慢乙肝全程管理與個體化治療

慢乙肝全程管理和個體化治療--學(xué)習(xí)指南西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院張樹林2012EASL西班牙巴塞羅那指南guideline指導(dǎo)醫(yī)生，服務(wù)患者，嚴(yán)肅認(rèn)真，社會責(zé)任★應(yīng)具有充分權(quán)威性、科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、指導(dǎo)性和可操作性★建議應(yīng)有充分循證依據(jù)要

類別(Class，反映建議的有益性和風(fēng)險度）證據(jù)等級(Level，反映證據(jù)的強度和確切性)★與時俱進

介紹先進的理念(可操作的指導(dǎo)思路）、先進評價方法★嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)態(tài)度，公正和獨立，克服浮燥情緒和功利主義證據(jù)等級I級：至少一個設(shè)計良好的隨機對照臨床試驗中獲得的證據(jù)II級：設(shè)計良好的隊列研究或?qū)φ赵囼炛蝎@得的證據(jù)III級：系列研究、案例分析或設(shè)計缺陷的臨床試驗IV級：臨床經(jīng)驗、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告的意見推薦意見：A強烈推薦；B弱推薦2012APASL2012EASL慢性HBV感染

慢性乙型肝炎1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24

2.YangJD,etal.NatRevGastroenterol

hepatol.2010;448:458.3.ShimazonoY.BWorldHealthOrgan.2007;955-962HBV感染最終可能進展為嚴(yán)重的肝臟疾病肝硬化肝癌肝衰肝移植/死亡我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。慢性HBV感染9300萬人，慢性乙肝2000萬例。全球1/3人感染HBV慢性感染3.5～4.0億每年74.8萬例新發(fā)肝癌病例（其中75%與慢性HBV/HCV感染有關(guān)）2每年2.1萬例肝移植手術(shù)3●cccDNA持續(xù)存在●

e抗原、s抗原難以自然轉(zhuǎn)陰CHB需全程/長期管理長期管理的依據(jù)現(xiàn)有抗病毒藥物對cccDNA的效果很小，因此清除cccDNA儲存最終還需依靠肝細胞自身的更新達到組織學(xué)改善需要進行長期治療達到最終治療目標(biāo);防止疾病進展和并發(fā)，改善生活質(zhì)量，延長生存期,需長期治療病毒學(xué)疾病進展治療目標(biāo)HBV進入肝細胞核并整合到人體DNA中，以cccDNA為模板不斷進行復(fù)制1(1～50cp/ml/cell)cccDNA半衰期長(35-70天)2，很難從體內(nèi)徹底清除，是HBV持續(xù)感染的關(guān)鍵因素HBV感染是終生感染

HBVinfectionisa

life-longinfection“終生感染”的概念十分重要，因為它意味著即使在長期檢測不到病毒血癥和處于肝病非活動期的患者中，仍可發(fā)生乙肝病毒復(fù)制的再次激活（Reactivation)。-AnnaLok.Long-termManagementofPatientswithChronicHepatitisBVirusInfectionHBV持續(xù)感染導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生肝纖維化進展是個長期過程且最終可進展為嚴(yán)重肝臟疾病抗病毒治療可改善肝纖維化但同樣是個長期過程患者比例

(%)020406080100血清HBVDNA不可測cccDNA可測■強效NA藥物

■弱效NA藥物100%100%強效NA：恩替卡韋/替比夫定/克拉夫定；弱效NA：LAM/阿德福韋酯患者比例

(%)020406080100血清HBVDNA不可測cccDNA可測8.WongDKH,etal.PresentedattheInternationalLiverCongress2011(EASL2011),March30–April3,Berlin,Germany89%95%91%82%NAs治療血清HBVDNA檢測不到者，絕大多數(shù)仍能檢出cccDNA64%48%HBV慢性感染者肝內(nèi)病毒難清除3項國際III期臨床研究(N=124)，NAs治療1年(1)The‘‘immunetolerant’’phase(2)The‘‘immunereactiveHBeAg-positivephase”(3)

The‘‘inactiveHBVcarrierstate’’(4)‘‘HBeAg-negativeCHB’’Naturalhistory(5)‘‘HBsAg-negativephase’’◎AfterHBsAgloss,low-levelHBVreplicationmaypersistwithdetectableHBVDNAintheliver[26].Generally,HBVDNAisnotdetectableintheserum,whileanti-HBcantibodieswithorwithoutanti-HBsaredetectable.◎

HBsAglossbeforetheonsetofcirrhosisisassociatedwithimprovementoftheoutcomewithreducedriskofcirrhosis,decompensationandHCC.ImmunosuppressionmayleadtoHBVreactivationinthesepatients[27,28].Ifcirrhosishasdevelopedbeforespontaneousortreatment-inducedHBsAgloss,patientsremainatriskofHCC[29–31]andthereforeHCCsurveillanceshouldcontinue(C2),althoughthecost-effectivenessofsurveillancehasnotbeendeterminedinthissetting.

◎TheclinicalrelevanceofoccultHBVinfection[detectableHBVDNAintheliverwithlowlevel(<200IU/ml)orundetectableHBVDNAinblood]isunclear[26].2012EASL如果HBsAg血清轉(zhuǎn)換發(fā)生年齡≥50,肝細胞癌和嚴(yán)重纖維化風(fēng)險上升298名HBsAg清除的中國患者，71%男性，中位隨訪時間為HBsAg清除后36個月29例肝活檢:(44%表面抗體+)100%檢測到HBVDNA79%檢測到cccDNA7名患者有肝細胞癌9名患者有失代償肝病Yuenetal.GASTROENTEROLOGY2008;135:1192–1199肝細胞癌累積風(fēng)險(%)2015105001224264860728496108120*p=0.004年齡≥50*的HBsAg血清清除年齡

<50*的HBsAg血清清除隨訪時間(月)即使治療后HBsAg消失，仍需長期監(jiān)測達到HBsAg消失的患者（尤其是>50歲的患者）,仍需要長期監(jiān)測隨訪，預(yù)防疾病進展3298例患者達到HBsAg清除79%的患者肝組織中含有cccDNA第五年2.5%第十年5.5%在164例發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)換時沒有肝硬化證據(jù)的患者中無一例發(fā)生HCC如果在發(fā)生肝硬化前取得HBsAg清除HCC發(fā)生率極低如果HBsAg清除發(fā)生于患者45歲以前、肝硬化發(fā)生之前或不存在丙肝病毒/丁肝病毒（HCV/HDV）共同感染時，則其臨床結(jié)果如肝硬化、肝癌以及死亡的發(fā)生率幾乎為0，但如果HBsAg清除發(fā)生在45歲以后（感染時間長）、肝硬化或合并HCV/HDV感染時，仍有肝病并發(fā)癥發(fā)生的可能。因此HBsAg清除應(yīng)當(dāng)越早越好。--Bonino意大利比薩大學(xué)

各類HBV感染人群均需長期管理2010指南慢性HBV攜帶者慢性乙型肝炎肝硬化攜帶者非活動性HBsAg攜帶者HBeAg（+）CHBHBeAg（–）CHB代償期失代償期隱匿性慢性乙型肝炎每3-6個月生化學(xué)、病毒學(xué)、AFP和影像學(xué)檢查符合抗病毒治療適應(yīng)癥者及時治療每6個月生化學(xué)、病毒學(xué)、AFP和影像學(xué)檢查再活動者及時治療停藥標(biāo)準(zhǔn)：

HBVDNA低于檢測標(biāo)準(zhǔn)

ALT復(fù)常

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

上述標(biāo)準(zhǔn)達到后鞏固至少1年（經(jīng)過2次間隔6個月的復(fù)查）停藥標(biāo)準(zhǔn)：HBVDNA低于檢測標(biāo)準(zhǔn)ALT復(fù)常上述標(biāo)準(zhǔn)達到后鞏固至少1年半（經(jīng)過3次間隔6個月的復(fù)查）需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷

(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確需要長期治療，應(yīng)選用耐藥發(fā)生率低的核苷

(酸)類似物治療，不能隨意停藥?仍可能發(fā)生肝纖維化進展和HCC的危險[1]?免疫抑制可能導(dǎo)致隱匿性HBV感染激活?發(fā)病率：在98例意大利HBsAg陰性且無肝病者中，對隱匿性HBV感染的相關(guān)因素進行了研究，抗HBc陽性者為62.5%(10/16)，而HBV標(biāo)記物陰性者中為7.3%(6/82)(P<.0001)1.SquadritoG,etal.Cancer.2006;106:1326-30.2.RaimondoGetal.JHepatol.2008;48:743-746.確診HBV慢性感染需終生管理需要長期隨訪，必要時抗病毒治療2008年3.7-3.8，EASL在意大利舉行了隱匿性HBV感染國際研討會?定義：現(xiàn)有的方法檢測HBsAg陰性，但肝組織中HBVDNA陽性（血清HBVDNA可檢測得到或檢測不到）的患者?若血清HBVDNA檢測得到，那么多為較低水平（<200IU/ml）G.Raimondoetal.JournalofHepatology49(2008):652–657隱匿性HBV感染的產(chǎn)生機制還未完全闡明，已有研究發(fā)現(xiàn)HBV變異、宿主免疫狀態(tài)、重疊感染其他病毒等因素與隱匿性HBV感染有關(guān)。020406080達到血清HBVDNA不可測的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%LAM≥2年ADV5年ETV5年LdT≥2年1.RS.Brown,etal.Gastroenterology&Hepatology2011;7(3,S4):6-7.86%TDF4年長期治療可以最大限度地長期抑制HBV不同NAs治療HBeAg陽性初治患者≥2年后達到血清HBVDNA不可測的患者比例長期治療最大限度抑制HBV復(fù)制組織學(xué)改善降低肝癌發(fā)生率減少復(fù)發(fā)核苷類似物治療時間延長纖維化改善患者的比例增加

*與基線相比，阿德福韋治療后纖維化程度改善，Ishak纖維化評分至少下降1分**從第1年使用ADV始評估纖維化改善患者比例◎治療5年時，有67%的患者HBVDNA＜1000拷貝/毫升，◎治療5年時，有29%的患者發(fā)生耐藥突變。AdaptedfromHadziyannisSJ,etal.Gastroenterology2006;131:1743-51.8/238/2012/2217/24ADV治療4-5年肝纖維化改善延長ETV治療可改善組織學(xué)結(jié)果基線第48周長期*01020304050600102030405060基線第48周長期*Knodell

炎癥壞死評分

Ishak

纖維化評分12345脫落00–34–67–910–14脫落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-8936患者數(shù)（例）患者數(shù)（例）重度纖維化/肝硬化患者01234561年2年3年4年5年6年7年100%基線重度肝纖維化/肝硬化的患者中，100%出現(xiàn)肝纖維化改善。（Ishak評分下降>2分）ETV-022/ETV-027→ETV-901,n=57長期治療，活檢時間中位數(shù):6年123456MarcellinP,etal.62ndAASLD;SanFrancisco,CA;November4-8,2011;Abst.1375.ImprovementNoChangeWorseningGraphicwithpermissionfromMarcellinP,etal.Paperpresentedat:62ndAASLD;November4-8,2011;SanFrancisco,CA.Hepatology.2011;54:Abstract1375.▲Treatment-naiveHBeAg(+)orHBeAg(-)patientstreatedwithtenofovir300mg/day(N=641)▲348hadpairedbaselineand

5-yearbiopsiesevaluatedbyIshakfibrosisscore▲

98%hadundetectableHBVDNAatyear5▲

98%hadimprovedornoworseningoffibrosis▲

74%ofcirrhoticpatientsnolongerhadcirrhosisatyear5Conclusion:Long-termtenofovirtreatmentstabilizesorimprovesfibrosisinmostpatients替諾夫韋長期治療肝臟組織學(xué)數(shù)據(jù)（5年）TDF長期治療極大多數(shù)肝纖維化改善或穩(wěn)定。Total3481.SungJJ,etal.AlimentPharmacolTher2008;28:1067-1077.2.5%11.7%HCC發(fā)生率

(%)03691215NA治療組對照組41/56?55/57NAs長期治療可以降低HCC的發(fā)生危險一項包含5項臨床大型隨機對照試驗，共納入2289例患者的meta分析顯示，NA治療組較安慰劑對照組HCC發(fā)生率降低78%。HCC發(fā)生率降低78%，其比值比RR=0.22,95%CI:0.10–0.50。接受LAM治療的亞洲HBeAg陽性患者(平均療程23月)，停止治療者(n=22)和繼續(xù)治療者(n=79)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。生化學(xué)復(fù)燃的累積發(fā)生率1.00.20.0012345年停用者繼續(xù)治療者22126211797659433426停用LAMn=22繼續(xù)LAMn=79P<0.00116%44%020406080100繼續(xù)LAM最后一次隨訪HBVDNA仍可測*HBVDNA仍可測的患者比例(%)22%P<0.0011.FungJ,etal.AmJGastroenterol2009;104:1940–1946.100%停用LAM15長期治療可減少復(fù)發(fā)危險長期治療實現(xiàn)治療目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化防止疾病進展到肝硬化、肝癌等階段改善生活質(zhì)量，延長生存時間全程管理長期治療治療前與患者溝通確定方案選擇藥物治療中評估療效/監(jiān)測耐藥/安全性/遵從性調(diào)整治療密切隨訪復(fù)發(fā)管理治療前評估識別高危因素明確治療指征評估療效確定終點謹(jǐn)慎停藥…慢乙肝的全程管理/長期治療目前不治療者應(yīng)隨訪全程管理長期治療Nonresponse,SuboptimalResponse,andVirologicBreakthroughLokAS,etal.Hepatology.2007;45:507-539.1logChangeinHBVDNA(log10IU/mL)

0-1.0-2.0-3.0-4.01.0NadirVirologicbreakthroughAntiviralDrugMonths601218PrimarynonresponseSuboptimalresponse挽救治療搶先挽救初始預(yù)防優(yōu)選、優(yōu)化、個體化有效者轉(zhuǎn)換更換治療治療對象和藥物優(yōu)選●評估確定治療對象●選擇方案/藥物治療應(yīng)答不佳的優(yōu)化●時間點●加藥/換藥發(fā)生耐藥的優(yōu)化●早發(fā)現(xiàn)，早處理●注意交叉耐藥●加藥/換藥原發(fā)性治療失敗的優(yōu)化應(yīng)當(dāng)改變治療方案如加用效力更強的藥物。優(yōu)選轉(zhuǎn)換優(yōu)化治療有效，高耐藥換為低耐藥NAs停藥復(fù)發(fā)再治療優(yōu)化個體化治療一個有經(jīng)驗的醫(yī)生就像一個技術(shù)超群的時裝剪裁師，不僅要有豐富的醫(yī)藥科技知識，還要有“量體裁衣”的藝術(shù)技巧，能恰如其分地按照每個病人的個體差異，制定出完善而合適的用藥方案。在同樣遺傳背景下，HBVDNA水平是疾病進展與晚期并發(fā)癥的

獨立預(yù)測因素1,2

HBV基因型影響疾病進展：亞洲HBV主要基因型為C型和B型，

C型HBV和肝臟高纖維化相關(guān)，且是HCC發(fā)生的危險因素3

肝硬化有無，血清HBeAg狀態(tài)影響患者治療反應(yīng)及預(yù)后4

患者特征如年齡、性別、生活方式、家族史影響疾病進展51.ZoulimFetal.JHepatol2008;489:S2–S19.2.GishRG.HepatitisBTreatmentRoadMap:OnePractitionersOpinion.2009.3虞小芳等.中國衛(wèi)生檢驗雜志.2010;6:1462-1464.4.Ko?akowska-RzadzkaAetal.Przegl

Epidemiol.2010;64(1):69-71.5.YuM-W,etal.JNCI2000;92:1159–64.患者基線特征與疾病進展/治療效果相關(guān)2012APASL推薦意見1：慮用藥前必須全面評估并接受患者的咨詢（ⅡA）咨詢：傳染性/傳播、預(yù)防、生活方式、監(jiān)測的重要性、治療帶來的益處/危險和優(yōu)點/缺點病史、體格檢查、危險因素HBV感染家族史、HCC家族史、合并其他病毒感染、致肝損藥物服用史、酗酒史等實驗室檢查生化檢測、HBV血清學(xué)檢測、HBVDNA定量檢測、AFP檢測病理學(xué)診斷肝組織活檢影像學(xué)檢查超聲、CT、MRI、肝臟瞬時彈性超聲1AASLDChronicHepatitisB:Update2009.Hepatology2009;50:1-362.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24優(yōu)選患者治療開始前管理（優(yōu)選）患者優(yōu)選優(yōu)選藥物優(yōu)選WhoWhenWhat確定治療或暫不治療，選擇治療方案和藥物一般適應(yīng)癥包括：HBVDNA

HBeAg

陽性者，HBVDNA≥105

拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/mL）；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104

拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/mL）；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。--2010中國指南纖維化貫穿于慢性肝臟疾病進展過程的始終。長期抗病毒治療可以為患者帶來組織學(xué)改善，包括纖維化逆轉(zhuǎn).ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893GuidelinesHBeAgPositiveHBeAgNegativeHBVDNA,IU/mLALTHBVDNA,IU/mLALTEASL2009[1]>2000>ULN>2000>ULNAPASL2012≥20,000>2xULN≥2000>2xULNAASLD2009[3]>20,000>2xULNor

positivebiopsy≥20,000≥2xULNor

positivebiopsyNIHConsensusConference2009[4]>20,000>2xULNor

positivebiopsy≥20,000≥2xULNor

positivebiopsyUSAlgorithm2008[5]≥20,000>ULNor

positivebiopsy≥2000>ULNor

positivebiopsyWhendecidingwhethertostartortodefertreatmentBalancetheactivityandstageofliverdiseaseatthetimeofassessmentandthepredictedriskofcirrhosisandHCCintheforeseeablefutureagainsttherisksoftreatment(adverseevents,drugresistance,andcosts)AnnaS.F.Lok,MD：DecidingWhoandWhentoTreat疾病活動性，時期發(fā)生肝硬化和肝癌的危險治療的副作用耐藥和費用Balance

◎

HCC家族史

familyhistoryoflivercancer,◎患者意愿

patientmotivation,

◎合并感染

coinfection,◎年齡

age,◎合并其他疾病

comorbidities,◎基因型

genotype,◎C區(qū)變異

presenceofcoreorprecoremutations,and◎可用藥物

availabilityofantiviralagents.

--Gish,MD抗病毒治療適應(yīng)癥

Indicationsfortreatment優(yōu)選患者推薦建議2：對病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正常或輕微升高的患者，不應(yīng)進行抗病毒治療，除非患者存在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個月進行HCC監(jiān)測(IA)。

推薦建議3：對存在病毒血癥同時ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進行肝纖維化評估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者。

推薦建議4：慢性HBV感染者若ALT＞2ULN同時HBeAg陽性者HBVDNA＞20000IU/ml（105拷貝/ml），HBeAg陰性者HBVDNA＞2000IU/ml（104拷貝/ml），應(yīng)考慮抗病毒治療。出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或者肝硬化，無論ALT水平多高，均應(yīng)考慮抗病毒治療（ⅠA）。若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療

。除外上述情況外，建議觀察3～6個月以確保治療的必要性（ⅡA）。重新治療的適應(yīng)癥同上。--2012APASL★對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)?！飳LT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療[59]（II）。★動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療（III）。

-2010中國指南指南HBVDNA＋

＋

＋

ALT>ULN－

－年齡>40>40

－

疾病進展證據(jù)有

抗病毒肝活檢肝活檢代償期肝硬化⊙HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，⊙HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，⊙ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化⊙只要能檢出HBVDNA，⊙不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求----2010中國指南應(yīng)立即治療可考慮治療暫時不治療2012EASL安全經(jīng)濟療效耐藥初始藥物選擇應(yīng)考慮的因素優(yōu)選藥物藥物選擇病毒學(xué)生化學(xué)血清學(xué)組織學(xué)高低早晚交叉血象腎功CK脫鈣成本效益8000600040002000100001537120009△cost：+8000元△QALYs：延長4年△QALYs：延長6年△cost：+6000元生命質(zhì)量調(diào)整年QualityAdjustedLifeYear生存年數(shù)×健康效用值(健康效用值取值0-1，完全健康:1；死亡:0)將不同生活質(zhì)量的生命年數(shù)換算為生活質(zhì)量相當(dāng)于完全健康者的生存年數(shù)增量成本效益比Theincrementalcost-effectivenessratio為每延長1個QALY所增加的成本ICER（斜率）越低，每獲得1個QALY所用費用越低，圖中B優(yōu)于ASelectingtheBestNucleos(t)ideforInitialTherapyKeeffeEB,etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol.2008;6:1315-1341.EASLHBVGuidelines.JHepatol.2009;50:227-242.

LokAS,etal.

Hepatology.

2007;45:507-539.FactorsDrivingSelectionofInitialNucleos(t)ide

Efficacy(potency)Safetyresistance(durability)TDF/ETV＞LdT

＞

LAV＞

ADVETV/TDF＜ADV＜

LdT

＜

LAV選擇合適的初始治療藥物那種口服抗病毒藥物最理想?

LAMADVETVTBVTDF抗病毒活性++++++++++++安全性++++++++++++耐藥風(fēng)險

+++++++++++AnnaLok，Locarnini.2010慢乙肝耐藥高峰論壇2010年8月29日謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。

--2010版指南優(yōu)選藥物推薦建議5：初治患者可采用常規(guī)干擾素5～10MU，每周3次[IB]，或PegIFNα-2a180μg或1-1.5μg/Kg，每周1次（ⅠA）；或恩替卡韋0.5mg，每日1次（ⅠA）；或替諾福韋300mg，每日1次（ⅠA）；或阿德福韋10mg，每日1次（ⅠB）；或替比夫定600mg，每日1次（ⅠB）；或拉米夫定100mg，每日1次（ⅠB）。胸腺素α1.6mg，每周2次，也可選用（ⅠB）。恩替卡韋和替諾福韋在這種情況下也是優(yōu)先推薦的選擇。--2012APASL原發(fā)性治療失敗.........應(yīng)當(dāng)改變治療方案如加用效力更強的藥物?！駮r間點●加藥/換藥●交叉耐藥●加藥/換藥優(yōu)化有效者調(diào)整方案何時停監(jiān)測再治療應(yīng)答不佳治療有效轉(zhuǎn)換耐藥后的優(yōu)化停藥/復(fù)發(fā)治療開始后管理（優(yōu)化）郁金香荷蘭阿姆斯特丹庫肯霍夫公園2012年4月16日攝…治療中的監(jiān)測為優(yōu)化治療的基礎(chǔ)監(jiān)測內(nèi)容病毒學(xué)生化學(xué)血清學(xué)組織學(xué)影像學(xué)病毒學(xué)突破耐藥基因突變腎毒性骨軟化肌病時間規(guī)律間斷停藥療效耐藥安全性依從性推薦建議6：●治療過程中，ALT，HBeAg和/或HBVDNA應(yīng)至少每三個月監(jiān)測一次(IA)?！袢绻麘?yīng)用TDF或ADV應(yīng)該監(jiān)測腎功能(IA)?！?/p>

LdT應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測肌無力的發(fā)生(IIIA)?！裨诟蓴_素為基礎(chǔ)治療中，必須強制性監(jiān)測全血細胞計數(shù)和其他的藥物不良反應(yīng)(IA)。

--2012APASL個體化處理：什么藥?什么病人?1.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.2009;50:227-422.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24原發(fā)性無應(yīng)答的優(yōu)化定義：3個月HBVDNA下降＜1log----EASL6個月HBVDNA下降＜2log----中國2010處理：及時調(diào)整治療方案：◎推薦即刻換用ETV或TDF（B1）◎或檢測可能的耐藥基因，換用對該耐藥位點突變敏感且抗病毒作用強的藥物（B1）--中國2010原發(fā)性無應(yīng)答的原因？？？？藥物遺傳學(xué)？從病毒的角度而言，一些特定的病毒株對抗病毒藥物的敏感性較差，例如HBVDNA聚合酶的rtI233V和rtQ215H突變可導(dǎo)致對阿德福韋酯的原發(fā)無應(yīng)答。？治療前耐藥突變的存在和藥物篩選推薦建議9:對于依從性好的初治患者在開始治療3個月時出現(xiàn)原發(fā)治療失敗或者在第6個月時病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韋治療，可以改用更強的或加用沒有交叉耐藥的藥物治療(IIIA)。

2012APASL4周HBVDNA：增強患者依從性高度應(yīng)答<103copies/ml中度應(yīng)答103～104copies/ml低度應(yīng)答≥

104copies/ml開始替比夫定治療建議加用ADV或其他有效藥物繼續(xù)替比夫定治療，每3個月監(jiān)測一次繼續(xù)替比夫定治療，每3個月監(jiān)測一次直接加用ADV，每3個月監(jiān)測一次52周時，如果HBVDNA<103copies/ml，繼續(xù)替比夫定單藥治療52周時,如果HBVDNA≥

103copies/ml,建議加用ADV12周HBVDNA：評估治療應(yīng)答HBVDNA：更合理的療效預(yù)測點52周時，如果HBVDNA<103copies/ml，繼續(xù)替比夫定單藥治療52周時,如果HBVDNA≥

103copies/ml,建議加用ADV，并進行耐藥檢測我國專家建議

Roadmap優(yōu)化治療的起源——RoadmapKeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol,2008,6(12):1315-1341應(yīng)答不佳的優(yōu)化complete＜300copies/ml完全病毒學(xué)應(yīng)答partial≥300～<104copies/ml部分病毒學(xué)應(yīng)答inadequate≥

104copies/ml病毒學(xué)應(yīng)答不好路線圖存在的局限性觀察調(diào)整治療的時點強效低耐藥的NAs不適用路線圖觀察時點HBVDNA＜103cp/ml，此后耐藥發(fā)生率仍高治療24周時血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)2年發(fā)生耐藥的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD2006;Abstract91.即使在治療48周HBVDNA水平可測，ETV仍可繼續(xù)作為患者理想、安全的長期藥物，因為最終ETV仍可令絕大部分患者達到病毒學(xué)反應(yīng)。36/175例（21%）PVR治療48w29/36例VR7/36例PVR治療96w6/7例（86%）HBVDNA持續(xù)下降治療144wRoeland

Zoutendijk,etal.HEPATOLOGY2011;54:443-451.國內(nèi)HBVDNA檢測的敏感性低

LAM-likeADV-like高耐藥LAMADV

LdT低耐藥ETVTDFAddonSwitchtoSwitchtoNAs應(yīng)答不佳的處理LeungN,etal.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334降低耐藥發(fā)生率？/

！LAM轉(zhuǎn)換優(yōu)化高耐藥發(fā)生率的NAs治療有效轉(zhuǎn)換為強效低耐藥的NAsLDTADVETVTDF預(yù)防/降低耐藥發(fā)生增強抗病毒療效

抗病毒藥物發(fā)生耐藥的決定因素：

①病毒變異的頻率；②病毒復(fù)制的規(guī)模和速度；③抗病毒藥物靶點固有的突變能力；④藥物選擇性壓力（效價）；⑤復(fù)制空間的大??；⑥耐藥突變的適合度；⑦藥物“遺傳屏障”，即出現(xiàn)耐藥需要的特定突變的數(shù)量；⑧病毒基因組的“分子解剖”，例如HIV和HCV為線性順序基因組，其耐藥出現(xiàn)很快，而HBV為環(huán)形基因組，有重疊的讀碼框，由于一個點突變可影響多種功能，因而耐藥出現(xiàn)慢。國際著名病毒學(xué)家Stephen.A.Locarnini通過了解病毒耐藥的關(guān)鍵因素，可采取以下措施防止耐藥發(fā)生：①最大限度地提高抗病毒活性；②最大限度地提高耐藥的遺傳屏障；③增加藥理性屏障。這可使耐藥病毒的出現(xiàn)最小化。（TSA-07）慢性病毒性肝炎治療中的基因型耐藥

兩個概念對于理解抗病毒藥物耐藥的發(fā)生非常重要，①病毒感染的特點是復(fù)制水平高、更新快；②感染者體內(nèi)的病毒群具有高度的異質(zhì)性。耐藥的優(yōu)化治療2012EASL耐藥的處理Zoulim&Locarnini.2009.Gastroenterol;137:1593

Zoulim&

Locarnini.2011.Jheptol(inpress)病毒學(xué)和生化學(xué)監(jiān)測●治療過程中定期行HBVDNA和ALT檢測，當(dāng)HBVDNA出現(xiàn)病毒學(xué)突破時，首先須排除非HBV因素（如依從性差、藥代動力學(xué)改變等），再考慮因耐藥導(dǎo)致治療失敗?！衲退幊霈F(xiàn)的信號為HBVDNA不降或下降后出現(xiàn)病毒學(xué)突破，即HBVDNA反彈。耐藥位點檢測常用方法為PCR法、限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)、線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)、基因序列測定法等。通過耐藥位點檢測可有效指導(dǎo)挽救治療。耐藥對后續(xù)治療的影響1.EASLClinicalPracticeGuidelinesPanel.JHepatol2009;50:227–242.2.vanB?mmelF,etal.43rdEASL,April23–27,2008,Milan,Italy.JHepatol2008;48(Suppl2):S32.3.ZoulimF.AntiviralRes2004;64:1–15.4.HeathcoteJ,etal.59thAASLD,Oral158.Hepatology.2008;48(suppl1):376A.5.Patterson,S.etal.GUT2011;60:247-54.早發(fā)現(xiàn)及時調(diào)整選無交叉耐藥NAs加藥/換藥？

LVD-likeADV-like高耐藥LVDADV

LdT低耐藥ETVTDFAddonSwitchtoSwitchto耐藥后的方案調(diào)整LAMrLdTrETVrADVrEASLAASLDCHINAAPASL加TDF或ADV加ADV或改用TDF加ADV加TDF或ADV加TDF或ADV加TDF或ADV加ADV？加TDF加TDF加ADV加TDF或ADVN236T改為TDF并加用ETV/LAM/LdT或改用TDF+FTCA181T/VTDF+ETV或TDF+FTC加或換用ETV加LAM/LdT/ETV或換用ETV加用LAM/LdT/ETV或換用TDFAddonETV

初治ADV經(jīng)治，

基線有ADV耐藥突變280101246010020608040P=NS治療月數(shù)應(yīng)答累積比率(<80IU/mL(%)Reijnders

JGP,et

al.J

Hepatol2010;Articleinpress;doi:10.1016/j.jhep.2010.01.012andoralpresentationatAPASL2009FP036恩替卡韋抗病毒療效不受阿德福韋經(jīng)治或耐藥的因素影響ADV經(jīng)治，無ADV耐藥AdjustedforpreviousLAMtreatment,baselineviralload,HBeAgstatus,andALTlevel,antiviralresponsetoETVwasneitherinfluencedbypriorADVtherapywithoutdevelopmentofADVresistance(HR0.84;95%CI0.43–1.64;p=0.61)norbypresenceofADVresistanceatthestartofETVmonotherapy(HR0.86;95%CI0.27–2.71;p=0.80).ADV耐藥轉(zhuǎn)換為ETV10/36例基線ADV耐藥26/36例基線無ADV耐藥ETV初治vanB?mmelF,etal.Hepatology.2010;51:73-80MeanHBVDNA,log10copies/mL(SD)WildType(n=22)LamivudineResistance(n=70)AdefovirResistance(n=21)LogRankPValueBaseline8.3(8.9)8.3(8.8)8.4(8.7).92Mo122.9(3.3)3.0(3.4)5.6(6.2).001Tenofovir

MonotherapyEffectiveinHBV-InfectedPatientsWithPreviousLamivudine,LessEffectiveinThoseWithAdefovirResistanceLAM耐藥轉(zhuǎn)換為TDF評價NAs治療失敗或耐藥患者單用TDF長期治療（平均療程23mo）的療效和安全性回顧性研究分析病例;2002～2007年，17個中心(德國16，荷蘭1）結(jié)果：

Nodifferenceinvirologicresponsebetweenpatientswithlamivudineresistancemutationsvswild-typeHBVPatientswithadefovirresistancemutations,butnotthosewithincompleteadefovirresponse,exhibitedattenuatedvirologicresponsetotenofovirLAMr單用TDF病毒學(xué)應(yīng)答與與無耐藥者相同ADVr者單用TDF病毒學(xué)應(yīng)答降低ETVr

plusADVtreatmentforchronichepatitisBpatientsafterfailureofnucleoside/nucleotideanalogues.LimYS,etal.Antivir

Ther.2012;17(1):53-60.ETV+ADV治療NAs治療失敗者89例NAs治療失敗者，改為ETV+ADV治療≥12m組1：15例僅用一種NAs（LAM）組2：39例用過兩種NAs（LAM+ADV/ETV）組3：35例用過三種NAs（LAM+ADV+ETV）治療12m一種NAs

兩種NAs

三種NAs

HBVDNA下降-5.81±1.71,-3.20±1.36-2.93±1.56均值Log10cp/mlHBVDNA100%79.5%34.3%＜104（%）P＜0.01P＜0.01基線HBV高載量和既往治療失敗NAs個數(shù)獨立與完全應(yīng)答率低相關(guān)韓國推薦建議14：◆LAM/LdT耐藥聯(lián)合ADV或換用TDF治療（IIA）；可換用ETV（1mg/d）（IB）◆

ADV耐藥如患者為LAM、LdT、ETV初治，可加用或換用LAM、LdT、ETV

或者換用TDF(IIIA)◆

ETV耐藥聯(lián)合TDF或ADV（IIIA）◆LAM或LdT和ADV耐藥患者換用ETV+TDF治療（IIA）◆耐藥患者也可改用干擾素作為一個選擇(IIIA)--2012APASL

耐藥處理LAM/LDT與ADV均耐藥建議ETV+TDF治療2012APASLLampertico教授：對于已經(jīng)存在HBV耐藥的患者來說，我們必須認(rèn)識到這個可能性，那就是只有很少的患者可以進行干擾素治療。大部分患者由于一些原因不能應(yīng)用干擾素，例如病情嚴(yán)重或者年齡問題，通?；颊叩哪挲g不適合干擾素治療，或者是患者本身還有很多其他的疾病，而治療這些疾病的藥物不能與干擾素共用。假如現(xiàn)在有100個耐藥患者，也就僅有1/10或1/15的患者可以進行干擾素治療。換句話說，80%-90%的HBV耐藥患者必須采用其他的治療方法，也就是加用另一種核苷（酸）類似物。我并不是反對應(yīng)用干擾素。遺憾的是，干擾素僅能應(yīng)用于一小部分患者這是事實。重要的一點是現(xiàn)在關(guān)于干擾素作為耐藥患者挽救治療這一方面并沒有很多的資料，而核苷（酸）類似物作為挽救治療卻已有大量的數(shù)據(jù)。所以對于大多數(shù)患者而言，我們選用核苷（酸）類似物。停藥復(fù)發(fā)停藥規(guī)范治療取得良好療效達到停藥標(biāo)準(zhǔn)后而停藥；療效不佳/耐藥而停藥；因藥物不良反應(yīng)而停藥；因依從性差而停藥。停藥和停藥后管理（優(yōu)化/優(yōu)選）APASL2012臺北代償性肝硬化失代償性肝硬化HBeAg（-）CHBHBeAg（+）CHB不同患者人群不同停藥標(biāo)準(zhǔn)HBVDNA低于檢測標(biāo)準(zhǔn)，ALT復(fù)常

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

上述標(biāo)準(zhǔn)達到后鞏固至少1年（經(jīng)過2次間隔6個月的復(fù)查）總療程至少已達2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。HBVDNA低于檢測標(biāo)準(zhǔn)ALT復(fù)常上述標(biāo)準(zhǔn)達到后鞏固至少1年半（經(jīng)過3次間隔6個月的復(fù)查）總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷

(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷

(酸)類似物治療，不能隨意停藥。推薦建議9：對于口服抗病毒藥物，在HBeAg陽性患者，當(dāng)證實至少持續(xù)12個月出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不出，可考慮停藥（ⅡA）。在HBeAg陰性患者，如果HBsAg仍然陽性尚不清楚需要持續(xù)治療多長時間，但在治療至少持續(xù)2年并間隔至少6個月的3個不同時間點檢測不出HBVDNA(IIA)，可以考慮終止治療

。對于依從性好的初治患者在開始治療3個月時出現(xiàn)原發(fā)治療失敗或者在第6個月時病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韋治療，可以改用更強的或加用沒有交叉耐藥的藥物治療(IIIA)。

意大利米蘭Pietro

Lampertico蘭佩蒂科教授：大多數(shù)指南建議，在HBVDNA轉(zhuǎn)陰、出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療1年就可以停止治療。然而，最近歐洲HarryJanssen研究小組的研究結(jié)果提示，這種治療策略肝炎再活動的風(fēng)險非常高。我認(rèn)為這種情況必須非常小心。我覺得，某些特定患者在獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后可以嘗試停藥。比如，那些沒有肝硬化的患者，但這需要在治療前進行肝活檢明確是否存在肝硬化。另一個重要指標(biāo)是獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的時間。如果是在治療第1年內(nèi)出現(xiàn)的快速HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，那么在鞏固治療1年后有可能停藥。但在長達3年或5年治療后出現(xiàn)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，卻是完全不同的情況，免疫清除可能在這種轉(zhuǎn)換中不起作用。所以在這種情況下停藥就很不明智。這是個很復(fù)雜的問題，但現(xiàn)在這方面也沒有很多數(shù)據(jù)，所以我覺得很難說應(yīng)該如何去做。我認(rèn)為，臨床醫(yī)生應(yīng)該向患者說明所有這些情況和可能出現(xiàn)的問題，然后就治療策略達成共識。APASL2012訪談NA停藥問題2012APASL建議Therefore,NAtreatmentmaybecontinueduntilHBsAgclearancewithorwithoutantibodiestoHBsAg,particularlyinpatientswithseverefibrosisorcirrhosis(C1).--2012EASL停藥后復(fù)發(fā)的定義AASLD

停藥后血清HBVDNA增加1log10IU/ml以上稱為復(fù)發(fā)。中國治療結(jié)束時出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，但停藥后HBVDNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，伴有ALT和AST升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高稱為復(fù)發(fā)?！Ｋ幒笱逯性俅慰蓽y得HBVDNA(LeeHWetal,Hepatology2010;51:415-421)；▲停藥后較停藥時或停藥后相隔4周以上的兩次檢測，HBVDNA增加1logcopies/ml以上(FungJetal,AmJGastroenterol2009;104:1940-1947)；病毒學(xué)復(fù)發(fā)停藥后血清ALT水平再次升高至≥2×ULN(Y.-H.Huangetal,JournalofViralHepatitis,2003,10,277-284)。生化學(xué)復(fù)發(fā)患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰停藥，但停藥后血清中HBeAg再次轉(zhuǎn)陽；或消失的HBsAg再次出現(xiàn)(FungJetal,AmJGastroenterol2009;104:1940-1947;Jurri?nG.P.Reijndersetal.Gastroenterology2010,139:491-498)。血清學(xué)復(fù)發(fā)1.ShinJW,etal.JViralHepatitis,2005,12:393-397.復(fù)發(fā)的可能原因垂直傳播獲得HBV感染及長病程患者免疫反應(yīng)不完善？被感染的肝細胞清除不完全和cccDNA殘存藥物本身缺欠-只能抑制病毒復(fù)制，很難達到機體免疫控制？鞏固治療時間不夠患者年齡、疾病嚴(yán)重程度、初治時存在前C區(qū)突變的影響？12例患者LAM治療6例患者ADV治療6例患者LdT治療1.J.Petersenetal.EASL2011;Poster:Category07c:ViralHepatitisB&D:Clinical(therapy,newcompounds,resistance).NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險高NAs治療3-7年間獲得長期、持續(xù)的HBVDNA抑制(＜300拷貝/ml)

24例NAs經(jīng)治患者；64%男性平均年齡46歲停藥后1～12月75%患者復(fù)發(fā)75%(18/24)出現(xiàn)病毒學(xué)及生化學(xué)復(fù)發(fā)病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA＞2000IU/ml；生化學(xué)復(fù)發(fā)：ALT升至2.2-7×ULN之間1.YoonSK,etal.Intervirology2005;48:341–349.2.LeeCM,etal.JHepatol2002;37:669–674.

3.AlexanderG,etal.BMCGastroenterol2005;5:29.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰后的復(fù)發(fā)率（%）52%0204060韓國YoonSKetal.1年55.7%2年45.4%臺灣LeeCMetal.48周56.3%72周35.0%印度AlexanderGetal.6個月HBeAg血清轉(zhuǎn)換后停藥仍有高復(fù)發(fā)風(fēng)險僅1年內(nèi)，即有大約超過50%血清轉(zhuǎn)換后的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，

顯示這些患者需要接受長期治療。02040608036122436486056.1%累積復(fù)發(fā)率（%）復(fù)發(fā)率(%)024.626.243.6

49.7

隨訪（月）1.LiuFetal.JournalofGastroenterologyandHepatology26(2011)456-460即使嚴(yán)格按指南標(biāo)準(zhǔn)停藥仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險61例HBeAg陰性患者，至少接受拉米夫定治療24個月、HBVDNA檢測不到且ALT復(fù)常≥18個月后停藥（按APASL指南），HBVDNA≥104拷貝/ml