慢性心衰患者的治療新選擇-CRT

心臟再同步治療

慢性心力衰竭患者的治療新選擇心衰是全球性的心血管挑戰(zhàn)400,0005.0million250,000每年新發(fā)病例心衰患病總數(shù)580,0006.5million300,000年死亡率美國(guó)歐洲Congestiveheartfailureworldwidemarkets,clinicalstatusandproductdevelopmentopportunities.NewMedicine,Inc.1997:1-40.

WilkersonGroupSurvey,1998.

心衰是全球性的心血管挑戰(zhàn)中國(guó)成人患病率為0.9%在西方國(guó)家，心衰患病率在1.5％-2%之間估計(jì)中國(guó)心衰總?cè)藬?shù)約為400萬(wàn)男性0.7%；

女性1.0%北中國(guó)1.4%；南中國(guó)0.5%城市人口1.1%；農(nóng)村人口0.8%中華心血管病雜志200331(1):3-6心衰患者生活質(zhì)量極差364555484852565870紐約心功能IV級(jí)

紐約心功能III級(jí)紐約心功能II級(jí)慢性支氣管炎癥狀性瓣膜疾病有癥狀的AF心絞痛抑郁普通人群健康狀態(tài)的綜合感受HobbsFDR,etal.EurHeartJ2002;23:1867-1876心衰患者死亡率高11009080706050403020100生存率%男性(n=237)女性(n=230)024681080%男性和70%女性會(huì)在8年內(nèi)死亡2有癥狀的進(jìn)展性心衰患者一年的死亡率可以高達(dá)45%31FraminghamHeartStudy(1948–1988)inAtlasofHeartDiseases.2AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2003Update.3.NewEnglandJournalofMedicine2002導(dǎo)致心衰病理生理鏈的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因子(血脂,血壓,糖尿病等)粥樣硬化左室肥大冠心病心肌缺血冠狀動(dòng)脈栓塞心肌梗死心律失常和心肌缺失心臟結(jié)構(gòu)重塑心室擴(kuò)大心臟病終末階段猝死非顯性心絞痛心肌冬眠心力衰竭心衰：公共衛(wèi)生危機(jī)50%的患者合并3種或以上疾病平均服用6種藥物78%每年至少住院兩次在美國(guó)，每年用于心衰治療醫(yī)療花費(fèi)200-400億美元心衰患者心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯充血性心力衰竭患者心臟非同步表現(xiàn)房室不同步室間不同步室內(nèi)不同步Cazeau,etal.PACE2003;26[Pt.II]:137–143充血性心力衰竭患者心臟非同步表現(xiàn)正常心臟擴(kuò)張性心肌病心室不同步的發(fā)病情況和預(yù)后寬QRS全原因死亡率增加左室收縮功能下降者中LBBB常見(jiàn)心臟再同步治療（CRT）充血性心力衰竭應(yīng)用最佳的藥物治療，仍不能改變相當(dāng)數(shù)量患者心功能衰竭進(jìn)行性加重近5-6年來(lái)，CRT治療充血性心衰的臨床研究取得了重大進(jìn)展，為治療心衰開(kāi)創(chuàng)了新的途徑心臟再同步治療（CRT）充血性心力衰竭CRT治療前CRT治療后CRT治療的主要機(jī)制1.左室內(nèi)再同步2.左右心室間再同步3.房室同步4.優(yōu)化瓣膜關(guān)閉時(shí)間1234左心室電極導(dǎo)線植入技術(shù)冠狀靜脈竇逆行造影左心室電極導(dǎo)線和三腔起搏器左室導(dǎo)線1258T左心室電極導(dǎo)線植入

–PTCA導(dǎo)絲引導(dǎo)技術(shù)房室結(jié)消融+雙心室起搏患者有慢性房顫行房室結(jié)消融+雙室起搏充血性心力衰竭患者CRT治療是否有效?CRT治療隨機(jī)臨床試驗(yàn)CRT治療隨機(jī)臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)InSyncMUSTICMIRACLEInSyncICDMetaN103131453841634NYHAIII/IVIIIIII/IVII/III/IVII/III/IVLVEF<35%<35%<35%<35%<35%QRS>150ms>150ms>130ms>130ms-6M-W<450m<450m<450m--所有病人均采用ACEI/ARB治療InSync研究第一個(gè)經(jīng)靜脈心臟再同步系統(tǒng)的研究（112例）結(jié)論：特殊電極導(dǎo)線經(jīng)靜脈到達(dá)LV，成功率為88%一個(gè)月后隨訪，提高心功能分級(jí)，生活質(zhì)量，6分鐘步行距離，并保持到12個(gè)月基線成功植入CRT

中期隨訪12個(gè)月隨訪6分鐘行走距離增加紐約心功能改善*p<0.001****MIRACLE研究第一個(gè)雙盲、多中心、隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究1998–2002年入選標(biāo)準(zhǔn)NYHA分級(jí)IIIIV級(jí)伴有心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，QRS>130msLVEDD>55mmLVEF<35%研究入選及隨訪完成6M隨訪(n=201)完成6M隨訪(n=215)16死亡122心臟移植01感染/取出156M失隨訪0對(duì)照組(n=225)CRT(n=228)隨機(jī)6-MonthProtocol(n=453)

AbrahamWT,FisherWG,SmithAL,etal.NEnglJMed2002;346:1845-1853CRT改善NYHA020406080100120患者數(shù)目提高2級(jí)或更高

提高1級(jí)沒(méi)有改變惡化對(duì)照組CRT6%32%59%4%16%52%30%2%P<0.001AbrahamWT,FisherWG,SmithAL,etal.NEnglJMed2002;346:1845-1853CRT總體有效率39%34%27%67%17%16%0%20%40%60%改善無(wú)改變惡化比例對(duì)照組N=225CRTN=228P<0.001Chi-squaretestAbrahamWT,FisherWG,SmithAL,etal.NEnglJMed2002;346:1845-1853住院時(shí)間77%Controln=34CRTn=18AbrahamWT,FisherWG,SmithAL,etal.NEnglJMed2002;346:1845-1853左心室電極導(dǎo)線植入成功率

患者數(shù)

成功率

MUSTIC 131 93% MIRACLE 587 93%

CONTAKCD581 87% 左心室電極導(dǎo)線植入相關(guān)并發(fā)癥CS夾層： 2%感染： 3%電極導(dǎo)線脫位：5-7%隔神經(jīng)刺激：3%CRT治療是否能降低死亡率？CRT治療是否能降低死亡率？資料來(lái)源：

MEDLINE(1966-2002)EMBASE(1980-2002)theCochraneControlledTrialsRegisterTheNationalInstitutesofHeaithClinicalTdatabaseFDAWebsitereportspresentedatscientificmeetings(1994-2002)分析：4個(gè)隨機(jī)臨床(CONTAKCD,InSynICD,MUSTIC,MIRACLE)1634位患者結(jié)論：心臟再同步治療能減少左室功能失調(diào)引起的進(jìn)行性伴癥狀性心衰病人的死亡率達(dá)51%JAMA2003Meta分析CAREHF研究國(guó)際多中心、隨機(jī)試驗(yàn)82個(gè)歐洲中心，入選813例，所有患者書(shū)面知情同意2001年1月入選患者，2003年3月入選完成2004年9月試驗(yàn)結(jié)束，2005年2月總結(jié)遞交<NewEnglandJournalofMedicine>2005年3月7日ACC大會(huì)公布研究結(jié)果并同步發(fā)表比較標(biāo)準(zhǔn)藥物治療與加用CRT（無(wú)ICD)對(duì)心衰患者并發(fā)癥和死亡率的療效2005年3月ACC報(bào)告，同步《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表入選標(biāo)準(zhǔn)>＝18歲NYHAIII/IV,心衰至少持續(xù)6周已接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療LVEF=<35%LVEDD>=30mm/m（除以身高參數(shù))QRS>=120ms二級(jí)研究終點(diǎn)（所有原因死亡率）心臟再同步治療與對(duì)照組比較，所有原因死亡率下降36%心臟再同步治療適應(yīng)證2002年ACC/AHA/NASPE關(guān)于CRT適應(yīng)證IIa類(lèi)充血性心力衰竭患者，NYHA分級(jí)IIIIV級(jí)伴有心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，QRS>130msLVEDD>55mmLVEF<35%ACC/AHA成人心力衰竭診斷與治療指南

（2005更新版）I類(lèi)凡是符合以下條件的此類(lèi)患者應(yīng)該得到心臟再同步治療，除非有禁忌癥：LVEF<=35%竇性節(jié)律盡管使用了指南推薦的、最佳的藥物治療，紐約心功能III級(jí)或不必臥床的IV級(jí)癥狀心臟不同步目前QRS波群寬于0.12秒（證據(jù)水平A）2008ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南I類(lèi)最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能III級(jí)或IV級(jí)的心力衰竭患者符合LVEF≤35%QRS時(shí)限≥120ms竇性心律應(yīng)植入有/無(wú)ICD功能的CRT（證據(jù)水平：A）2008ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南IIa類(lèi)最佳藥物治療基礎(chǔ)上NYHA心功能III級(jí)或IV級(jí)的心力衰竭患者符合LVEF≤35%QRS時(shí)限≥120ms但系心房顫動(dòng)節(jié)律者可考慮植入有/無(wú)ICD功能的CRT（證據(jù)水平：B）2008ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南IIa類(lèi)最佳藥物治療基礎(chǔ)上LVEF≤35%NYHA心功能III級(jí)或IV級(jí)的心力衰竭患者若長(zhǎng)期依賴心室起搏接受CRT治療是合理的（證據(jù)水平：C）充血性心力衰竭是否還需要ICD?充血性心力衰竭患者猝死發(fā)生率心臟性猝死心臟性猝死NYHAII級(jí)=103NYHAIII級(jí)=232NYHAIV級(jí)=27心臟性猝死MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-2007.

MADIT-II試驗(yàn)2002年3月MADIT-II試驗(yàn)發(fā)表MADIT-II試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、前瞻性埋藏式自動(dòng)除顫器臨床試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康臑橛^察ICD是否能降低心肌梗塞后心功能不全的患者的總死亡率試驗(yàn)于1998年1月開(kāi)始，由美國(guó)71個(gè)醫(yī)學(xué)中心，歐洲5個(gè)醫(yī)學(xué)中心參加，2001年11月提前結(jié)束MADIT-II試驗(yàn)入選患者1200位入選標(biāo)準(zhǔn)AMI>4周心功能不全，LVEF<30%患者無(wú)室性心動(dòng)過(guò)速病史試驗(yàn)方法試驗(yàn)隨機(jī)分為兩組一組為對(duì)照組，給予傳統(tǒng)的藥物治療，無(wú)抗心律失常藥另一組為ICD治療組觀察ICD與對(duì)照組二者的總死亡率MADIT-II試驗(yàn)結(jié)果(probabilityofsurvival)0.780.690.69P=0.007總死亡率減少31%SCD-HeFT試驗(yàn)本研究共收入2,521名患者最大規(guī)模的ICD臨床試驗(yàn)1/3的患者接受了ICD1/3的患者接受用于控制快速心律失常胺碘酮的治療1/3患者接受安慰劑治療SCD-HeFT試驗(yàn)結(jié)果COMPANION試驗(yàn)–2004NEJM平行、隨機(jī)臨床試驗(yàn)OPTCRT+2OPTCRT-D+2OPT1隨機(jī)分組N=1520目的：判斷CRT-D是否降低心衰患者的住院和全因死亡率；降低心源性死亡；增加總生存率；改善運(yùn)動(dòng)能力COMPANION試驗(yàn)結(jié)果與最佳藥物治療相比，CRT和CRTD均可有效降低患者死亡或心血管事件住院發(fā)生率無(wú)終點(diǎn)事件患者比例%01202403604806007208409601080100806040200天COMPANION試驗(yàn)結(jié)果與最佳藥物治療相比，CRTD可有效降低患者總死亡率01202403604806007208409601080100806040200天無(wú)終點(diǎn)事件患者比例%COMPANION試驗(yàn)結(jié)論QRS波增寬伴L(zhǎng)VEF<35%的中重度心衰（NYHAIII-IV級(jí)）患者，與最佳藥物治療相比CRT和CRT-D均可有效降低死亡率或因心衰再次住院事件發(fā)生率CRT-D可有效降低死亡率CRT-D（2005ESCCHF診斷和治療指南

）植入ICD合并雙心室起搏（CRT-D）可以考慮用于下述有持久癥狀的重度心衰患者以降低死亡率和發(fā)病率NYHAIII-IV級(jí)，伴L(zhǎng)VEF<=35%和QRS>120ms（IIa類(lèi)，證據(jù)水平B）ICD治療被推薦用于改善下述患者生存率：心臟驟停后，或有持續(xù)性的室速，伴有左室收縮功能下降（I類(lèi)，證據(jù)水平A）對(duì)于以下經(jīng)過(guò)選擇的有癥狀的患者植入ICD以減少心臟性猝死是合理的：LVEF<30-35%，非心肌梗塞后40天內(nèi)，經(jīng)最優(yōu)化的藥物治療（包括適當(dāng)?shù)腁CEI、ARB、β-受體阻滯劑和必要時(shí)醛固酮受體拮抗劑）（I類(lèi)，證據(jù)水平A）2005年ACC/AHA/ESC心力衰竭指南

ICD/CRT治療建議ICDCRT缺血性心肌病非缺血性心肌病LVDysfunction(<30-35%)(<35%)NYHA(II-III)(III-IV)QRS>120ms輕度心衰患者是否也能從CRT中獲益？REVERSE試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)CRT能否為NYHAI或II級(jí)伴有寬QRS波患者帶來(lái)的益處610例入選標(biāo)準(zhǔn)：NYHAII或I級(jí)患者QRS≥120msLVEF≤40%LindCetal.JAmCollCardiol.2008;52(23):1834-43REVERSE試驗(yàn)結(jié)果CRT降低心衰住院率（危險(xiǎn)比率0.47，p=0.03）和改善心室結(jié)構(gòu)和功能在第12個(gè)月隨訪時(shí)，與CRT關(guān)閉相比，CRT治療患者之心衰發(fā)生率明顯下降（21%vs16%，p=0.10）LV收縮末期容積指數(shù)（-18.4±29.5ml/m2vs-1.3±23.4ml/m2，p<0.0001）及其他重塑指標(biāo)明顯改善LindCetal.JAmCollCardiol2008;52(23):1834-43Cardiac-ResynchronizationTherapyforthePreventionofHeart-FailureEvents（MADIT-CRT)心臟再同步化治療預(yù)防心衰事件October1,2009vol.361no.14MADIT-CRT試驗(yàn)方法在4.5年的時(shí)間里入選并隨訪了1820例LVEF≤30%QRS波寬度≥130msNYHAI級(jí)或II級(jí)的缺血性或非缺血性心肌病患者所有患者按3:2的比例隨機(jī)分為CRT+（ICD）組（1089例）或單純的ICD組（731例）MADIT-CRT試驗(yàn)方法主要研究終點(diǎn)全因死亡或非致死性心衰事件（以首發(fā)事件為準(zhǔn)）心衰事件先由了解患者治療入組情況的醫(yī)生做出診斷，再由不了解患者治療入組情況的獨(dú)立委員會(huì)做出最終裁定MADIT-CRT試驗(yàn)結(jié)果–主要終點(diǎn)N=1820p<0.001731(1.00)621(0.89)379(0.78)173(0.71)43(0.63)1089(1.00)965(0.92)651(0.86)279(0.80)58(0.73)ICDCRT-D1.00.60.0HeartFailureFreeSurvivalProbability01234YearsfromRandomizationCRT-DICD-onlyMossAJ,HallWJ,CannomDS,etal.[serialonline].NEJM.Sept2009.Inpress.MADIT-CRT試驗(yàn)結(jié)果CRT-ICD組主要研究終點(diǎn)的下降源自于CRT治療減少了41%的心衰事件，這一結(jié)果主要是在針對(duì)QRS波寬度≥150ms患者的亞組分析中得到的CRT能明顯降低左心室容積，改善左室射血分?jǐn)?shù)。兩組患者在全因死亡率方面沒(méi)有明顯的差別，年死亡率均為3%左右。兩組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率都很低MADIT-CRT試驗(yàn)結(jié)論對(duì)于臨床癥狀相對(duì)較輕（NYHAI-II級(jí)）的低射血分?jǐn)?shù)、寬QRS波患者，CRT聯(lián)合ICD治療（CRT-D）能顯著降低心衰事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2010年ESC心力衰竭治療指南EuropeanHeartJournalAdvancedAccesspublishedAugust27,20102010年ESC心力衰竭治療指南建議患者人群適應(yīng)證分類(lèi)證據(jù)水平推薦植入CRT-D優(yōu)先于CRT-P，可降低發(fā)病率或預(yù)防疾病惡化NHYAII級(jí)LVEF<0.35QRS>150ms竇性心