仿制藥CMC研發(fā)流程

仿制藥CMC研發(fā)流程——制劑篇1一：預(yù)備工作廠家資質(zhì)及該產(chǎn)品使用的原輔料、包材及相應(yīng)的資質(zhì)：包括但不限于：生產(chǎn)企業(yè)稅務(wù)登記證、組織機(jī)構(gòu)代碼證、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、GMP證書(shū)、注冊(cè)證；原輔料及包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、發(fā)票或贈(zèng)送證明、供給商審計(jì)、長(zhǎng)期供貨協(xié)議等；原料還需供給：合成路線、雜質(zhì)爭(zhēng)論、關(guān)鍵中間體和關(guān)鍵步驟的把握策略等；比照品及相應(yīng)的資質(zhì)：包括但不限于：法定比照品供給說(shuō)明書(shū)、發(fā)票或贈(zèng)3.參比制劑信息：參比制劑購(gòu)置途徑及到貨時(shí)間；4.注冊(cè)資料供給：廠家以往申報(bào)注冊(cè)〔或者再注冊(cè)〕的處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)的質(zhì)量抽檢和質(zhì)量復(fù)核狀況，是否有安全性數(shù)據(jù)報(bào)告；二：試驗(yàn)室爭(zhēng)論方案工程概況：對(duì)方案進(jìn)展簡(jiǎn)短陳述，包括背景、研發(fā)思路、預(yù)期目標(biāo)等。及使用總結(jié)；藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)處方、工藝、原輔料、包材、質(zhì)量歷次變更狀況的說(shuō)明，生產(chǎn)批量、批次信息、穩(wěn)定性狀況，目前在市場(chǎng)的銷售和占比狀況。2．參比制劑原研及國(guó)內(nèi)外上市狀況說(shuō)明；原產(chǎn)地的地產(chǎn)化、外鄉(xiāng)化、FDA和日本推舉的參比制劑等狀況進(jìn)展確定，選購(gòu)周期預(yù)估、已購(gòu)參比制劑信息匯總〔商品名、通用名稱、英文名稱、劑型、規(guī)格、包裝規(guī)格、持證公司及地址、生產(chǎn)廠及地址等〕；處方工藝信息：對(duì)參比制劑的審評(píng)報(bào)告、說(shuō)明書(shū)、處方信息、臨床爭(zhēng)論雜質(zhì)等狀況進(jìn)展說(shuō)明；質(zhì)量狀況說(shuō)明定參比制劑的處方、工藝并對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性和影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵輔料進(jìn)展系統(tǒng)爭(zhēng)論和說(shuō)明，以確定參比制劑處方和工藝確定的合理性和科學(xué)性。3．原料藥爭(zhēng)論根本性質(zhì):對(duì)原料藥的滲透性、溶解度、pKa、晶型、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、BCS分類、粒度、有關(guān)物質(zhì)等與產(chǎn)品安全性和有效性相關(guān)的特性進(jìn)展說(shuō)明；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比照：主要對(duì)ChP、EP、USP、JP、BP等進(jìn)展比照分析；原料藥屬性對(duì)制劑CQAs的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；高風(fēng)險(xiǎn)特性爭(zhēng)論：溶解性、晶型、粒度、雜質(zhì)譜、化學(xué)穩(wěn)定性等說(shuō)明；擬定的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。4．制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定及分析方法建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比照：各國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比照；有關(guān)物質(zhì)說(shuō)明：方法比照，雜質(zhì)譜說(shuō)明；含量方法爭(zhēng)論；測(cè)方法選擇，溶出方法選擇；5．處方工藝開(kāi)發(fā)開(kāi)發(fā)思路：包括關(guān)鍵輔料、工藝步驟、參數(shù)等；QTPP、CQA、處方變量對(duì)藥品CQAs影響的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；工藝可行性分析；處方、工藝爭(zhēng)論時(shí)間預(yù)估；物料需求說(shuō)明。試驗(yàn)室小試爭(zhēng)論進(jìn)展關(guān)注。主要技術(shù)關(guān)注點(diǎn)參比制劑科學(xué)性；2.2.2 的正確性。擬評(píng)價(jià)產(chǎn)品的處方和工藝注關(guān)鍵輔料種類和用量確實(shí)定，對(duì)處方質(zhì)量評(píng)價(jià)方法的合理性；工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)確實(shí)定，對(duì)工藝評(píng)價(jià)方法的合理性。至少有3一：建立有區(qū)分力的溶出評(píng)價(jià)方法〔含局部方法學(xué)〕1．溶出方法比照對(duì)擬評(píng)價(jià)產(chǎn)品的處方、工藝及原料藥的性質(zhì)進(jìn)展深入爭(zhēng)論后，綜合評(píng)估確定具有區(qū)分力方法；方法確認(rèn)原則：如參比制劑為日本的，就偏重選日本的溶出條件，假設(shè)如參比制劑為其他國(guó)家的，可偏重參考其藥典的溶出度檢測(cè)方法，進(jìn)展溶出曲線比照試驗(yàn)。原料爭(zhēng)論原料在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性爭(zhēng)論；原料在各溶出介質(zhì)中的濾膜的吸附性試驗(yàn)。3．溶出曲線擬定：參考區(qū)分力方法，結(jié)合API溶解度及PKa狀況，擬定其他三個(gè)考察介質(zhì)溶出曲線。4．參比溶出：對(duì)參比制劑進(jìn)展四種介質(zhì)溶出曲線考察〔至少一個(gè)批次〕。5．?dāng)M評(píng)價(jià)制劑溶出：考察擬評(píng)價(jià)制劑的四種介質(zhì)溶出曲線，確定與參比制劑溶出的全都性。6．?dāng)M定工程后續(xù)開(kāi)發(fā)思路〔溶出曲線比照、關(guān)鍵工藝參數(shù)步驟調(diào)整〕。二：原料、參比制劑、擬評(píng)價(jià)制劑有關(guān)物質(zhì)比照1．原料、參比制劑、擬評(píng)價(jià)制劑的有關(guān)物質(zhì)初步比較，確定原料藥是否需要精制；2．?dāng)M定原料藥內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三：處方工藝篩選處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)；參照原研確定輔料種類；處方進(jìn)展優(yōu)化，初步確定關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)；4．處方重現(xiàn)，確定最優(yōu)處方；處方變量更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估降低的依據(jù)；輔料的型號(hào)和生產(chǎn)商的選擇；輔料對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響的評(píng)估；原輔料相容性。四：工藝優(yōu)化生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)說(shuō)明；生產(chǎn)工藝初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)；差分析爭(zhēng)論和說(shuō)明；4．依據(jù)各工藝步驟及其參數(shù)范圍〔結(jié)合客戶生產(chǎn)設(shè)備及可實(shí)現(xiàn)工藝參數(shù)〕考察對(duì)應(yīng)制劑質(zhì)量屬性；確定輔料影響、原料粒度影響；生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更，風(fēng)險(xiǎn)降低的依據(jù)說(shuō)明。工藝確定。五：檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1．確定此工程的全部檢測(cè)方法〔包括中間體及成品〕；〔專屬性、溶液穩(wěn)定性、濾膜吸附、耐用性、供試品溶液處理方式等考察〕；六：重現(xiàn)重現(xiàn)3〔試驗(yàn)室設(shè)備能做到的依次從小到大的規(guī)?！?；七：影響因素及包材篩選選取重現(xiàn)1依據(jù)原研制劑確定擬選用包材。放大爭(zhēng)論依據(jù)小試爭(zhēng)論結(jié)果，完成放大爭(zhēng)論方案撰寫(xiě)。完成試驗(yàn)室放大驗(yàn)證批次樣品制備并全檢合格〔至少三個(gè)批次〕，在放大關(guān)鍵輔料和關(guān)鍵工藝參數(shù)的極限挑戰(zhàn)。完成全部的方法學(xué)驗(yàn)證。完成中試放大工藝生產(chǎn)及穩(wěn)定性爭(zhēng)論。培訓(xùn)通知時(shí)間地點(diǎn)(會(huì)議專題)點(diǎn)擊以下鏈接閱讀全文↓2023315-17上海ICH制及變更把握”高級(jí)培訓(xùn)班2023202341(推舉)全球法規(guī)背景下的藥品研發(fā)管控體系建設(shè)與持杭州2