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文檔簡介

無源醫(yī)療器械的生物性能檢驗

為什么要進行醫(yī)療器械生物性能檢驗?醫(yī)療器械與人體接觸、介入或植入體內(nèi)后會與人體發(fā)生非常復雜的反應過程:組織反應、血液、免疫反應,以及這三種反應所引起的全身反應以上三種生物反應在臨床上的表現(xiàn):滲出物反應;感染;鈣化;血栓栓塞;腫瘤因此,臨床前的生物學試驗或生物安全性評價是必要的!無源醫(yī)療器械生物性能檢驗依據(jù)的標準GB/T14233.2-2005醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分:生物學試驗方法GB/T16175-2008醫(yī)用有機硅材料生物學評價試驗方法ISO10993-GB/T16886系列標準ISO10993系列標準及采標情況標準號標準名稱發(fā)布或修改年份采標情況10993-1生物學評價和試驗2003GB/T16886.1-2001(采用1997版)10993-2動物保護要求2006GB/T16886.2-2000(采用1992版)10993-3遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗2003GB/T16886.3-2008(采用2003版)10993-4和血液相互作用試驗選擇2002GB/T16886.4-2003(采用2002版)10993-5細胞毒性試驗:體外法2005GB/T16886.5-2003(采用1999版)10993-6植入后局部反應試驗2007GB/T16886.6-1997(采用1994版)10993-7環(huán)氧乙烷滅菌殘留量2002GB/T16886.7-2001(采用1995版)10993-9潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架1999GB/T16886.9-2001(采用1999版)10993-10刺激和遲發(fā)型超敏反應試驗2002GB/T16886.10-2005(采用2002版)10993-11全身毒性試驗2006GB/T16886.11-1997(采用1993版)10993-12樣品制備與參照材料2002GB/T16886.12-2005(采用2002版)10993-13聚合物降解產(chǎn)物的定性與定量1998GB/T16886.13-2001(采用1998版)10993-14陶瓷制品降解產(chǎn)物的定性和定量2001GB/T16886.14-2003(采用2000版)10993-15涂層和未涂層金屬和合金降解產(chǎn)物的定性與定量2000GB/T16886.15-2003(采用2000版)10993-16降解產(chǎn)物和可瀝濾物毒性動力學研究設計1997GB/T16886.16-2003(采用1997版)10993-17可瀝濾物允許限量的建立2002GB/T16886.17-2005(采用2002版)10993-18材料化學特性2005

10993-19材料理化、形態(tài)學與拓補學特性2006

10993-20醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原則與方法2006

10993-21醫(yī)療器械生物學評價標準編寫指南(CD)2000

GB/T16886.1醫(yī)療器械生物學評價第1部分:評價與試驗試驗/評價項目的選擇有哪些具體的產(chǎn)品呢?表面接觸類表面接觸

皮膚

A粘附電極避孕套B急救繃帶C外科矯形固定用制品A人工排泄口(用于人工肛門)、尿引流袋、泌尿系統(tǒng)沖洗用導管、泌尿系統(tǒng)診斷導管、造影導管B胃腸道用導管:進食用導管、胃腸道引流、灌注、清洗和取樣用導管

粘膜

A呼吸道用導管:吸痰用導管、氣管內(nèi)導管(包括麻醉用氣管插管)、供氣管道、給氧管道B泌尿系統(tǒng)用導管:尿道用導管、膀胱留置導管C人工食道、接觸眼鏡、宮內(nèi)節(jié)育器損傷皮膚A外科用敷料B急救繃帶(大號)C創(chuàng)傷、愈合和保護用敷料(燙傷用敷料、硅橡膠紗布等)半體內(nèi)半體內(nèi)植入類對于一個新的材料和器械可按以上分類原則進行分類,再確定進行的評價試驗項目對于某些材料和器械可能會使用在幾個不同部位,通常需要進行所屬各類相應的評價試驗視具體情況而定例如:某些縫線可用于表皮縫合,也可用于組織內(nèi)縫合,有的還可用于心臟手術(shù)縫合,這時縫線就必須進行以上三類要求的所有生物學試驗。幾個原則一般是在完成基本評價試驗后再考慮補充評價試驗如果材料和器械用于計劃生育或生殖系統(tǒng)部位時,就必須補充做生殖和發(fā)育毒性試驗如果材料和器械在體內(nèi)會發(fā)生降解,就必須補充做體內(nèi)生物降解試驗要考慮的因素在考慮一種材料與組織間的相互作用時,不能脫離整個醫(yī)療器械的總體設計一個好的醫(yī)療器械必須要具備有效性和安全性這就涉及到材料的各種性能。例如化學性能、電子性能、力學性能、形態(tài)學性能、生物學性能等一個生物相容性好的材料未必具備好的力學性能因此,一般是在材料滿足其物理和化學性能后,再去評價它的生物性能。但是直到目前材料的尺寸和表面形態(tài)對人體組織的影響還未進行深入研究,在現(xiàn)有的標準中都未涉及到這一問題對一個產(chǎn)品的生物學評價,不僅和制備產(chǎn)品的材料的性能有關(guān),而且還和加工工藝有關(guān)所以應該考慮加入材料中的各種添加劑,以及材料在生理環(huán)境中可浸提出的物質(zhì)或降解的產(chǎn)物在產(chǎn)品標準制定時,應對最終產(chǎn)品的可浸提物質(zhì)的化學成分進行定性和定量的要求和分析這樣可控制和減少最終產(chǎn)品對生物體的危害實際上考慮到滅菌可能對生物材料和醫(yī)療器械的潛在作用,以及伴隨滅菌而產(chǎn)生的毒性物質(zhì)因此,在進行生物學評價試驗時,應該用最后滅菌過的產(chǎn)品或最后滅菌過的產(chǎn)品中有代表性的樣品作為試驗樣品或作為制備浸提液樣品在進行生物學評價試驗時為了減少動物使用量和節(jié)約時間,一般是先進行體外試驗,后進行動物試驗如果體外試驗都通不過,就不必做動物試驗根據(jù)我們的經(jīng)驗,一般是先進行溶血試驗和細胞毒性試驗。特別是溶血試驗具有很高的靈敏度,是一個很好的粗篩試驗進行生物學試驗必須要在專業(yè)實驗室(應通過國家藥品監(jiān)督管理局的認可),并由經(jīng)過培訓且具有實踐經(jīng)驗的專業(yè)人員進行,其試驗結(jié)果應具有可重復性。在對最終產(chǎn)品作出評價結(jié)論時,也應考慮到產(chǎn)品的具體應用及有關(guān)文獻(包括臨床使用資料)由于材料和器械的復雜性和使用的多樣性,不能規(guī)定一套硬性的合格或不合格指標否則會出現(xiàn)兩種可能,一種可能是受到不必要的限制,另一種可能是產(chǎn)生虛假的安全感因此一般是在最終產(chǎn)品的標準中確定合格/不合格的指標,或接受/不可接受的限度當最終產(chǎn)品投放市場后如果制造產(chǎn)品的材料來源或技術(shù)條件發(fā)生變化;產(chǎn)品的配方、工藝、初級包裝或滅菌條件改變;儲存期內(nèi)產(chǎn)品發(fā)生變化;產(chǎn)品用途發(fā)生變化;有跡象表明產(chǎn)品用于人體時會產(chǎn)生副作用時;都要對產(chǎn)品重新進行生物學評價幾種常用的生物學試驗遲發(fā)型超敏反應試驗細胞毒性試驗溶血試驗全身毒性試驗熱原試驗刺激試驗遲發(fā)型超敏反應試驗:用材料或其浸提液做試驗,評價生物材料和醫(yī)療器械的潛在過敏原。常用的方法有最大劑量法和封閉貼敷法,使用豚鼠做試驗GB/T14233.2-2005GB/T16175-2008GB/T16886.10-2005遲發(fā)型超敏反應試驗最大劑量試驗封閉式敷貼試驗所需樣品量:直接接觸材料:片材/薄膜--厚度不超過0.5cm的至少需要700cm2凝膠狀--50g以上

液體--50ml以上浸提液材料:固體--15g以上液體--50ml以上試驗流程(最大劑量法)

皮內(nèi)誘導階段(進行試驗樣品注射)

局部誘導階段(試驗樣品敷貼48±2h)

激發(fā)階段(試驗樣品敷貼24±2h)7d(±1d)14(±1d)結(jié)果觀察(24h和48h)檢驗所需時間:至少35d!陰性--無致敏陽性:--對照組動物等級小于1而試驗組動物中等級大于1或等于1--對照組動物等級大于1或等于1時,試驗組動物反應超過對照動物中最嚴重的結(jié)果判定刺激試驗

用材料或其浸提液做試驗,評價生物材料和醫(yī)療器械的潛在刺激原。根據(jù)生物材料和醫(yī)療器械的具體使用部位,可選擇進行皮膚刺激試驗、皮內(nèi)刺激試驗或粘膜刺激試驗等。常使用兔子做試驗GB/T14233.2-2005GB/T16175-2008GB/T16886.10-2005(原發(fā)性)皮膚刺激試驗GB/T16175-2008GB/T16886.10-2005樣品退熱貼、口罩、手術(shù)衣、手術(shù)包巾、外用液體用瓶、凝膠、造口護膚粉等。試驗流程

樣品制備(粉劑、液體、固體、浸提液)樣品敷貼:4h/24h結(jié)果觀察:1h、24h、48h、72h檢驗時間:5~7d結(jié)果判斷根據(jù)原發(fā)性刺激指數(shù)PⅡ進行判定注意:GB/T16886.10-2005新西蘭兔原發(fā)性刺激指數(shù)為0,按標準判定,供試品皮膚刺激反應類型為極輕微GB/T16175-2008新西蘭兔原發(fā)性刺激指數(shù)為0,按標準判定,供試品皮膚刺激反應分級為無刺激

皮內(nèi)反應試驗GB/T14233.2-2005GB/T16175-2008GB/T16886.10-2005

將浸提液(極性和非極性)注射到動物皮內(nèi),觀察浸提液對動物的刺激作用常見的產(chǎn)品:透析器、氧合器、管路、過濾器、輸血輸液、注射器具、經(jīng)皮椎體成型手術(shù)器械等試驗流程

樣品制備制成浸提液(生理鹽水/植物油)樣品注射結(jié)果觀察(24h、48h、72h)檢驗時間:5d1¤2¤3¤4¤5¤6¤7¤8¤9¤10¤1¤2¤3¤4¤5¤6¤7¤8¤9¤10¤注射0.2mL0.9%氯化鈉注射液制備的浸提供試液注射0.2mL0.9%氯化鈉注射液對照液注射0.2mL植物油制備的浸提供試液注射0.2mL注射植物油對照液頭尾注射示意圖結(jié)果判斷分別計算試驗樣品和對應溶劑的綜合平均計分試驗樣品與溶劑對照平均計分之差不大于1.0符合試驗要求

眼刺激試驗當皮膚接觸難以評價時試驗流程

樣品制備(液體、固體)試驗樣品滴于1眼內(nèi)對側(cè)滴入空白液

結(jié)果觀察(1h、24h、48h、72h)檢驗時間:5d結(jié)果判斷根據(jù)眼損傷計分系統(tǒng)對觀察到的反應進行記分并記錄。根據(jù)試驗眼與對照眼之間的差異性進行判斷,試驗眼反應應不大于對照眼。溶血試驗本試驗將醫(yī)療器械與血液直接接觸,通過測定紅細胞釋放的血紅蛋白量以判定供試品的體外溶血程度。GB/T14233.2GB/T16175GB/T16886.4試驗流程

樣品制備樣品切成條狀,5g/10ml

家兔心臟采血抗凝稀釋后加入樣品中離心,吸取上清液測量吸光度(545nm)水浴30min水浴60min試驗時間:1d溶血率≤5%是可接受的體外細胞毒性試驗體外細胞毒性試驗具有通用性,廣泛適用于各種醫(yī)療器械和材料的評價。通過細胞培養(yǎng)技術(shù),測定生物材料和醫(yī)療器械,或其浸提液對細胞溶解(細胞死亡)、抑制細胞生長和其它毒性作用。常用直接接觸法。常用標準:GB/T16886.5-2003醫(yī)療器械生物學評價第5部分:體外細胞毒性試驗GB/T16175-2008醫(yī)用有機硅材料生物學評價試驗方法GB/T14233.2-2005醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分:生物學試驗方法根據(jù)被評價樣品的性質(zhì)、使用部位和使用特性選擇適當?shù)脑囼灧椒āT囼灧殖?類:浸提液試驗、直接接觸試驗、間接接觸試驗代表產(chǎn)品:氧合器、透析器、超濾器、注射器、輸液器等試驗流程將細胞接種于細胞培養(yǎng)板中加入試驗樣品(浸提液/直接接觸樣品)結(jié)果觀察(72h)試驗時間:7d2d后結(jié)果判斷定性評價:用顯微鏡觀察細胞,對細胞形態(tài)、空泡形成、脫落、細胞溶解等方面的變化進行評價、計分、確定細胞毒性反應程度此外,在GB/T14233.2-2005中四唑鹽(MTT)比色法適用于醫(yī)用輸液、輸血、注射器具。

接種細胞(96孔板)加入材料浸提液加入MTT4h后加入DMSO,用酶標儀測定吸光度,計算RGR試驗時間:7d24h72hMTT法結(jié)果判斷通過細胞計數(shù)計算相對增殖度(RGR),并根據(jù)RG

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