第七章+擬腎上腺素藥和抗腎上腺素

第七章擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥（AdrenergicAgentsandAdrenergicAntagonists）腎上腺素受體按其對遞質(zhì)或?qū)M腎上腺素藥反應性地不同,分為α和β兩種類型.1、α受體的亞型

α1受體α2受體的功能

2、β受體的亞型

β1受體：β2受體

受體分類α1受體α1受體：主要存在于突觸后膜，分布在大多數(shù)由神經(jīng)支配的血管平滑肌、擴瞳肌、毛發(fā)運動平滑肌和心臟的效應細胞上。α1受體激動時的表現(xiàn)：皮膚粘膜和血管和內(nèi)臟血管收縮，外周阻力增大，血壓上升，瞳孔收縮，毛發(fā)豎立，心肌收縮力增強。α2受體α2受體：主要存在于突觸前膜，也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后膜，血小板，腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)末梢，某些非神經(jīng)支配的血管平滑肌和脂肪細胞上。α2受體激動時表現(xiàn)：降低血壓、血小板聚集，抑制非神經(jīng)支配的血管平滑肌收縮，抑制脂肪分解等。β受體β1受體：分布在心臟和脂肪細胞上。興奮時心肌收縮力加強，心率加快。Β2受體：存在于呼吸道、子宮、和血管平滑肌、骨骼肌和肝臟效應細胞上。興奮時支氣管、子宮和血管平滑肌松弛，促進骨骼肌對鉀離子的攝取和加強糖原分解。

具有興奮α1受體作用得到藥物，臨床用于升高血壓和抗休克;具有興奮中樞α2受體作用的藥物，臨床用于降低血壓；具有β1受體作用的藥物用于強心和抗休克；具有興奮β2受體作用的藥物，臨床上用于平喘和改善微循環(huán)。用途根據(jù)生理效應的不同，腎上腺素能受體可分為：α受體β受體α1α2心臟效應細胞血管平滑肌擴瞳肌毛發(fā)運動平滑肌激動劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)adrenalineneversal）降壓改善微循環(huán)突觸前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪細胞降血壓β1心臟、腎臟、腦干強心和抗休克心率失常高血壓，心絞痛β2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)β3脂肪組織激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病R=CH3腎上腺兒茶酚胺類R=H 去甲腎上腺素，α激動劑R=CH(CH3)2異丙腎上腺素，β激動劑兒茶酚胺的生物合成途徑一、擬腎上腺素藥物（AdrenergicAgents）二、選擇性α受體（Selectiveαagonists）三、選擇性β受體（Selectiveβagonists）四、腎上腺素受體激動劑的構校關系

（Structure－ActivityRelationshipsofAdrenergicReceptorAgonists）第一節(jié)擬腎上腺素藥物（AdrenergicAgents）腎上腺素能激動劑

腎上腺素能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine按化學結(jié)構分類：1.兒茶酚胺類 2.非兒茶酚胺類按作用的受體分類1.α腎上腺素能激動劑2.β腎上腺素能激動 *（一）兒茶酚類易于氧化成去甲腎上腺素紅，進而聚合成棕色，注射劑時應加抗氧劑，密閉保存@易被單氨氧化酶（MAO）和兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，口服無效兒茶酚胺極性大，中樞作用小α-位羥基通過氫鍵與受體結(jié)合，R（-）活性好，易于消旋@側(cè)鏈氨基上取代基越大，β受體選擇性越好α-位無羥基時，極性弱，擬交感作用也弱，易于進入中樞產(chǎn)生興奮作用，部分為毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）*α，βα，ββ1βα，β&腎上腺素：對α和β受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等去甲腎上腺素用于各種休克鹽酸異丙腎上腺素：為β受體激動劑。用于支氣管哮喘，以及傳導阻滯、心肌梗死后的心源性抗休克和敗血性休克等

鹽酸多巴胺：為α和β受體激動劑；多巴胺受體激動劑。用于各種類型休克鹽酸多巴酚丁胺：心源性抗休克硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：β2－受體激動劑，平喘12（二）非兒茶酚類1.苯乙胺類1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝不易被酯酶和COMT破壞，口服有效硫酸特布他林（terbutaline）

為β2受體激動劑，主要用于支氣管哮喘非兒茶酚胺結(jié)構：體內(nèi)代謝不發(fā)生3位酚羥基的甲基化重酒石酸間羥胺2個手性碳主要激動α受體，適用于各種休克及手術時低血壓。2.苯異丙胺類鹽酸麻黃堿（ephedrine）(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

性質(zhì)：

（1）游離堿堿性較強

（2）分子中不含兒茶酚結(jié)構，性質(zhì)較穩(wěn)定

（3）冰毒原料，《麻黃素管理辦法》

（4）四個光學異構體12(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途：混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應、低血壓等。具有中樞不良反應。

一.擬腎上腺素藥物（AdrenergicAgents）1234二、選擇性α受體激動劑選擇性α受體激動劑分為α1,α2和缺乏選擇性的α受體激動劑三類。

去甲腎上腺素：對α1,α2受體均有激動作用，臨床上用其重酒石酸鹽，它的收縮血管和升高血壓作用較腎上腺素強，而興奮心臟、擴張支氣管作用較弱，用于各種原因引起周圍循環(huán)衰竭。苯福林和甲氧明

（PhenylephirineandMethoxamine）·HCl苯福林·HCl甲氧明苯福林和甲氧明是選擇性的直接作用于α1受體的擬腎上腺素藥，具有收縮血管，升高血壓的作用。它們的升壓作用中等，并不增加心輸血量，用于抗休克無突出特點。甲氧明可引起有迷走神經(jīng)介導的心動過緩，臨床上限用于低血壓患者升壓。苯福林可興奮虹膜瞳孔擴大肌引起散瞳，不松弛睫狀肌，不會影響晶體凸度，用于散瞳檢查眼底，具有恢復快，不引起視物模糊等特點。間羥胺

（Metaraminol）可直接作用α和β受體，但主要作用于α受體，它可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，進入突觸前膜附近囊泡，通過置換作用促使囊泡中存儲的去甲腎上腺素釋放，間接地發(fā)揮擬交感作用。間羥胺

（Metaraminol）

本品有較強的收縮周圍血管和中等度增強心肌收縮力作用。臨床上用于防治低血壓和作為心源性或感染性休克的輔助治療。作用持久。臨床上應用的是其重酒石酸鹽。甲基多巴

（Methyldopa）本品除降低外周阻力外，亦可減少心輸出量。常見副反應有鎮(zhèn)靜、嗜誰、立位。低血壓等。鹽酸可樂定

（ClonidineHydrochloride）化學名為2-[(2,6-二氯苯基)亞氨基]-咪唑烷鹽酸鹽。白色結(jié)晶性粉末，無臭略有甜味。在水中溶解，在氯仿中極微溶解，在乙醚中幾乎不溶。mp.305℃，游離堿mp.130℃·HCl鹽酸可樂定的合成NH4SCNHClCH3IHCl·HCl三、選擇性β受體激動劑

（Selectiveβagonists）

1、多巴酚丁胺2、普瑞特羅3、硫酸沙丁胺醇

尋找具有正性肌力作用而無異丙腎上腺素加快心率副作用的選擇性β1受體激動劑也是強心藥物研究的一個方面。多巴酚丁胺

（Dobutamine）多巴酚丁胺嗜選擇性興奮心臟的β1受體激動劑。它可增加心肌收縮力和心搏量，而不影響動脈壓和心率。·HCl普瑞特羅

（Prenalterol）普瑞特羅化學結(jié)構中含有β受體阻斷劑的側(cè)鏈，但是它是β1受體激動劑。能直接興奮心肌，正性肌力作用強，對心率影響不明顯。本品口服耐受性良好，作用持久，不增加心肌耗氧量，適用于急慢性心力衰竭患者的治療硫酸沙丁胺醇

（SulbutamolSulfate）化學名為1－（4－羥基－3－羥甲基苯基）－2－（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽。白色或近白色結(jié)晶性粉末。水中易溶，乙醇中極微溶解，氯仿或乙醚中幾乎不溶?！?/2H2SO4四、腎上腺素受體激動劑的構效關系

直接作用于受體的擬腎上腺素藥的化學結(jié)構必須與受體活性部位相適應，使之能形成藥物－受體復合物，繼而發(fā)生特定的信息傳導作用。（1）具有苯乙胺的母體結(jié)構(任何碳鏈的延長和縮短都會使活性降低。)βα（2）苯環(huán)上羥基可顯著地增強擬腎上腺素作用。3，4－二羥基化合物比一個羥基的化合物活性大，麻黃堿的作用強度位腎上腺素1/100，但是此類藥物口服后，3位羥基迅速被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)甲基化而失活，因此腎上腺素、去甲腎上腺素不能口服。如改變?yōu)?,5-二羥基(例如特布他林)，或?qū)?-羥基用氯取代(例如克侖特羅)口服均有效。

分子結(jié)構中間位酚羥基和側(cè)鏈的β羥基是與受體復合時形成氫鍵的有力條件。（3）α激動劑有一定的構象和立體化學要求，去甲腎上腺素以及苯乙胺類光學異構體的活性也是R（－）>S（+）相當于β位去氫。苯乙胺類側(cè)鏈氨基的β位有羥基取代，有一個手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光異構體，以R-構型異構體具有較大的活性。例如去甲腎上腺素R-構型左旋異構體活性比S-構型右旋體強約27倍（4）側(cè)鏈氨基上被非極性烷基取代時，基團的大小對受體的選擇性有密切關系。在一定范圍內(nèi)，N-取代基越大，例如為異丙基或叔丁基時，對β受體的親和力越強。例如異丙腎上腺素、克侖特羅等，臨床主要用于支氣管哮喘。（5）在乙醇胺側(cè)鏈的α碳原子上引入甲基，有利于β2受體激動劑的外周血管擴張作用，并且中樞興奮作用增強。側(cè)鏈氨基α位碳原子上引入甲基，為苯異丙胺類，由于甲基的位阻效應可阻礙單胺氧化酶(MAO)脫氨氧化的失活作用，使藥物作用時間延長。（6）側(cè)鏈氨基氮原子可構成雜環(huán)的一部分。總結(jié)擬腎上腺素藥腎上腺素受體激動劑

adrenergicreceptoragonists結(jié)構：①胺

②鄰苯二酚通常稱為：兒茶酚胺類

擬交感胺類a1受體激動劑：升高血壓和抗休克外周a2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動劑：降血壓b1受體激動劑：強心和抗休克b2受體激動劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動劑：尚在研究中，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥臨床用途根據(jù)作用方式的分類：直接作用藥：激動受體間接作用藥：影響腎上腺素的釋放混合作用藥

-受體激動劑b-受體激動劑根據(jù)受體選擇性的分類：-和b-受體激動劑1-和2-受體激動劑選擇性1-受體激動劑外周2-受體激動劑中樞2-受體激動劑具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構。

-受體激動劑β1-和β2-受體激動劑：副反應大β1-受體激動劑：強心藥β2-受體激動劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。氨基上的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。

β-受體激動劑一、天然擬交感胺去甲腎上腺素α,用于治療休克時的低血壓腎上腺素α,β，用于過敏性休克、心臟驟停多巴胺多巴胺受體，β1，強心利尿，抗休克結(jié)構：兒茶酚胺缺點：不穩(wěn)定，不宜口服，作用時間短α,β，用于防治低血壓，哮喘、鼻塞性質(zhì)相對穩(wěn)定，口服有效，時效較長非兒茶酚胺結(jié)構麻黃堿二、構效關系研究1.β-苯乙胺的結(jié)構，苯環(huán)和胺基相隔2個碳原子，活性最強。作用最強→2.苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強，作用時間縮短，且：3，4-二羥基﹥3-酚羥基﹥

4-酚羥基﹥無羥基腎上腺素麻黃堿間羥胺3.羥基的數(shù)目影響中樞選擇性。腎上腺素麻黃堿間羥胺極性↑

外周作用↑極性↓

外周作用↓極性↓↓

外周作用↓↓

中樞副作用甲基苯丙胺

甲基安非他命

冰毒極性↓↓↓

擬交感胺作用↓↓

中樞興奮作用↑↑4.氨基的β-C上的羥基帶來藥物的光學活性，

R﹥S5.氨基上的取代基體積大小與受體選擇性有關

a.N-雙取代活性↓，毒性↑

b.取代基體積↑，α↓，β↑，β2受體選擇性↑α，βαβ腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素6.苯乙醇胺的α-C上引入甲基→苯丙醇胺類穩(wěn)定性↑，作用時間↑更大的取代基，作用↓↓，毒性↑↑擬交感胺↓，中樞作用↑7.用其他環(huán)代替苯環(huán)，外周作用保持，中樞副作用減低三、擬腎上腺素藥的穩(wěn)定性兒茶酚胺類非兒茶酚胺類苯乙（醇）胺類苯丙（醇）胺類穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高COMTMAO①體內(nèi)穩(wěn)定性②體外穩(wěn)定性消旋化自動氧化四、典型藥物一）腎上腺素ephedrine(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羥基乙基］-1，2-苯二酚穩(wěn)定性分子結(jié)構中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結(jié)構，性質(zhì)不穩(wěn)定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，進一步聚合成棕色多聚物。

制備注射劑時應加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。

去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構中也具有兒茶酚結(jié)構，也易被氧化變質(zhì)。

易氧化性消旋化反應腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應，使活性降低。pH4以下消旋化反應速度較快。代謝

合成：手性拆分用途腎上腺素對α和β受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。地匹福林Dipivefrin：穩(wěn)定性增強透膜吸收改善作用時間延長治療開角型青光眼腎上腺素的前藥化二）鹽酸麻黃堿ephedrinehydrochloride(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

特點屬于混合作用型藥物苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且具有較強的中樞興奮作用。a-碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有2個手性中心，4個光學異構體麻黃堿的絕對構型為1R2S，是四個異構體中活性最強的，為臨床主要藥用異構體。偽麻黃堿的絕對構型為1S2S，沒有直接激動腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。冰毒原料，《麻黃素管理辦法》混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應、低血壓等。具有中樞不良反應。用途解釋外周作用中樞作用第二節(jié)抗腎上腺素藥

（AdrenergicAntagonists）

抗腎上腺素藥是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，而無內(nèi)在活性或極少有內(nèi)在活性，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性擬腎上腺素藥與受體作用的藥物。這類藥物對α和β兩種腎上腺素受體的選擇性不同，分為α型抗腎上腺素藥（α受體阻斷藥）和β型抗腎上腺素藥（β受體阻斷藥）一、α受體阻斷藥

α受體阻斷藥按對受體亞型的選擇性不同分為α1受體阻斷劑、α2受體阻斷劑和非選擇性阻斷劑。鹽酸酚芐明

(PheonoxybenzamineHydrochloride)化學名位N-（2-氯乙基）-N-(1-甲基-2-苯氧乙基）-苯甲胺鹽酸鹽。白色結(jié)晶性粉末。在乙醇和氯仿中易溶，在水中微溶，在乙醚中不溶。HCl·鹽酸酚芐明的應用本品因擴張周圍血管，臨床上用于治療心源性休克，嗜鉻細胞癌患者控制高血壓，改善外周血管痙攣性疾?。豪字Z氏綜合癥，手足發(fā)紺及凍瘡后遺癥等。它是最早被發(fā)現(xiàn)的β-鹵代烷胺類α受體阻斷劑。鹽酸哌唑嗪

（PrazosinHydrochloride)

化學名為1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-(2-呋喃）甲酰哌嗪鹽酸鹽。白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭、無味，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。·HCl二、β受體阻斷劑Β受體阻斷藥是60年代發(fā)展起來的一類治療心血管疾病的藥物。它能對抗腎上腺素興奮心臟的作用，降低自動性、延長有效不應期、降低傳導性與興奮性，故可減慢心率，減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量。臨床上主要用于治療心率失常、心絞痛、高血壓、心肌梗塞等心血管疾??；也用治療甲狀腺功能亢進，肥厚型心疾病，嗜鉻細胞癌，偏頭痛和青光眼等

β受體阻斷劑

能同時阻斷β1和β2受體的藥物稱為一般β受體阻斷劑。由于它對β1受體沒有選擇性，在治療心血管疾病時，因β2受體同時被阻斷，可引起支氣管痙攣和哮喘的副作用。另一類稱為β1受體阻斷劑，它對β1受體具有較高的選擇性，故在心血管疾病治療上有其優(yōu)越性。β受體阻斷藥的兩種化學結(jié)構類型和常用藥物改變側(cè)鏈氨基醇：（加入-OCH2-）β受體阻斷劑絕大多數(shù)都具有β受體激動劑異丙腎上腺素分子的基本骨架。苯乙醇胺類n＝0芳氧丙醇胺類n＝1鹽酸普萘洛爾

（PropranololHydrochloride)化學名為1-異丙胺基-3-(-1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽。白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微甜后苦。在水或乙醇中溶解在氯仿中微溶。mp.161~165℃。本品在稀酸中易分解，堿性時比較穩(wěn)定。1％水溶液的pH值為5.0~6.5.鹽酸普萘洛爾本品可使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量減少，能降低心肌自律性，臨床用于預防心絞痛，治療心律失常，一般對室上性心律失常療效較好?！Cl合成H2NCH(CH3)2HCl·HCl（二）β受體阻斷劑構效關系（1）β受體阻斷劑對芳香環(huán)及其取代基的結(jié)構要求不甚嚴格，可以是苯、萘、芳香雜環(huán)和稠環(huán)，以及脂肪性不飽和雜環(huán)等。（2）芳環(huán)和環(huán)上取代基的位置與β1受體阻斷作用的選擇性存在一定的關系。（3）在芳氧丙醇類結(jié)構中，除了具有與苯乙醇胺類相同的分子丙醇羥基氧與氨基上氫形成氫鍵外，另外還存在醚原子與氮原子上形成第二個氫鍵β受體阻斷劑構效關系（4）β受體阻斷劑的側(cè)鏈部分在受體上的結(jié)合部位與β激動劑的結(jié)合部位相同，它們的立體選擇性是一致的。（5）側(cè)鏈胺基上取代基對β受體阻斷活性的影響大體上與β激動劑相平行。（6）親脂性大的藥物主要在肝臟清除，而親脂性小的藥物則主要在腎臟清除。三、α和β受體都有阻斷作用的藥物拉貝洛爾：四、影響腎上腺素能神經(jīng)介質(zhì)存儲和釋放的藥物利血平習題簡述腎上腺素受體的分類及其功能。試寫出擬腎上腺素藥的結(jié)構通式，并簡述其構效關系。簡述β受體阻斷劑的構效關系。為什么苯乙胺β受體阻斷劑R構型活性強，而芳氧丙醇胺類β受體阻斷劑S構型活性強。寫出鹽酸可樂定的化學合成方法。1.根據(jù)生理效應的不同，腎上腺素能受體可分為：α受體β受體α1α2心臟效應細胞血管平滑肌擴瞳肌毛發(fā)運動平滑肌激動劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)adrenalineneversal）降壓改善微循環(huán)突觸前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪細胞降血壓β1心臟、腎臟、腦干強心和抗休克心率失常高血壓，心絞痛β2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)β3脂肪組織激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病2.試寫出擬腎上腺素藥的結(jié)構通式，并簡述其構效關系。結(jié)構通式：構效關系：（1）（2）苯環(huán)上羥基可顯著