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..L-腈化物穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告概述L-腈化物是L-肉堿生產(chǎn)過(guò)程中的第一步中間體〔第二步中間體:L-肉堿粗品;第三步中間體:L-肉堿潮品,由于L-肉堿生產(chǎn)工藝為間歇操作,即每生產(chǎn)一步中間體,生產(chǎn)完畢并出具合格檢測(cè)報(bào)告后,存入中間體倉(cāng)庫(kù),以備下一步生產(chǎn)投料所需。根據(jù)本公司L-肉堿產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)周期,L-腈化物入庫(kù)后可能存放的最長(zhǎng)時(shí)間為4周〔約28天。以此周期為時(shí)間依據(jù)制定了L-腈化物穩(wěn)定性試驗(yàn)方案,用于驗(yàn)證L-腈化物在再試驗(yàn)期限內(nèi)的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性,并且能否符合L-腈化物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),此次穩(wěn)定性試驗(yàn)的整個(gè)周期為28天,具體的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案以ICH藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)制定,以確保L-腈化化物穩(wěn)定性試驗(yàn)的可操作性。二、驗(yàn)證日期2010年1月13日----2010年2月10日驗(yàn)證方案樣品儲(chǔ)存和包裝:考慮到L-腈化物今后的貯藏、使用過(guò)程,本次用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品批次與最終規(guī)模生產(chǎn)所用的L-腈化物的包裝和放置條件相同。儲(chǔ)存地點(diǎn)儲(chǔ)存溫度儲(chǔ)存包裝中間體倉(cāng)庫(kù)室溫模擬生產(chǎn)包裝,即內(nèi)包裝為聚乙塑料袋,外套編織袋樣品批次選擇:此次穩(wěn)定性試驗(yàn)共抽取三批樣品,且抽取樣品的批次與最終規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的合成路線和生產(chǎn)工藝相同樣品批次穩(wěn)定性試驗(yàn)正常批號(hào)回收批號(hào)抽樣頻率和日期:從2010.1.13起,每隔7天取樣一次,共取五次,具體日期為:2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10,以確保試驗(yàn)次數(shù)足以滿足L-腈化物的穩(wěn)定性試驗(yàn)的需要。。檢測(cè)項(xiàng)目:根據(jù)L-腈化物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,此次穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目共五項(xiàng),分別為外觀、氯含量、熔點(diǎn)、比旋度、干燥失重。這些指標(biāo)在L-腈化物的儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生變化,且有可能影響其質(zhì)量和有效性。檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)方法外觀黃色粉末目視法氯根≤28%滴定法熔點(diǎn)≥235Ch.P附錄VII比旋度-22.0~-28.0°Ch.P附錄VIE干燥失重≤5.0%Ch.P附錄VIIIL*試樣來(lái)源和抽樣:L-腈化物由公司102車(chē)間生產(chǎn),經(jīng)檢測(cè)合格后儲(chǔ)存于中間體倉(cāng)庫(kù),本次穩(wěn)定性試驗(yàn)的L-腈化物均取自于該中間體倉(cāng)庫(kù),其抽樣方法和抽樣量均按照L-腈化物抽樣方案進(jìn)行抽樣。抽樣完畢后直接進(jìn)行檢測(cè)分析,并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行登記,保存,作為穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估的依據(jù)。穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)分析及評(píng)估通過(guò)對(duì)三批L-腈化物的穩(wěn)定性試驗(yàn),對(duì)其物理、化學(xué)方面穩(wěn)定性資料進(jìn)行評(píng)價(jià),旨在建立未來(lái)相似情況下,大規(guī)模生產(chǎn)出的L-腈化物是否適用現(xiàn)有的再試驗(yàn)期〔28天。批號(hào)間的變化程度是否會(huì)影響未來(lái)生產(chǎn)的L-腈化物在再試驗(yàn)期內(nèi)是否仍符合其質(zhì)量規(guī)范。本次試驗(yàn)數(shù)據(jù)以表格、圖解的形式給出,從而對(duì)L-腈化物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的評(píng)估。1外觀評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末評(píng)估:三批L-腈化物的外觀在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)未發(fā)生變化,實(shí)際目視法鑒別后均為黃色粉末,說(shuō)明的L-腈化物的物理性質(zhì)比較穩(wěn)定?,F(xiàn)有的貯存方式和貯存條件對(duì)其外觀影響不大2氯根的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天氯根〔≤28%21.6%21.7%21.8%22.2%22.0%評(píng)估:通過(guò)對(duì)趨勢(shì)圖的分析,該批號(hào)的氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天氯根〔≤28%21.1%21.0%20.8%21.1%20.9%評(píng)估:通過(guò)對(duì)趨勢(shì)圖的分析,該批號(hào)的氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天氯根〔≤28%20.1%20.2%19.8%19.6%19.9%評(píng)估:通過(guò)對(duì)趨勢(shì)圖的分析,該批號(hào)的氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的??傇u(píng)估:三批L-腈化物的氯根含量變化在再試驗(yàn)期內(nèi)的變異較小,且都符合氯根檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),從批與批之間來(lái)看,氯根含量變化范圍較小,總體范圍在19.6%~22.2之間,說(shuō)明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi),現(xiàn)有的貯存方式和貯存條件對(duì)氯根影響不大。3熔點(diǎn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點(diǎn)〔≥235240.3-242.1240.5-241.9240.5-242.0240.2-241.8240.5-242.0評(píng)估:由于實(shí)測(cè)熔點(diǎn)為區(qū)間數(shù)值,故不做分析趨勢(shì)圖,從表格上來(lái)看,熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小,可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點(diǎn)〔≥235240.5-242.0240.8-242.5241.0-242.5240.8-242.0241.0-242.0評(píng)估:從表格上來(lái)看,熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小,可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點(diǎn)〔≥235241.7-243.0241.0-242.9240.5-241.8240.5-241.5240.8-242.0評(píng)估:從表格上來(lái)看,熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小,可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的??傇u(píng)估:三批L-腈化物的熔點(diǎn)變化在再試驗(yàn)期內(nèi)的變異較小,且都符合熔點(diǎn)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),從批與批之間來(lái)看,熔點(diǎn)變化范圍較小,總體范圍在240.3~241.7℃4比旋度的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度〔-22.0~-28.0o-25.5o-25.4o-25.2o-24.9o-25.1o評(píng)估:通過(guò)對(duì)趨勢(shì)圖的分析,該批號(hào)的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度〔-22.0~-28.0o-26.2o-26.0o-25.8o-25.4o-25.3o評(píng)估:通過(guò)對(duì)趨勢(shì)圖的分析,該批號(hào)的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度〔-22.0~-28.0o-26.2o-26.8o-26.7o-26.4o-26.3o評(píng)估:通過(guò)對(duì)趨勢(shì)圖的分析,該批號(hào)的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的??傇u(píng)估:三批L-腈化物的比旋度變化在再試驗(yàn)期內(nèi)的變異較小,且都符合比旋度檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),從批與批之間來(lái)看,比旋度變化范圍較小,總體范圍在-24.9~26.8o之間,說(shuō)明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi),現(xiàn)有的儲(chǔ)存方式和儲(chǔ)存條件對(duì)比旋度影響不大。5干燥失重的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重〔≤5.0%3.723.542.292.341.95評(píng)估:從趨勢(shì)圖上分析,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低,且變化量較大,由干燥失重的定義可知,干燥失重降低,說(shuō)明L-腈化物在現(xiàn)有的儲(chǔ)存方式和條件下存在水分揮發(fā)和有機(jī)溶劑揮發(fā)的可能性。通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的L-腈化物正常批號(hào)的生產(chǎn)工藝的研究,最終生產(chǎn)出的L-腈化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存,其水分相對(duì)較高,確實(shí)存在揮發(fā)現(xiàn)象,而且L-腈化物生產(chǎn)所用的原料其中一個(gè)為三甲胺水溶液,三甲胺水溶液易揮發(fā),所以最終生成的L-腈化物潮品中同樣存在著胺揮發(fā)的現(xiàn)象,綜上所述,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低是正?,F(xiàn)象,且每個(gè)抽樣時(shí)間間隔內(nèi)的揮發(fā)量不固定。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重〔≤5.0%2.432.001.691.861.70評(píng)估:從趨勢(shì)圖上分析,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低,且變化量較大,由干燥失重的定義可知,干燥失重降低,說(shuō)明L-腈化物在現(xiàn)有的儲(chǔ)存方式和條件下存在水分揮發(fā)和有機(jī)溶劑揮發(fā)的可能性。通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的L-腈化物正常批號(hào)的生產(chǎn)工藝的研究,最終生產(chǎn)出的L-腈化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存,其水分相對(duì)較高,確實(shí)存在揮發(fā)現(xiàn)象,而且L-腈化物生產(chǎn)所用的原料其中一個(gè)為三甲胺水溶液,三甲胺水溶液易揮發(fā),所以最終生成的L-腈化物潮品中同樣存在著胺揮發(fā)的現(xiàn)象,綜上所述,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低是正?,F(xiàn)象,且每個(gè)抽樣時(shí)間間隔內(nèi)的揮發(fā)量不固定。第21天抽樣所測(cè)干燥失重?cái)?shù)據(jù)輕微異常,偏高,排除貯存方式和貯存條件的變化,在測(cè)定過(guò)程中存在著一定的人為操作誤差或系統(tǒng)誤差,誤差產(chǎn)生的原因主要有:1.稱量的誤差2.樣品未干燥至恒重所產(chǎn)生的誤差。3.干燥溫度未達(dá)到設(shè)定值所產(chǎn)生的誤差。4.樣品未冷卻至室溫便進(jìn)行稱量。采取的糾正措施主要為:1.提高稱量的準(zhǔn)確性,若發(fā)生數(shù)據(jù)異常,則應(yīng)進(jìn)行復(fù)稱測(cè)量。2.嚴(yán)格按照L-腈化物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件干燥至恒重。3.干燥時(shí)應(yīng)檢查干燥溫度有無(wú)達(dá)到預(yù)設(shè)值。4.樣品必需冷卻至室溫再進(jìn)行稱量。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重〔≤5.0%4.003.883.072.002.10評(píng)估:從趨勢(shì)圖上分析,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低,且變化量較大,此批次為回收批次,即正常生產(chǎn)出來(lái)的L-腈化物存在質(zhì)量缺陷,對(duì)其進(jìn)行回收提純后所得到的合格產(chǎn)品,回收工藝中主要使用乙醇為主要溶劑進(jìn)行除雜提純,所以最終產(chǎn)出的L-腈化物潮品的乙醇?xì)埩袅枯^大,存在揮發(fā)現(xiàn)象。此批所測(cè)的干燥失重也隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低。是正?,F(xiàn)象??傇u(píng)估:通過(guò)對(duì)三批L-腈化物干燥失重穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的總體分析,認(rèn)為隨著時(shí)間變長(zhǎng),干燥失重降低是正常的,批與批之間的干燥失重差異性較大,其中回收批的干燥失重相對(duì)較高,說(shuō)明回收乙醇的殘留量也相對(duì)較高,但全都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),且對(duì)下一步L-肉堿中間體生產(chǎn)影響不大。需要說(shuō)明的是,由于L-腈化物投料時(shí)的投料量是按干燥失重?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行折算后所得,干燥失重發(fā)生變化,其投
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