心力衰竭熱點(diǎn)問(wèn)題課件

心力衰竭講座之三

心力衰竭研究中的熱點(diǎn)問(wèn)題

對(duì)心衰認(rèn)識(shí)的簡(jiǎn)史1628WilliamHarvey描述了循環(huán)1785WilliamWithering發(fā)表了洋地黃藥用的論述1819RencLacnnce發(fā)明了聽(tīng)診器1895WhihelnRontgen發(fā)現(xiàn)了X線1920首次使用有機(jī)汞利尿劑1954IngeEdler和HellmuthHertz運(yùn)用超聲波顯示心臟結(jié)構(gòu)1958噻嗪類利尿劑進(jìn)入臨床1967ChristianBamard施行了第一例人類心臟移植1987CONSENSUS-1研究顯示ACE抑制劑對(duì)重度心衰有明確的生存率效益1995歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布了有關(guān)心衰診斷的指南（一）心力衰竭時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

——促進(jìn)了心衰發(fā)病機(jī)理和治療概念的更新

交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加示意圖示

心衰時(shí)：血壓降低頸動(dòng)脈竇壓力感受器發(fā)放抑制性沖動(dòng)減少氧飽和度降低，CO2濃度增高，頸動(dòng)脈竇化學(xué)感受器興奮性增加腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，加強(qiáng)交感神經(jīng)受兒茶酚胺類物質(zhì)外周效應(yīng)

興奮中樞↑抑制中樞↓交感神經(jīng)興奮兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加兒茶酚胺類物質(zhì)增多的正負(fù)效應(yīng)心肌收縮力增加動(dòng)脈收縮維持血壓靜脈收縮維持心室充盈腎血管收縮減少水鈉排出激活腎素血管緊張素系統(tǒng)血管加壓素分泌增加CA導(dǎo)致心肌壞死（細(xì)胞內(nèi)Ca++超載）血管收縮,后負(fù)荷增加心肌重塑β受體信號(hào)傳遞減敏心肌耗氧增加心律失常

部分代償CHF

心功能

CHF失代償(2)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增加

示意圖

心衰時(shí)：腎血流量減少交感神經(jīng)興奮↑腎血管收縮↑→腎缺血腎素分泌增加血管緊張素II生成增加醛固酮↑心臟局部RAAS:

心力衰竭時(shí)心臟局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性增加,心臟局部血管緊張素II增加,加強(qiáng)AC作用,促使冠狀動(dòng)脈阻力增加,心肌缺血加重;促進(jìn)心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.（3）內(nèi)皮素水平增加示意圖

血管內(nèi)皮受損促進(jìn)血管加壓素分泌血小板聚集激活去甲腎上腺素↑內(nèi)皮素水平↑血管加壓素↑白介素—2促進(jìn)醛固酮分泌增加2、緩和減輕因素

心鈉素

血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）前列腺素如：PGE2PGI2緩激肽

(二）腫瘤壞死因子與心力衰竭

腫瘤壞死因子（TuromorNecrosisFactor–αTNF-α）是由激活的單核細(xì)胞分泌的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。TNF-α的產(chǎn)生心衰病人血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷可導(dǎo)致心肌TNF-α的產(chǎn)生。TNF-α的表達(dá)受壓力或容量負(fù)荷的調(diào)控。

TNF-α對(duì)心臟的影響1、心臟收縮功能減低在體內(nèi)TNF-α可介導(dǎo)心肌收縮功能不全，其機(jī)制可能是能過(guò)影響心肌細(xì)胞收縮過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，或是通過(guò)調(diào)節(jié)NO的代謝而間接減弱心肌收縮力。2、TNF-α可能是作為一種已知的細(xì)胞程序性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主要媒介之一。（三）細(xì)胞凋亡與心力衰竭

細(xì)胞凋亡（Apoptosis）原詞義指“從樹上飄落的葉子”，用來(lái)描述細(xì)胞死亡的一種獨(dú)特形式，亦稱程序性細(xì)胞死亡，是在基因控制下的主動(dòng)進(jìn)行、精密調(diào)節(jié)的需能過(guò)程。誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的因素

去甲腎上腺素、血管緊張素、炎性細(xì)胞因子、氧自由基、一氧化氮、

缺氧、再灌注損傷，生長(zhǎng)因子、機(jī)械牽拉、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度超載

（四）心力衰竭中的β腎上腺素能變化機(jī)制——β阻滯劑治療的基礎(chǔ)1、腎上腺素能假說(shuō)

心力衰竭病人心臟中腎上腺素能活性增加是心力衰竭的代償機(jī)制，但這種腎上腺素能活性的慢性持續(xù)增加可產(chǎn)生2種不利效應(yīng)：既受體信號(hào)傳遞敏感性降低和心肌細(xì)胞的生物學(xué)副效應(yīng)。2、心力衰竭時(shí)β受體信號(hào)傳遞功能降低

——受體下調(diào)與信號(hào)傳遞減敏正常心臟的β受體結(jié)構(gòu)、分布及功能示意圖

細(xì)胞外β1β2β3細(xì)胞內(nèi)ATPAMP

Gs

Gi

C心力衰竭時(shí)β受體的變化

IDCISCDCPPH（右室）β1受體下調(diào)++++++β2受體失耦聯(lián)+++β1受體失耦聯(lián)-++-β腎上腺素能受體激酶++++~Gi蛋白活性增加++-腺苷環(huán)酶活性減弱+-++異常表現(xiàn)

腎上腺素能活性增加導(dǎo)致心肌生物學(xué)副效應(yīng)示意圖

心臟損害心功能下降

負(fù)荷增加系統(tǒng)灌注不足改變基因表達(dá)腎上腺素能系統(tǒng)激活心臟毒性、心肌缺血能量耗竭凋亡壞死死亡

TheAmericanJournalofCardiologVol.80(11A)，Decomber1997

（五）心肌重塑（remodeling）與心力衰竭

心肌重塑是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。這些變化包括：心肌細(xì)胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表達(dá)、心肌細(xì)胞外基質(zhì)量和組成的變化。臨床表現(xiàn)為心肌肌重量、心室容量的增加和心室形狀的改變。

心力衰竭時(shí)心肌重塑有關(guān)介導(dǎo)因素及其針對(duì)性治療

腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

β腎上腺素能系統(tǒng)

內(nèi)皮素（ET）

醛固酮（ALD）炎癥性細(xì)胞因子氧化應(yīng)激