抗凝藥物理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…傳統(tǒng)抗凝藥物作用于凝血過程中的多個(gè)靶點(diǎn)肝素低分子肝素

磺達(dá)肝癸鈉:華法林:新型抗凝藥物（單靶點(diǎn)）IXXIIVIITF/VIIaIXaVIIIaXIaIIaXIIaXa作用于凝血瀑布中單一關(guān)鍵點(diǎn)可能會(huì)產(chǎn)生一致的結(jié)果（安全、有效）抗凝血酶III+Xa抗凝血酶III+Xa間接影響ProteinsCandS+28IIa+新型抗凝藥物的作用靶點(diǎn)TFPI(tifacogin)磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux)

(間接Xa因子抑制劑）利伐沙班（rivaroxaban)

達(dá)比加群(dabigatran

)口服注射XaIIa（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）纖維蛋白纖維蛋白原ATIIIAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005TTP889Xa因子抑制劑Vs.直接凝血酶抑制劑Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響正常的止血功能。一分子Xa因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對(duì)凝血過程有更多不確定的多效性作用。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時(shí)間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThromb

Haemost2004;2:612利伐沙班（Rivaroxaban)通用名：利伐沙班中文商品名：拜瑞妥英文商品名：Xarelto分子式：C19H18ClN3O5S

分子量：435.89

利伐沙班－全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉（間接Xa因子抑制劑）利伐沙班口服注射XaIIa（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaII（凝血酶原）纖維蛋白纖維蛋白原ATIII

AdaptedfromWeitz&Bates,JThromb

Haemost

2005通過直接抑制Xa因子，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成口服，一天一次無(wú)需監(jiān)測(cè)固定劑量血栓形成利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防全世界12,734名患者，每日一次利伐沙班10mg與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對(duì)照設(shè)計(jì)全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次5周全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次

10–14days，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素40mg每日一次

10–14天全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素30mg每日兩次

10–14天42008年6月2008年6月結(jié)果發(fā)表于2008歐洲骨科年會(huì)n=4541n=2509n=2531n=3149延長(zhǎng)療程方案北美方案主要療效終點(diǎn)–復(fù)合任何DVT(近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡安全性終點(diǎn)

:大出血臨床相關(guān)的非大出血2008年6月歐洲方案延長(zhǎng)療程方案vs短期療程試驗(yàn)適應(yīng)癥試驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥方案PhaseIII骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防>12,500患者全髖或全膝置換Vs標(biāo)準(zhǔn)治療(依諾肝素)10mgod

,5

周(全髖置換)or

10–14

天(全膝置換)PhaseIII內(nèi)科急癥住院患者VTE預(yù)防Vs

標(biāo)準(zhǔn)治療(依諾肝素)10mgod,35天PhaseIII房顫患者腦卒中預(yù)防（預(yù)計(jì)2010年出結(jié)果）~14,000患者非劣效性研究

vs

標(biāo)準(zhǔn)治療(華法林)20mgod,12–24月PhaseIII急性VTE治療及二級(jí)預(yù)防~7,500患者Vs標(biāo)準(zhǔn)治療20mgod(維持劑量),12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間PhaseIII急性冠脈綜合征(ACS)二級(jí)預(yù)防~16,000患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用2.5&5mg,bid利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計(jì)劃

（全球?qū)⒂谐^6萬(wàn)例患者參與）總結(jié)利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點(diǎn)：口服，一天一次起效快速（給藥后2－4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值）固定劑量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％）治療窗寬無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相當(dāng)藥物預(yù)防禁忌證近期活動(dòng)性出血及凝血障礙骨筋膜室綜合征嚴(yán)重頭顱外傷或急性脊髓損傷血小板低于20×109/L肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）----禁用肝素和LMWH孕婦禁用華法林絕對(duì)禁忌證藥物預(yù)防禁忌證既往顱內(nèi)出血既往胃腸道出血急性顱內(nèi)損害/腫物血小板低于100×109/L類風(fēng)濕視網(wǎng)膜病患者抗凝可能眼內(nèi)出血相對(duì)禁忌證THR及TKR后的藥物預(yù)防

LMWH術(shù)前12hr內(nèi)不再使用術(shù)后12~24hr（硬膜外管拔除后2~4hr）常規(guī)劑量