藥物合成反應(yīng)第四章 縮合反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)藥分與藥化教研室周凌云任務(wù)：每4人一組，共15組，每次課一人上來(lái)講解，時(shí)間控制在10分鐘左右，可以幻燈也可以板書(shū)，其成績(jī)和實(shí)驗(yàn)成績(jī)一起記入平時(shí)成績(jī)，占總成績(jī)30%有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)。常用試劑性狀/處理方法/注意事項(xiàng)。藥物的合成工藝（可選取其中的一小段步驟來(lái)講其基本原理）。其它和藥物合成相關(guān)的內(nèi)容。第三節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)一、β-羥烷基化反應(yīng)1、芳烴的β-羥烷基化反應(yīng)機(jī)理（P145）**αβ位置選擇性:芳烴連在已取代的碳原子上

？**2、活性亞甲基化合物的β-羥烷基化反應(yīng)

**進(jìn)攻取代較少的碳原子？P145（3）注意反應(yīng)條件?。?、有機(jī)金屬化合物的β-羥烷基化反應(yīng)（補(bǔ)充）

二、β-羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成

電子給體(供電體)：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類(lèi)、酮酸酯、硝基烷類(lèi)、砜類(lèi)等

碳負(fù)離子接受體（受電體）：不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿

催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿Michael反應(yīng)的應(yīng)用：2、有機(jī)金屬化合物的β-羰烷基化反應(yīng)少發(fā)生1，2加成（甲基鋰，苯基鈉），多發(fā)生1，4加成（特別是有機(jī)銅試劑）。第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)一、羰基烯化反應(yīng):(Wittig反應(yīng)）Wittig試劑與醛、酮的羰基發(fā)生,形成烯烴磷葉立德（ylide）Wittig試劑：黃色至紅色化合物反應(yīng)需在無(wú)水條件下進(jìn)行。

Wittig試劑對(duì)水、空氣不穩(wěn)定，一般不分離出來(lái)，直接進(jìn)行下一步與醛、酮的反應(yīng)。制備：RX：RBr溶劑：苯，DMF，DMSO------非質(zhì)子溶劑中堿：NaNH2，RONa

，n-BuLiWittig反應(yīng)機(jī)理：1、由于存在d-p

π共軛因此Wittig試劑中

α碳負(fù)離子較穩(wěn)定,但穩(wěn)定性是相對(duì)的.2、當(dāng)R3,R4為脂肪烴基，脂環(huán)烴基等，穩(wěn)定性小，活性高；---制備要求高若為吸電子取代基，通過(guò)共軛或誘導(dǎo)效應(yīng)使α碳負(fù)電核減弱或分散，穩(wěn)定性增加，反應(yīng)活性低。---堿水中即可選擇性亞甲基化：醛>酮>酯機(jī)理及反應(yīng)產(chǎn)物烯烴可能存在Z，E兩種異構(gòu)體的反應(yīng)歷程：反應(yīng)條件穩(wěn)定的活性較少的試劑不穩(wěn)定的活性較大的試劑極性溶劑無(wú)質(zhì)子選擇性差,但以E式為主選擇性差有質(zhì)子生成Z式的選擇性增加生成E式選擇性增加非極性溶劑有鹽高度選擇性,以E式為主高度選擇性,Z式為主無(wú)鹽生成Z式的選擇性增加生成E式選擇性增加Wittig反應(yīng)立體選擇性參數(shù)Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：1、反應(yīng)條件比較溫和，收率較高。2、生成的烯鍵處于原來(lái)的羰基位置，一般不發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物。3、應(yīng)用面廣，具有各種不同取代基的羰基化合物均可作為反應(yīng)物。4、能改變反應(yīng)試劑條件，立體選擇性合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物，如（Z）或（E）異構(gòu)體。（不要求）5、與α，β-不飽和醛羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1，4加成，雙鍵位置固定，利用此性質(zhì)合成許多共軛多烯化合物。（在VA、甾體、萜類(lèi)、前列腺素等合成中有獨(dú)特作用）Wittig反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）ClCHOCH3合成醛、酮的新方法α-鹵代醚Horner反應(yīng)：亞膦酸酯重排膦酸酯Horner反應(yīng)與Wittig反應(yīng)相比，有一定的優(yōu)點(diǎn)：1.較Wittig試劑反應(yīng)強(qiáng)，能與一些難以發(fā)生Wittig反應(yīng)的醛酮類(lèi)進(jìn)行反應(yīng)。2.產(chǎn)品易于分離，反應(yīng)結(jié)束后膦酸酯形成水溶性的磷酸鹽，易與產(chǎn)物烯烴分離，而Wittig反應(yīng)產(chǎn)物分離較為麻煩。3.立體選擇性高，產(chǎn)物主要是E-異構(gòu)體。4.膦酸酯制備容易，比膦內(nèi)嗡鹽價(jià)廉。二.

羰基α-位的亞甲基化1.活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）堿性催化劑：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺等反應(yīng)機(jī)理（P152）

反應(yīng)底物位阻的影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好1)

酸性很強(qiáng)-活潑例：2)活性稍弱于1)例：3)用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例：

4)丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：2、

Stobbe

反應(yīng)(施拖貝)3、

Perkin反應(yīng)(普爾金)三、有機(jī)金屬化合物的亞甲基化苯甲硫醚+丁基鋰特點(diǎn)：可與位阻酮反應(yīng)，彌補(bǔ)Witting反應(yīng)的不足。應(yīng)用：萜類(lèi)合成第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）通式：機(jī)理:例:維生素A中間體還有什么方法可實(shí)現(xiàn)？第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)

Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）化學(xué)鍵的斷裂和形成同時(shí)完成。反應(yīng)不受溶劑極性影響。不被酸、堿催化。協(xié)同反應(yīng)：主要為熱反應(yīng)和光反應(yīng)。前線軌道理論HOMO(highestoccupiedmolecularorbital):指被電子占據(jù)的能量最高的π軌道LUMO(Lowestunoccupiedmolecularorbital)：指未被電子占據(jù)的能量最低的空π軌道熱反應(yīng)為基態(tài)反應(yīng)；光反應(yīng)為激發(fā)態(tài)反應(yīng)。丁二烯烴的分子軌道

4n個(gè)π電子體系1.反應(yīng)機(jī)理2.反應(yīng)物活性親雙烯體:電子從雙烯流向親雙烯體，因此帶有吸電子基團(tuán)的的活性高。如：

共軛雙烯:分子中連有給電子基團(tuán)時(shí),反應(yīng)速度加快兩個(gè)共軛雙鍵必須是順式的3、應(yīng)用特點(diǎn)(1)順式原理(2)內(nèi)向加成規(guī)則亞甲基橋兩個(gè)酯基反式（3）Diels-Alder反應(yīng)的定向作用**與取代基性質(zhì)無(wú)關(guān)二、1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)1、什么是α-消去反應(yīng)？在同一個(gè)碳原子上，消除2個(gè)原子或基團(tuán)產(chǎn)生活潑中間體“卡賓”的過(guò)程。所謂“卡賓”是亞甲基（CH2）及衍生物的總稱(chēng)。它又稱(chēng)為碳烯。三、碳烯對(duì)不飽和鍵的環(huán)加成2、卡賓的產(chǎn)生：α-消去反應(yīng)A.B.C.3、卡賓的反應(yīng)卡賓的碳原子最外層只有6個(gè)電子，是缺電子化合物，活性很高。A、卡賓與碳碳雙鍵加成：[2+2]環(huán)加成卡賓是重要的有機(jī)活潑中間體，在有機(jī)合成和機(jī)理研究方面非常重要?？ㄙe化學(xué)已成為有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要分支領(lǐng)域，成為有機(jī)合成研究的熱點(diǎn)之一。B、卡賓插入反應(yīng)：卡賓可以插入C-H、C-O、C-X；最多的