白血病講課課件

(Leukemia)

903文中豪姜生葛元清張延強何凱峰包睿張團莊馮玉肖造血干細胞的分化及增殖示意圖概述(Introduction)

白血病是累及造血干細胞的惡性克隆性疾病白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻停滯在細胞發(fā)育的不同階段

在骨髓和其他造血組織中大量增生積聚浸潤其他器官和組織，并正常造血受抑白血病發(fā)病情況

發(fā)病率為

3-4/10萬，居男性惡性腫瘤的第六位，女性的第七位，在兒童及青年居第一位。

男性發(fā)病率高于女性（約1.81：1）

急性白血病多于慢性白血?。s5.5：1）

急非淋多于急淋（約2.35：1）

慢粒多于慢淋（約7.2：1）病毒(Virus)人類T淋巴細胞病毒（HTLV-1）（HumanTlymphocytotropicvirus-1）成人T細胞白血病/淋巴瘤（ATL）（AdultT-cellleukemia/lymphoma）一種C型逆轉錄RNA病毒

環(huán)境中某些化學物質如苯；吸煙；染發(fā)劑；家庭裝修等。與藥物相關的白血病如氯霉素；保泰松；乙雙嗎啉；化療藥物等。化學因素

家族白血病:父母子女,同胞兄弟姐妹,連續(xù)幾代。雙生子白血病:同卵雙生同時發(fā)生白血病。染色體斷裂綜合征:唐氏綜合征,

Fanconi貧血,共濟失調-毛細血管擴

張癥。遺傳因素急性白血?。ˋcuteLeukemia）概述(Introduction)

急性白血病是造血干細胞的惡性克隆性疾患;

發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞（白血病細胞）大量增殖并浸潤各種器官、組織，正常造血受抑制;

主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤等癥。MIC分類根據(jù)白血病細胞的形態(tài)(morphology)、免疫學(immunology)和細胞遺傳學(cytogenetics)進行的綜合分型,更能體現(xiàn)白血病的本質.分類(Classification)FAB分類

(France，America，Britain）MICM分類在MIC分類基礎上,將分子生物學(molecularbiology)技術引入分型(MICM分型),為治療方案的選擇和預后的判斷提供了更加可靠的依據(jù).M0（急性髓細胞白血病微分化型)

原始細胞核仁明顯，胞漿透明，嗜堿性，無嗜天青顆粒及Auer小體；髓過氧化酶（MPO）及蘇丹黑陽性細胞＜3%；細胞表面標志CD33、CD13(+)，淋系抗原(-)；M1（急性粒細胞白血病未分化型）

未分化原粒細胞占骨髓非紅系細胞(NEC)的90%以上至少3%細胞POX染色（+）M2（急性粒細胞白血病部分分化型）

原粒細胞占骨髓非紅系細胞的30%-89%，單核細胞＜20%,其他粒細胞＞10%

免疫學分型：CD13、CD33(+)，HLA-DR(－)；細胞遺傳學分型：約40%出現(xiàn)t(8；21)，可形成

AML1/ETO融合基因；M3（急性早幼粒細胞白血病，APL）

骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞在非紅系細胞≥30%。Ｍ3a:粗顆粒型，Ｍ3b:細顆粒型；免疫學分型：CD13、CD33(+)；HLA-DR(－)；

細胞遺傳學分型：特征性的染色體易位：t(15;17)；形成

PML/RARa融合基因M3（急性早幼粒細胞白血病，APL）APLwitht(15;17)

PML-RARM4（急性粒-單核細胞白血?。?/p>

骨髓中原始細胞占非紅系細胞的30%以上，各階段粒細胞占30%～80%，各階段單核細胞＞20%。

M4EO：除M4型各特點外，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中≥5%

免疫學分型：CD14(+)M6（急性紅白血?。?/p>

骨髓中幼紅細胞≥50%，非紅系細胞中原始細胞（I型+II型）≥30%M7（急性巨核細胞白血?。?/p>

骨髓中原始巨核細胞≥30%（原巨核細胞需

有電鏡細胞化學或單克隆抗體證實）

CD41、CD42、CD61（＋）L2原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑＞12um）為主,胞漿較多，核型不規(guī)則，常見凹陷或折疊，核仁明顯L3原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深WHO（2001）AML分類建議：與FAB分類的主要區(qū)別：（1）白血病原始細胞的定義;

（2）原始細胞的比例降至20%;

（3）存在克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學異常即

應診斷AML，無論原始細胞高低.

WHO（2001）AML分類：（1）伴有重現(xiàn)性細胞遺傳學異常的AML

t(8;21)、inv(16)或t(16;16)、t(15;17)、11q23（2）伴有多系發(fā)育異常的AML

繼發(fā)于MDS、MDS/MPD（異常細胞≥50%）（3）治療相關性AML

烷化劑、拓撲異構酶Ⅱ抑制劑、放療（4）不另做分類的AML：

FAB分型（M0-M7），以及急性嗜堿粒細胞白血病、急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化。

病理基礎是白血病細胞的大量增殖及彌漫性浸潤.

1.起病:多急驟，高熱、進行性貧血、出血傾向或骨關節(jié)疼痛；起病緩者，常感乏力、虛弱、蒼白、體重減輕、食欲不振，癥狀明顯時病情常急轉直下。

2.發(fā)熱和感染：發(fā)熱的主要原因是感染。

(1)部位:呼吸道、肛周、皮膚、泌尿生殖道、胃腸道等；敗血癥可達10%以上；

(2)病原菌:細菌、真菌、病毒、原蟲；

(3)原因:

①成熟粒細胞減少和功能異常；②白血病細胞浸潤,組織出血；③免疫功能減退,特別是細胞免疫；④化療抑制造血和免疫功能,導致消化道黏膜屏障損傷；⑤各種穿刺、插管消毒不嚴格。3.出血：

(1)部位:皮膚、口腔、鼻腔黏膜出血多見，顱內、呼吸道、消化道大出血常致死性的；視網(wǎng)膜和內耳出血導致相應的功能障礙。

(2)原因:

①血小板質和量的異常；②并發(fā)DIC；③白血病細胞損傷血管內皮；④細菌多糖體抑制凝血；⑤化療致黏膜損傷和肝功異常；⑥繼發(fā)凝血因子缺乏；4.貧血：隨病程進展迅速加重,與出血程度不成比例。

(1)表現(xiàn):蒼白、乏力、心悸、氣促、浮腫，晚期可出現(xiàn)貧血性心臟病及心功能不全。

(2)原因:①骨髓紅細胞增生受抑制,并無效造血；②隱性溶血而骨髓無法代償；③化療對骨髓的抑制加重貧血；④并發(fā)DIC5.白血病細胞浸潤的表現(xiàn)

(1)肝、脾、淋巴結腫大:多見于ALL和ANLL-M5、M4；

(2)骨關節(jié)表現(xiàn):

胸骨壓叩痛具有診斷意義；

(3)其他系統(tǒng)的浸潤:可累及全身各組織器官,如皮膚斑丘疹、結節(jié)，齒齦腫脹，無痛性睪丸腫大，粒細胞肉瘤（granulocyticsarcoma)或綠色瘤(chloroma)等；

(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。嚎梢娪诓〕讨懈鲿r期，即可是首發(fā)癥狀，亦可是復發(fā)的表現(xiàn)；可呈現(xiàn)腦瘤或腦膜炎的癥狀和體征；也可累及腦神經(jīng)、脊髓、神經(jīng)根及周圍神經(jīng)；可伴隨精神癥狀。中樞神經(jīng)是白血病的“庇護所”。白血病細胞增多癥群－器官和組織浸潤的表現(xiàn)牙齦增生、腫脹皮膚結節(jié)實驗室檢查-血象

典型為貧血、血小板減少、白細胞質量異常。

(1)白細胞:可高至300-500x109/L,低至0.2-0.5x109/L,可見數(shù)量不等的異常幼稚細胞。

(2)紅細胞和血紅蛋白:絕大多數(shù)減少，偶見形態(tài)異常。

(3)血小板:早期可正常或輕度減少,后進行性下降,半數(shù)<60x109/L,少數(shù)<20x109/L。實驗室檢查-骨髓象

具有確診價值。典型者骨髓有核細胞增生明顯至極度活躍，某一系原始或幼稚細胞異常增殖，占有核細胞的20-99%，伴“核多質少”、“核幼質老”等異常形態(tài)，有時可見Auer小體。

實驗室檢查-細胞化學急淋急粒急單POX－根據(jù)分化程度－～++

～+++－～+PAS+成塊或顆粒狀－或+彌漫性淡紅色－或+彌漫性淡紅色或顆粒狀NSE－－～+NaF抑制不敏感+能被NaF抑制NAP增加減少或陰性正常或增加主要用于協(xié)助形態(tài)學鑒別各類白血病

實驗室檢查-免疫學分型

利用單克隆抗體檢測白血病細胞的白細胞分化抗原的表達進行分型.

優(yōu)點:客觀、準確、判斷起源的分化階段和預后.

缺點:不能直接診斷白血病,對于ANLL缺乏特異性.

免疫學檢查AML亞型細胞表面主要陽性標志M0CD34、CD33、CD13M1CD33、CD13、CD15M2CD33、CD13、CD15M3CD33、CD13、CD9，但HLA-DR及CD34應陰性M4CD33、CD13、CD15、CD14M5CD33、CD13、CD15、CD14M6CD33、CD13、血型糖蛋白AM7CD41、CD42、CD61根據(jù)白血病細胞免疫學標志區(qū)分ALL與ANLL及各亞型

免疫學檢查ALL亞型細胞表面主要陽性標志

早前B型-ALLCD10－、CD19＋

普通B型-ALLCD10＋、CD19＋

前B型-ALLCD10＋、CD19＋、CyIg+B細胞型-ALLCD10＋、CD19＋、CyIg+、SmIg+

前T細胞型-ALLCyCD3+、CD7＋、CD2－T細胞型-ALLCyCD3+、CD7＋、CD2＋根據(jù)白血病細胞免疫學標志區(qū)分ALL與ANLL及各亞型實驗室檢查-染色體和基因改變類型染色體改變基因改變M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q21)PML/RARa,RARa/PMLM4E0inv/del(16)(q22)CBFβ/MYH11M5t/del(11)(q23)MLL/ENLL3(B-ALL)t(8;14)(q24;q32)MYC與IgH并列ALL(5%-20%)t(9;22)(q34;q11)Bcr/abl,m-bcr/abl有助于分型診斷、預后判斷和微小殘留病檢測。50-90%的急性白血病存在染色體數(shù)量和結構異常。如t(15;17)是M3特征性異常,形成PML-RARa融合基因；t(9;22)形成BCR-ABL融合基因實驗室檢查

粒單系祖細胞（CFU-GM）半固體培養(yǎng)：

急非淋骨髓CFU-GM集落不生成或生成很少，而集簇數(shù)目增多，緩解時集落恢復生長，復發(fā)前集落減少。血液生化：尿酸、腦脊液等。

依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象檢查，診斷一般不難，但正確的分類、分型有賴于細胞化學、細胞免疫學和細胞分子遺傳學等檢查。鑒別診斷(DifferentialDiagnosis)

MDS：骨髓中原始細胞<30％(WHO分型<20％)；傳單：嗜異性抗體；巨幼貧：PAS陰性，葉酸、VitB12治療有效；再障及ITP：骨髓；急性粒缺恢復期：早幼粒增加，無Auer小體；類白血病反應：指非白血病引起的外周血細胞增多或顯著增多和/或出現(xiàn)幼稚細胞?？捎忻鞔_的病史。治療

一般治療化學治療骨髓移植1.一般治療:(1)成分輸血:目的是糾正原發(fā)病和化療所致貧血、血小板減少及由此帶來的缺氧、組織器官功能障礙。①HB＜50-70g/L,缺氧,輸濃縮紅細胞；②PLT＜20×109/L,出血,輸單采濃縮血小板；③輸濃縮白細胞對防治感染無效；④輸新鮮冷凍血漿或凝血因子制品防治凝血功能障礙。(2)預防和控制感染:①環(huán)境的消毒、隔離；②嚴格無菌操作；③預防性抗生素應用存在爭議；④一旦感染，在積極尋找感染灶和病原菌的基礎上，給予足量的抗生素治療；⑤靜脈注射丙種球蛋白的應用。(3)出血的治療:①輸注濃縮血小板；②控制局灶性出血；③止血藥物的應用；④并發(fā)DIC者抗凝或抗纖溶治療。（4）高白細胞血癥的處理：

白細胞淤滯癥(leukostasis)：WBC≥100-200×109/L

（1）單采清除白細胞；（2）ALL：Dex；（3）AML：羥基脲；（4）預防、處理并發(fā)癥。(5)并發(fā)癥的處理:

如：化療所致腫瘤細胞溶解綜合征、胃腸道反應和重要臟器的毒副作用等。預防措施：水化及利尿、堿化尿液、解救藥物和止吐及胃腸動力藥物的應用。

(6)造血生長因子的應用:

粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)用于化療后粒細胞缺乏.(7)靜脈營養(yǎng)支持療法及心理治療:

前者用于胃腸道反應嚴重伴營養(yǎng)不良者，后者有助于患者配合治療，以取得良好效果。2、抗白血病治療：

(1)化療的原則:①早期(early)②足量(full)③聯(lián)合(combine)

④間歇(interval)⑤分階段(by

stages)whyearly?Theoverhyperplasia&infiltrationcouldbringthedifficultyontherapy

TumorlysisLeukemiacellenterintotheareaprotectedbythebarrierbetweenbloodandbrain

thedrugshouldworkinallperiodofcellcyclethedosageshouldbefulltheregimenwouldbeusedrepeatedlywhyfull?KillingthecellsinallperiodofcellcyclerepeatedlycouldmakeG0→cycle&controlthesourceofrelapseuseCombinationregimenofthesedrugswhichhavedifferentaction,typingandtoxicitytoincreasecurativeeffectanddecreasetoxicitywhycombine?

endcell

apoptosis

Go(sourceofrelapse)

sensitive

insensitiveG1SG2MCellcycleandchemotherapyIntervalfor3~4weeksbeforenexttherapy

Leukemiacellnormalcell

whengetdisease

thegreaterpartofcellshyperplasiaisinhibited

isnotinG0period

easilykilledbychemotherapyinG0periodornot?doublingtime

longshortrecoverinintervalnoteasytorecovereasytorecover

whyinterval?

remissionconsolidationmaintenanceinduction1012109104（MRD）

preventCNSleukemia 6cycles 3～5yearsReduceMRDstepbystepKeeptheDFSforlongtimewhyby

stages?(2)化療策略:①誘導緩解:

白血病確診后,經(jīng)化療取得完全緩解

(completeremission,CR)的治療階段。癥狀和體征消失。血象：Hb≥100g/L或90g/L；N≥1.5×109/L；

PLT≥100×109/L；無白血病細胞。骨髓象：原早幼（粒/單/淋巴）細胞≤5％，紅系及巨核系正常。②緩解后治療:目的是最大限度殺滅殘余的白血病細胞.包括鞏固、強化及維持治療。(3)急性淋巴細胞白血病的化療:①誘導緩解:VDLP方案,CR率70-90%,

化療間歇期2周；

VCR1.4mg/m2,

靜注,第1.8.15.22天

DNR30-45mg/m2,

靜注,第1.2.3,15.16.17天

L-ASP6000U/m2,

靜注,第19-28天

Pred40-60mg/m2

口服,第1-14天,

第15-28天減量②緩解后治療:3-5年

Ⅰ.鞏固和強化治療:*VDLP、DA、EA等方案交替鞏固治療，

1療程/月×6個月，此后逐漸延長間歇時間。*大劑量MTX強化治療.Ⅱ.維持治療及CNSL的防治:

在鞏固強化治療的間歇期,給予6-MP及MTX等交替維持治療。鞘內注射MTX、阿糖胞苷等預防CNSL。(5)急性非淋巴細胞白血病的化療（除M3）①誘導緩解:國際標準DA方案,CR率60-80%。

DNR30-45mg/m2

靜注,第1-3天

Ara-c100-200mg/m2

靜注,第1-7天化療間歇期21天.國內也常采用HA或HAD方案.②緩解后治療:缺乏統(tǒng)一的認識傾向于早期強烈鞏固和強化治療,常選用與誘導方案無交叉耐藥的新方案,如MA,HD-Ara-c,EA等序貫交替應用,1療程/月×6個月.

(6)急性早幼粒細胞白血?。∕3）:①誘導緩解:*全反式維甲酸(all-transretinoicacid,ATRA)30-60mg/日,CR率85.3%；*砷劑:三氧化二砷，復方黃黛片，硫化砷等；*維甲酸+三氧化二砷+化療。②緩解后治療:同ANLL,采用化療和

ATRA/As2O3序貫交替維持治療,可有效延長患者的緩解期.(7)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治:CNS-L的診斷標準：

有神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀和體征；腦脊液壓力200mmH20；腦脊液化驗：白細胞〉0.01x109/L，蛋白質>450mg/L。①預防:MTX或Ara-c鞘內化療,