他汀新進(jìn)展課件

*2012年他汀新進(jìn)展2012中國(guó)成人膽固醇治療狀況最新流調(diào)報(bào)告：

中國(guó)成人高膽固醇知曉率、治療率及控制率均較低TC升高或邊緣升高百分比%Circulation.2012;125:2212-2221.中國(guó)46239成人的膽固醇治療的知曉率、治療率和控制率2012年中國(guó)門(mén)診患者血脂達(dá)標(biāo)率現(xiàn)狀調(diào)查顯示：

門(mén)診患者血脂達(dá)標(biāo)率不理想REALITY-CHINASURVEY.危險(xiǎn)分層與LDL-C達(dá)標(biāo)率按照低危、中危、高危和極高危分層后，門(mén)診患者的達(dá)標(biāo)率分別為38.1%、29.7%、19.9%和21.1%。尤其高危和極高?；颊哌_(dá)標(biāo)率反而是最不理想的。REALITY-CHINASURVEY.2012ACCpresentedonMarch26,2012,atChicago.在中國(guó)日趨嚴(yán)峻的健康問(wèn)題下，他汀一直起著至關(guān)重要的作用，那么2012年他汀有哪些重要進(jìn)展呢？2012年他汀進(jìn)展他山之石——他汀抗冠心病患者抑郁3山重水復(fù)——他汀引起新發(fā)糖尿病1柳暗花明——他汀逆轉(zhuǎn)膽固醇結(jié)晶2山重水復(fù)——他汀引發(fā)糖尿病1肝酶檢測(cè)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知功能洛伐他汀肌肉損傷FDA他汀安全標(biāo)簽更新FDA他汀安全性標(biāo)簽更新內(nèi)容他汀引起血糖水平升高和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有研究人員報(bào)道應(yīng)用他汀可能會(huì)升高血糖水平。FDA也分析了多項(xiàng)他汀相關(guān)的臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的患者治療后血糖水平升高，并且他們的2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有少許增加。新標(biāo)簽將會(huì)告誡醫(yī)療保健人員和患者這個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。FDA認(rèn)為他汀治療可能引發(fā)糖尿病的依據(jù)FDA:他汀和糖尿病PROVE

IT-TIMI22Sattar等在Lancet發(fā)表的薈萃分析JUPITER研究分析結(jié)果顯示他汀能夠引發(fā)糖尿病事件Lancet2010;375:735-42.13項(xiàng)心血管病研究中他汀和糖尿病事件的關(guān)系JUPITER：

JUPITER是最大的他汀類藥物用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防的試驗(yàn)。該研究隨即入選了17,802

例在基線時(shí)沒(méi)有心血管疾病或糖尿病的人群，分別給予瑞舒伐他汀每日20毫克或安慰劑治療。但該試驗(yàn)被提前終止，主要是由于瑞舒伐他汀組出現(xiàn)了一個(gè)意想不到的結(jié)果：醫(yī)生報(bào)告的健康人群在接受瑞舒伐他汀治療后增加了26%

的新發(fā)糖尿病患者。安全性和耐受性瑞舒伐他?。╪=9801）對(duì)照組（n=9801）P值不良事件（%）任何SAE15.215.50.60肌無(wú)力，肌痛16.015.40.34肌病0.10.10.82肌溶<0.10.1——新腫瘤3.43.50.51腫瘤死亡0.40.70.02胃腸病例19.719.20.43腎病6.05.40.08出血2.93.10.45肝病19.719.20.43其他事件（%）新發(fā)糖尿病*2.42.10.01出血性卒中0.10.10.44JUPITER：

健康人群瑞舒伐他汀治療后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加NEngJMed.2008;359:2195*醫(yī)師報(bào)告新診斷糖尿病上述證據(jù)引人深思：

伴有糖尿病的心血管病患者還能使用他汀嗎？CardioSource最新文章：重新思考他汀和糖尿病JUPITER的研究結(jié)果不足為奇AmJCardiol.2007;100:1659-64.基線特征篩選隊(duì)列(n=89,890)隨機(jī)隊(duì)列(n=17,802)年齡

(歲)女性(%)體重指數(shù)(kg/m2)血壓(mmHg)

收縮壓

舒張壓當(dāng)前吸煙者(%)代謝綜合征(%)基線血脂(mg/dL)*

總膽固醇LDL-CHDL膽固醇

甘油三酯血紅蛋白A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3入組平均年齡66歲,BMI28.4kg/m2,收縮壓134mmHg,41%有代謝綜合征并且在瑞舒伐他汀治療組有77%發(fā)展為糖尿病的患者在治療前已有空腹血糖受損請(qǐng)不要忽略了房間里的大象：

代謝綜合征2011

ACC官方期刊刊登了一項(xiàng)關(guān)鍵性的分析

Waters等分析了三項(xiàng)高劑量阿托伐他汀（TNT、IDEAL和SPARCL）研究中的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。三項(xiàng)研究中新發(fā)糖尿病者基線時(shí)均有

較高危險(xiǎn)因素存在JACC.2011;57;1535-1545.空腹血糖>5.6mmol/L空腹甘油三酯>1.7mmol/L體重指數(shù)>30kg/m2有高血壓病史P<0.0001TNT研究IDEAL研究SPARCL研究證據(jù)表明，與他汀類藥物相關(guān)的新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，實(shí)際上可能是由基礎(chǔ)的代謝綜合征所驅(qū)動(dòng)的

專家觀點(diǎn):總體而言，他汀治療帶來(lái)的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)FDA列舉多項(xiàng)證據(jù)說(shuō)明他汀引起糖尿病，但這些研究入組時(shí)均未排除糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，或者有代謝綜合征存在。醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)為心腦血管疾病患者處方他汀，其獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)積極減肥、降壓和增加運(yùn)動(dòng)。2010:AS早期病變中即有微小膽固醇結(jié)晶

且與早期炎癥有關(guān)蘇木/伊紅染色共聚熒光反射鏡高膽固醇飲食紅色：巨噬細(xì)胞藍(lán)色：DNA染色綠色：膽固醇結(jié)晶使用共聚熒光技術(shù)，高膽固醇飲食2周后，小鼠主動(dòng)脈竇節(jié)段即發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶，同時(shí)有大量巨噬細(xì)胞聚集；正常飲食小鼠未發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶高膽固醇喂養(yǎng)小鼠12周，對(duì)小鼠主動(dòng)脈竇節(jié)段分別進(jìn)行蘇木/伊紅染色和共聚熒光染色DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362膽固醇結(jié)晶促進(jìn)早期炎性物質(zhì)IL-1β釋放

與活化NLRP3炎性小體有關(guān)野生型小鼠NLRP3敲除型小鼠膽固醇結(jié)晶（μg/ml）膽固醇結(jié)晶（μg/ml）DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響動(dòng)粥進(jìn)程的兩步模型（1）：誘發(fā)局部炎癥，促進(jìn)大脂質(zhì)核心形成JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164LDL進(jìn)入內(nèi)膜反復(fù)循環(huán)富含脂質(zhì)壞死核心的斑塊泡沫細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外脂質(zhì)沉積壞死核心形成泡沫細(xì)胞內(nèi)形成膽固醇結(jié)晶泡沫細(xì)胞形成不穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，

膽固醇結(jié)晶還是斑塊破裂的重要誘發(fā)因素從膽固醇到形成結(jié)晶的過(guò)程，會(huì)導(dǎo)致體積擴(kuò)大；在動(dòng)脈內(nèi)，膽固醇結(jié)晶會(huì)刺破纖維帽，導(dǎo)致斑塊迅速破裂在ACS和腦血管病患者中，都觀察到在斑塊破裂部位膽固醇結(jié)晶大量穿過(guò)斑塊和內(nèi)膜人體斑塊研究顯示：

所有ACS患者都有膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽ACS（n=19）vs.非ACS（n=12）死亡后24小時(shí)內(nèi)，取冠脈進(jìn)行光學(xué)和掃描電鏡檢查，了解結(jié)晶穿過(guò)內(nèi)膜的情況ACSvs.非ACS：穿透性膽固醇結(jié)晶ACS膽固醇結(jié)晶斑塊破裂ACS(n=19)19(100%)17(89%)非ACS(n=12)0（0%）0（0%）P值0.00010.0001AmJCardiol2009;103:959–968膽固醇結(jié)晶含量是斑塊破裂的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素結(jié)晶含量vs.血栓風(fēng)險(xiǎn)結(jié)晶含量vs.癥狀風(fēng)險(xiǎn)膽固醇結(jié)晶含量膽固醇結(jié)晶含量AmJCardiol2009;103:959–968小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響AS進(jìn)程的兩步模型動(dòng)脈滋養(yǎng)血管液態(tài)膽固醇系統(tǒng)觸發(fā)斑塊破裂伴斑塊內(nèi)出血侵蝕較大脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂，同時(shí)刺破動(dòng)脈滋養(yǎng)血管導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血較小脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺入纖維帽導(dǎo)致斑塊侵蝕JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164（2）：結(jié)晶刺破纖維帽，導(dǎo)致斑塊破裂針對(duì)膽固醇結(jié)晶

——炎癥通路的抗動(dòng)脈粥樣硬化治療挑戰(zhàn)膽固醇、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化的治療策略膽固醇結(jié)晶動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂炎癥他汀cyclodextrinNLRP3小分子抗體IL-1β抗體炎癥體外研究：

他汀能夠抑制膽固醇結(jié)晶的形成和體積增長(zhǎng)純凈膽固醇粉2g置于10ml量筒，溶于37℃玉米油，分別加入或不加入他汀，加入他汀分別為普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀，然后加入1ml水以激發(fā)結(jié)晶形成。計(jì)算膽固醇結(jié)晶后的體積變化。該實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，取平衡值。無(wú)他?。后w積增加1.6cm他?。后w積未增加AmJCardiol2011;107:1710–1717體外研究：

他汀抑制膽固醇結(jié)晶體積增長(zhǎng)呈劑量依賴AmJCardiol2011;107:1710–1717*p=0.03,0vs.20mg;?p=0.001,0vs.40mg;?p=0.03,阿托伐他汀40mgvs.辛伐和普伐體外研究：

他汀抑制結(jié)晶形成同時(shí)破壞溶解結(jié)晶結(jié)構(gòu)無(wú)他汀普伐他汀50mg普伐他汀50mg無(wú)他汀對(duì)上述結(jié)晶提純，使用掃描電鏡觀察有他汀和無(wú)他汀組的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。結(jié)晶溶解定義為由于結(jié)晶彎曲、侵蝕、分割及融合致使結(jié)晶尖條狀結(jié)構(gòu)和鋒利的邊緣消失AmJCardiol2011;107:1710–1717體外研究：

他汀防治膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽取3g純凈膽固醇粉置于4ml玻璃試管使用熱風(fēng)槍使其融化，取小白鼠腸系膜覆蓋試管口。室溫冷卻試管使膽固醇結(jié)晶化。無(wú)他汀組普伐他汀90mg肉眼所見(jiàn)電鏡所見(jiàn)肉眼所見(jiàn)：未加他汀組：結(jié)晶體積增大溢出試管口；添加他汀組：體積未見(jiàn)增加，未見(jiàn)明顯纖維膜破壞電鏡所見(jiàn)：未加他汀組：結(jié)晶多呈尖銳條狀且刺破纖維膜；添加他汀組：結(jié)晶形狀較鈍，少尖條狀結(jié)構(gòu)該體外研究顯示：他汀可通過(guò)抑制膽固醇結(jié)晶體積增長(zhǎng)和破壞結(jié)晶的尖條狀結(jié)構(gòu)來(lái)防止結(jié)晶刺破纖維膜，防止斑塊破裂AmJCardiol2011;107:1710–1717他汀治療/處理使膽固醇結(jié)晶數(shù)量顯著減少AMI及血管內(nèi)膜切除術(shù)患者共獲得65個(gè)斑塊樣本，術(shù)前服用他汀或體外他汀處理使斑塊內(nèi)結(jié)晶數(shù)量顯著減少AmJCardiol2011;107:1710–1717電鏡觀察斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶數(shù)量普伐他?。╪=16）辛伐他汀(n=25)阿托伐他汀(n=24)所有他汀(n=65)對(duì)照（n=65)2.1±1.22.0±1.12.1±1.11.3±1.0術(shù)前服用他汀組（n=65）1.3±1.21.3±1.01.2±0.91.3±1.0P值0.0030.001<0.001<0.001該研究同期獲取來(lái)自AMI死亡患者冠狀動(dòng)脈以及相應(yīng)血管手術(shù)患者（部分術(shù)前已服用他?。┑念i動(dòng)脈、股動(dòng)脈的共65個(gè)斑塊樣本，每個(gè)斑塊一分為二，分別置于緩沖液或緩沖液+他汀孵育48h，以掃描電鏡觀察結(jié)晶結(jié)構(gòu)變化。頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)前他汀治療

使人頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶溶解和破壞頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)前未服用他?。耗懝檀冀Y(jié)晶刺破斑塊內(nèi)膜頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)前口服阿托伐他?。航Y(jié)晶溶解變薄，邊緣不規(guī)則，有些結(jié)晶彎倒AmJCardiol2011;107:1710–1717他汀孵育冠脈斑塊

使冠脈斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶溶解破壞無(wú)他汀辛伐他汀處理：膽固醇結(jié)晶溶解和結(jié)構(gòu)破壞AmJCardiol2011;107:1710–1717小結(jié)膽固醇結(jié)晶并非晚期AS病變的標(biāo)志，而是炎癥早期促發(fā)因素，易于刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂他汀可有效消融結(jié)晶，防止斑塊破裂，從新的視角揭示了他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制。他山之石——他汀抗抑郁3心血管病常伴抑郁癥狀心臟介入術(shù)后抑郁明顯增多抑郁和心血管疾病均非常常見(jiàn)，且常常共同發(fā)生。流行病學(xué)資料顯示，各種心血管疾病患者發(fā)生抑郁的患病率在15%~20%。一項(xiàng)對(duì)心臟介入治療術(shù)后患者焦慮抑郁狀態(tài)

分析研究356例患者中，存在焦慮狀態(tài)的占18.5%，抑郁狀態(tài)的占19.7%，焦慮合并抑郁狀態(tài)的占9.8%。弭守玲等，《中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)》2011年05期心血管病合并抑郁障礙患者

主張應(yīng)用“雙心”理念心理治療行為治療藥物治療針對(duì)基礎(chǔ)心臟疾病為一“心”；針對(duì)焦慮抑郁等情緒障礙，分析癥狀歸屬，做好鑒別診斷，并分別采取心理治療與藥物治療，以心理治療為主為另一“心”。治療策略有：胡大一教授提倡構(gòu)建“雙心醫(yī)學(xué)”模式對(duì)于心血管疾病合并精神心理障礙的干預(yù)，需要綜合的疾病管理模式，既要兼顧軀體疾病的治療，加強(qiáng)心臟病的二級(jí)預(yù)防，又要注意精神心理障礙的干預(yù)，這也是近年來(lái)我所提倡的“雙心醫(yī)學(xué)”的模式。他汀與“雙心醫(yī)學(xué)”之間

是否存在關(guān)系呢？2012新研究證明：

他汀降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)JClinPsychiatry,2012,Feb21.研究人員通過(guò)對(duì)965名患有心臟疾病的人抑郁情況進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)：相比于不服用他汀類藥物的心臟疾病患者，那些服用他汀類藥物心臟疾病患者身上出現(xiàn)的抑郁癥的臨床表現(xiàn)要明顯少得多。試驗(yàn)設(shè)計(jì)776名無(wú)抑郁癥的心血管病患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)他汀治療（n=520）未使用他汀治療（n=256）隨訪6年他汀類藥物可降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)圖A：對(duì)于全部的965名冠心病患者，與未接受他汀治療的患者相比，接受他汀治療的受試者在試驗(yàn)初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險(xiǎn)較低(P<0.01)。研究人員對(duì)他汀與抑郁風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行分析，通過(guò)患者健康問(wèn)卷(PJQ)對(duì)患者的抑郁癥狀進(jìn)行衡量，共跟蹤隨訪了6年時(shí)間。JClinPsychiatry,2012,Feb21.圖B：對(duì)776名無(wú)抑郁癥的心臟疾病患者進(jìn)行了跟蹤調(diào)查，接受他汀治療的受試者在試驗(yàn)初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險(xiǎn)較低(P<0.01)。他汀使用后使所有參與研究患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)降低33%，

使基線時(shí)無(wú)抑郁癥狀的患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)降低38%JClinPsychiatry,2012,Feb21.他汀抗抑郁的可能機(jī)制（作者的觀點(diǎn)）他汀類藥物可能具有長(zhǎng)效的抗抑郁作用，大概是由于它具有防止大腦內(nèi)血管硬化的作用，而大腦內(nèi)血管硬化可導(dǎo)致抑郁癥狀JClinPsychiatry,2012,Feb21.JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.另一項(xiàng)新研究證明：他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)2005-2006年選取193例冠心病、心梗等支架植入術(shù)后患者，觀察他們的抑郁發(fā)展情況，觀察分兩階段：3個(gè)月時(shí)收集一次數(shù)據(jù)，9個(gè)月時(shí)收集一次數(shù)據(jù)。JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.3個(gè)月時(shí)，他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)69%JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.9個(gè)月時(shí)，他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)79%JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.他汀抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為抑郁治療打開(kāi)了新篇章“……橫斷面人群研究顯示，低血清膽固醇與抑郁癥狀的增加相關(guān)……

在本研究中，他汀確實(shí)降低了心臟病患者的抑郁風(fēng)險(xiǎn)，盡管還有很多局限性，但是這一發(fā)現(xiàn)超越了傳統(tǒng)的抗抑郁治療，打開(kāi)了以病理生理學(xué)為基礎(chǔ)抗抑郁大門(mén)……”小結(jié)他汀類藥物可降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)心臟介入后使用他汀類藥物可顯著降低抑郁風(fēng)險(xiǎn)，可能是通過(guò)氧化與炎癥通路抑制抑郁癥的發(fā)生他汀抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為抑郁治療打開(kāi)了新篇章2012國(guó)際最新