第三章化學合成藥物的工藝研究

第三章化學合成藥物的工藝研究根據(jù)初步選定的路線和操作方法，一般先用較純的化學試劑為原料進行實驗室研究，這樣可以排除由于原料中的雜質而影響反應的正常進行。目前我國藥品規(guī)格一般規(guī)定有：一級：即保證級試劑（G?R）；二級：分析試劑（A?R）；三級：化學純試劑（C?P）；四級：實驗試劑（L?R）；另外還有工業(yè)品（T?P）。實驗室用得最多的是A?R和C?P級。化學反應的內因和外因一個化學反應能否順利進行或發(fā)生，由它的內因和外因所決定?；瘜W反應的內因：主要指參與反應的分子中原子的結合狀態(tài)、鍵的性質、立體異構現(xiàn)象、功能基團活性、各種原子和功能基團之間的相互影響及物理性質等，內因是設計和選擇合成路線的理論依據(jù)。化學反應的外因：包括反應的配料比、溶解度、催化劑、pH值、壓力、反應物濃度、反應時間、反應終點控制、設備狀況、生成物的后處理及質量檢查等。藥物生產工藝研究的幾個重大課題：1)配料比參與反應的各物料相互間物質量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學反應的介質、溶劑化作用。3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉移催化、酶催化等，加速化學反應、縮短生產周期、提高產品的純度和收率。4)反應溫度和壓力化學反應需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉換等。5)反應時間及其監(jiān)控適時控制反應終點，可使獲得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術。7)產品的純化和檢驗化學原料藥的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進行。8)安全和三廢處理研究反應條件的方法藥物的生產工藝是各種化學單元反應和化工單元操作的有機組合和綜合應用。在工藝研究中研究的是化學反應條件對反應的物質性能起作用的規(guī)律性。在研究反應條件的影響時，一般從個別條件開始，如：在溫度、壓力和配料比等條件固定不變時，研究反應時間對收率的影響；或在反應時間、溫度和壓力等條件固定不變時，研究原料配比對收率的影響等等。為了減少實驗次數(shù)，通常采用數(shù)理統(tǒng)計學中的正交設計法、均勻設計法來安排實驗和處理數(shù)據(jù)，以取得最佳的工藝條件，即有效地控制反應朝著正反應方向進行，盡快地加速正反應，以最短的時間和最少的原料獲得最多的產品。對于一個有機反應來講除正反應外，不可避免的還有副反應。在生產實踐中對副反應必須加以控制，盡可能地避免副反應的發(fā)生或盡可能地使副反應緩慢進行。對副反應本身的規(guī)律也要象正反應一樣進行研究。針對副反應發(fā)生的主要因素進行有效的控制。大部分有機化學反應速度較慢，反應速度是合成藥物的主要矛盾。盡快的加速化學反應，不僅能提高設備的生產能力和縮短生產周期，更重要的是大大地降低了由于這個或那個因素而發(fā)生副反應的可能性。影響反應速度的因素可歸納為：配料比、濃度、溫度、溶劑、催化劑等，這些因素均是實驗室研究的主要對象。3.1反應物的濃度與配料比3.1.1反應物濃度基元反應—凡反應物分子在碰撞中一步直接轉化為生成物分子的反應稱為基元反應。非基元反應—凡反應物分子要經過若干步，即若干個基元反應才能轉化為生成物的反應，稱為非基元反應。伯鹵代烷的水解：對于任何基元反應，反應速度總是與它的反應物濃度的乘積成正比。叔鹵代烷的堿性水解：化學反應按其進行的過程可分：簡單反應—由一個基元反應組成的化學反應，稱為簡單反應。復雜反應—兩個基元反應構成的化學反應則稱為復雜反應。如可逆反應、平行反應和連續(xù)反應等。質量作用定律—當溫度不變時，反應的瞬間反應速率與直接參與反應的物質瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應物濃度的指數(shù)等于反應式中各反應物的系數(shù)。例如：（1）單分子反應如在一基元反應過程中，若只有一分子參與反應，則稱為單分子反應。反應速度與反應物濃度成正比。

如熱分解反應、異構化反應、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構等。（2）雙分子反應當兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應成為雙分子反應，也即二級反應。反應速度與反應物的乘積（相當于二次方）成正比。如加成反應、取代反應、消除反應等。（3）零級反應反應速度與反應物濃度無關，而僅受其它因素影響的反應為零級反應，其反應速度為常數(shù)。如某些光化學反應、表面催化反應、電解反應等。（4）可逆反應（5）平行反應平行反應—一反應物系統(tǒng)同時進行幾種不同的化學反應。在生產上將所需要的反應稱為主反應，其余稱為副反應。

35％

65％氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt一般情況下，反應物濃度↗，反應速率↗，設備能力↗，溶劑用量↘；副反應速率↗。如依達拉奉的合成中：3.1.2配料比

1.凡屬可逆反應，可采取增加反應物之一的濃度，或從反應系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的方法，以提高反應速率和增加收率。

2.當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則應增加其配料比。例如：磺胺類藥的關鍵中間體對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。從反應歷程了解到，氯磺化反應基本上是分兩步進行的。從副反應來看，氯磺化的副反應很多，其中影響ASC產量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的濃度并與ASC作用將其轉變?yōu)橄鄳幕撬?。同時硫酸還可與中間產物乙酰氨基苯磺酸作用而將磺酸基代替乙?；?。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反應液中的濃度，從而減少副反應。副反應在上例中主反應是增加氯磺酸的投料量有利，副反應則可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生產實踐中必須考慮原料的有效利用率和經濟核算。實踐證明，當配料比為1.0:4.8時ASC的收率為84%；配料比提高到1.0:7.0時ASC的收率為87%；可見當配料比超過1.0:5.0時對產物收率影響不大，因此一般采用較合理的配料比為1.0:4.5--5.0。

3.若反應中有一反應物不穩(wěn)定，則需要增加其用量，以保證有足夠的量參與反應。例：苯巴比妥的最后一步縮合反應：由苯基乙基丙二酸乙酯與尿素縮合。

4.當參與主副反應的反應物不盡相同，應利用這一差異，增加某一反應物用量以加強主反應的競爭力。例：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，可由下列反應制得。副反應之一

5.為了防止連續(xù)反應(副反應)的產生，有些反應物的配料比宜小于理論量，使反應進行到一定程度后停下來。例：氯霉素的原料對硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，再硝化、氧化而得。3.2.加料次序

某些化學反應要求物料的加入按一定的先后次序，否則會加劇副反應，使收率降低，有些物料在加入時可以一次投入，而有些物料則要分批慢慢加入?？梢娂恿洗涡驅铀僬磻捅苊饣蜃铚狈磻兄苯拥挠绊?，當然也不是任何一個反應的加料次序都有相同的重要性。

a、對反應的影響：在氯霉素生產中，對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備是由游離的對硝基-α-氨基苯乙酮在醋酸鈉和醋酐低溫下進行的，由于游離的對硝基苯乙酮很容易雙分子縮合，再遇空氣氧化成紫色的吡嗪化合物。所以投料時要嚴格先加對硝基-α-氨基苯乙酮和醋酐,后加醋酸鈉,這樣當對硝基-α-氨基苯乙酮游離出來,立即就被醋酐乙?；?來不及發(fā)生雙分子縮合。

b、熱效應：對一些熱效應較小的無特殊副反應的反應，加料次序對收率意義不大。在加料時，僅從加料的便利、攪拌的要求或設備腐蝕的要求上，采用比較適宜的加料次序。對一些熱效應較大的、同時可能發(fā)生副反應的反應，加料次序卻成為一個不容忽視的問題，且直接影響收率的高低。

例：維生素C的生產過程中的酮反應，是在酮化鍋內加入含量95-98%，水分0.5%以下的丙酮，冷卻至5℃，緩慢加入發(fā)煙硫酸，然后加山梨糖。次序不能顛倒，否則糖易碳化。3.3反應溫度阿累尼烏斯反應速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)則：四種類型：（1）一般反應：（2）爆炸反應反應速率k與溫度t是指數(shù)關系可用阿累尼烏斯方程計算（3）催化加氫或酶催化反應（4）特殊反應吸熱反應與放熱反應：溫度對化學平衡的關系式：R-氣體常數(shù)，T-絕對溫度，△H-熱效應，K-平衡常數(shù)△H為正值，吸熱反應，T升高，K增大；△H為負值，放熱反應，T升高，K減小。3.4反應壓力1、壓力影響化學平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進反應進行；3、加壓可提高反應物或溶劑的沸點，提高反應溫度，縮短反應時間。3.5反應時間反應時間是反應過程中一個重要因素。任何一個反應都有一個最佳反應時間，超過最佳反應時間會導致副反應增加。如何判斷反應的終點？3.6溶劑的選擇和溶劑化效應1、溶劑的作用：傳質、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著的現(xiàn)象。由于溶質離子對溶劑分子施加特別強的力，溶劑層的形成是溶質離子和溶劑分子間作用力的結果。質子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應物發(fā)生氫鍵結合，產生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物非質子性溶劑：不含易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）非質子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）3、溶劑對反應速度的影響離子型反應溶劑的改變能夠相應地改變均相化學反應的速率和級數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實現(xiàn)化學反應的加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應

4、溶劑對反應方向的影響例1甲苯與溴進行溴化時，取代反應發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。例2苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反應，在硝基苯溶劑中，產物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應，產物主要是鄰位取代產物。

5、溶劑對產品構型的影響由于溶劑極性不同，有的反應產物中順反異構體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構體。研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構體的生成。DMF96％順式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加

6、溶劑對互變異構體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構體系中兩種型式的含量，因而也影響產物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高。3.7催化劑

某一種物質在化學反應系統(tǒng)中能改變化學反應速度，而本身在化學反應前后化學性質沒有變化，這種物質稱之為催化劑。正催化負催化自動催化1、催化作用機理：1)催化劑能降低反應活化能，增大反應速度，但不能改變反應的平衡狀態(tài)。在工業(yè)生產上：①對于平衡常數(shù)大，反應速度慢的反應，用合適的催化劑來加快反應速度，縮短反應時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學反應在熱力學因素和動力學因素之間的矛盾。③對于可逆反應，催化劑同時加快正反應、逆反應的速度。④可以用來測定較慢反應的反應熱和平衡常數(shù)。

2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應物系統(tǒng)，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃

2、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產品量來表示。例：接觸法生產硫酸，24h生產1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：A=(1*1000)/(100*24)=0.42Kg硫酸/(Kg催化劑?h)影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應速度很慢，隨著溫度上升，反應速度逐漸增大，但達到最大反應速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時，往往加入少量物質（<10%），這種物質對反應的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。如：合成氨的Fe催化劑，加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。3)載體（擔體）常把催化劑負載在某種惰性物質上，這種物質稱為載體。常用的載體有活性碳、硅藻土等。使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝。4)催化毒物對于催化劑的活性有抑制作用的物質，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。

3、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應，它在有機合成中的應用廣泛。

Lewis酸—這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結構中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對未共享電子的原子發(fā)生結合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。

Lewis堿—一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結合的，成為Lewis堿。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是堿

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH

通常，催化反應是將反應過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應物之一作用，形成中間絡合物；這中間絡合物又必須是活潑的，即容易與另一反應物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應，容易放出質子或接受質子的物質，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑。例如酯化反應的歷程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒有質子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應就難以進行。Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。若沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無法形成反應的中間復合物，烴化反應就無法進行。在醇醛縮合反應中含有-氫原子的醛或酮類。在堿的催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿的催化作用，使一個-氫原子從醛分子中以質子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結合生成醇醛。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應無法進行。

常用的酸性催化劑有：無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件）

常用的堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸強堿鹽、有機堿、醇鈉和金屬有機化合物。強酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）

3.7原料、中間體