GMP質(zhì)量體系35.益肝靈片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿第14頁共14頁文件名稱益肝靈片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證文件編號JB-YZ-035-A編制人編制日期年月日復(fù)制份數(shù)審核人審核日期年月日頒發(fā)部門質(zhì)量管理部批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期年月日生效日期分發(fā)部門質(zhì)量管理部編訂依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》98版目的：證實(shí)益肝靈片生產(chǎn)工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。范圍：益肝靈片生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。責(zé)任：驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)人及驗(yàn)證小組成員。Ⅰ、驗(yàn)證內(nèi)容：一、驗(yàn)證小組人員：二、驗(yàn)證計劃：過篩：制粒：干燥：整粒：總混：壓片：糖衣：內(nèi)包：三、驗(yàn)證目的：根據(jù)驗(yàn)證過程及三批產(chǎn)品的驗(yàn)證結(jié)果，確認(rèn)和調(diào)整工藝條件及參數(shù)。修改完善“工藝規(guī)程”和SOP，使之切實(shí)可行，作為商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù)。四、驗(yàn)證結(jié)果判定：三批全部合格，宣布本次驗(yàn)證成功。如一批不合格，應(yīng)增加兩個批次驗(yàn)證，如有兩批不合格，宣布本次驗(yàn)證失敗。Ⅱ、驗(yàn)證實(shí)施：一、生產(chǎn)工藝流程及說明：處方：水飛薊素76Kg、淀粉189.7Kg、硬脂酸鎂3Kg，糊精37Kg，制成135萬片。工藝處方表：原輔料名稱每批投料量原輔料處理暫定損耗水飛薊素76Kg過80目篩淀粉189.7Kg過80目篩硬脂酸鎂3Kg過80目篩糊精37Kg過80目篩工藝過程及說明：工藝過程：①過篩：水飛薊素過80目篩，淀粉過80目篩，糊精過80目篩，硬脂酸鎂過80目篩。②配料：按處方量分別準(zhǔn)確稱取各原輔料。③制粒將水飛薊素、淀粉、糊精置于GHL-250型混合制粒機(jī)中，先干混5分鐘，再將淀粉漿加入制粒機(jī)內(nèi)，打開切割混合2分鐘。④干燥：將制好的濕顆粒置于GFG-300高效沸騰干燥機(jī)中，混合20分鐘。干燥溫度60～80℃，干燥后再整粒過14目篩。⑤總混：將顆粒及硬脂酸鎂置于SYH-600三維運(yùn)動混合機(jī)內(nèi)總混，混合20分鐘。⑥壓片：經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，折算、確定片重，用ZP-35B高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片。⑦將合格片芯置于BY-1000包衣機(jī)包衣成糖衣片，=8\*GB3⑧用PB100A型自動雙頭數(shù)片機(jī)FXG-120自動旋蓋機(jī)，JF-2型復(fù)合鋁箔封口包裝，每瓶裝100片。=9\*GB3⑨外包：每瓶1小盒，每10小盒1中盒，每20盒1箱。（2）工藝流程圖：原輔料過篩制粒原輔料過篩制粒干燥干燥總混總混壓片壓片包衣包衣塑料瓶內(nèi)包塑料瓶內(nèi)包外包裝材料angcailiao外包裝材料angcailiao外包入庫入庫四、驗(yàn)證必備條件：1、關(guān)鍵設(shè)備已做驗(yàn)證，結(jié)果如下。1.1GFG-300高效沸騰干燥機(jī)1.2SYH600高效三維混合機(jī)1.3ZP-35B高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)1.4GHL-250型高效混合制粒機(jī)2、廠房潔凈度已做驗(yàn)證3、益肝靈片工藝規(guī)程、相關(guān)崗位操作規(guī)程、相關(guān)檢驗(yàn)操作規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4、原輔料報告單號：水飛薊素淀粉糊精硬脂酸鎂純化水5、包裝材料報告單號：高密聚烯烴塑料瓶6、生產(chǎn)人員健康證及培訓(xùn)合格上崗已齊全。四：驗(yàn)證方法：1按照益肝靈片工藝規(guī)程，主配方，批記錄及崗位操作規(guī)程的要求，模擬三批，對生產(chǎn)過程各崗位的重點(diǎn)工藝條件和參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控、測定、分析、確認(rèn)、保證工藝過程的可行性及重現(xiàn)性。2生產(chǎn)批量：135萬片/批。3生產(chǎn)處方。原輔料名稱每批投料量原輔料處理損耗量實(shí)際投料量水飛薊素76Kg過80目篩淀粉189.7g過80目篩硬脂酸鎂3Kg過80目篩糊精37Kg過80目篩4生產(chǎn)操作4.1過篩崗位4.1.1操作依據(jù)：益肝靈片工藝規(guī)程、批記錄、備料崗位操作規(guī)程、過篩崗位操作規(guī)程、配料崗位操作規(guī)程、ZS－515型振蕩篩操作規(guī)程、電子計重秤操作規(guī)程、潔凈區(qū)生產(chǎn)操作區(qū)清潔規(guī)程、潔凈區(qū)中間站清潔規(guī)程、ZS－515型振蕩篩清潔規(guī)程、電子計重秤清潔規(guī)程。4.1.2確認(rèn):ZS－515型振蕩篩生產(chǎn)能力篩目孔徑：水飛薊素過80目篩，淀粉過80目，硬脂酸鎂過80目篩，糊精過80目篩。4.1.3測定:外觀、細(xì)度、執(zhí)行片劑生產(chǎn)現(xiàn)場制粒用原輔料細(xì)粉外觀檢查規(guī)程。取樣量：100g。4.1.4測定記錄:各原、輔料的細(xì)粉檢測記錄。品名：益肝靈片批號：日期：原輔料名稱外觀細(xì)度結(jié)論操作員復(fù)核員水飛薊素淀粉硬脂酸鎂糊精品名：益肝靈片批號：日期：原輔料名稱外觀細(xì)度結(jié)論操作員復(fù)核員水飛薊素淀粉硬脂酸鎂糊精品名：益肝靈片批號：日期：原輔料名稱外觀細(xì)度結(jié)論操作員復(fù)核員水飛薊素淀粉硬脂酸鎂糊精4.2制粒：4.2.1操作依據(jù)：益肝靈片工藝規(guī)程、批記錄、制粒崗位操作規(guī)程、GHL-250型高速混合制粒機(jī)操作規(guī)程、電子計重秤操作規(guī)程、潔凈區(qū)生產(chǎn)操作區(qū)清潔規(guī)程、電子計重秤清潔規(guī)程及GHL-250型高速混合制粒機(jī)清潔規(guī)程。4.2.2測定：粒度、水分，測定記錄，粒度分布，取樣100g。品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復(fù)核人:品名：益肝錄片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復(fù)核人:品名：益肝錄片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復(fù)核人:結(jié)果評定：4.3干燥4.3.1操作依據(jù)：益肝靈片工藝規(guī)程、批記錄、干燥崗位操作規(guī)程、操作規(guī)程、GFG-300高效沸騰干燥機(jī)、電子計重秤操作規(guī)程、潔凈區(qū)生產(chǎn)操作區(qū)清潔規(guī)程、電子計重秤清潔規(guī)程及GFG-300高效沸騰干燥機(jī)清潔規(guī)程。4.3.2確認(rèn)：溫度：干燥時間45分鐘，干燥后分別在25分鐘、35分鐘、45分鐘時按取樣操作規(guī)程進(jìn)行取樣。4.3.3檢測：4.3.3.1含量：執(zhí)行益肝靈片半成品檢驗(yàn)規(guī)程4.3.3.2水分：執(zhí)行益肝靈片半成品檢驗(yàn)規(guī)程4.2.4記錄：品名：益肝靈片批號：日期：測定人：25分鐘35分鐘45分鐘水分判定品名：益肝靈片批號：日期：測定人：25分鐘35分鐘45分鐘水分判定品名：益肝靈片批號：日期：測定人：25分鐘35分鐘45分鐘水分判定結(jié)果評定：4.4總混崗位:4.4.1操作依據(jù)：益肝靈片工藝規(guī)程、批記錄、總混崗位操作規(guī)程、SYH-600三維運(yùn)動混合機(jī)操作規(guī)程、電子計重秤操作規(guī)程、潔凈區(qū)生產(chǎn)操作區(qū)清潔規(guī)程、SYH-600三維運(yùn)動混合機(jī)清潔規(guī)程、電子計重秤清潔規(guī)程。4.4.2確認(rèn)：轉(zhuǎn)速：混合10分鐘、15分鐘、20分鐘時分別取樣,每個時間段各取3個樣,每個樣各取5個點(diǎn),5個點(diǎn)混合成1個樣，對其含量均勻度進(jìn)行檢驗(yàn)。4.4.3檢測：4.4.3.1含量均勻度：（取的樣品不準(zhǔn)混合分別測定），執(zhí)行半成品檢驗(yàn)操作規(guī)程測定，按照《中國藥典》2000版二部附錄含量均勻度測定法，計算并判定含量均勻度是否符合規(guī)定，為混合時間的再確認(rèn)提供依據(jù)。4.4.3.2粒度分布：用取樣器取樣品100g。4.4.4記錄：（1）含量均勻度記錄品名：益肝靈片批號：日期：測定人：總混時間10分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間15分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間20分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者（2）粒度分布記錄品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復(fù)核人:（1）含量均勻度記錄品名：益肝靈片批號：日期：測定人：總混時間10分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間15分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間20分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者（2）粒度分布記錄品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復(fù)核人:（1）含量均勻度記錄品名：益肝靈片批號：日期：測定人：總混時間10分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間15分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者總混時間20分鐘樣品項目123含量XˉCV%判定測定者（2）粒度分布記錄品名：益肝靈片批號：_______________日期：篩目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:復(fù)核人:結(jié)論:4.5壓片工序：4.5.1操作依據(jù)：益肝靈片工藝規(guī)程、批記錄、壓片崗位操作規(guī)程、ZP-35高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)操作規(guī)程、吸塵器操作規(guī)程、電子精密天平操作規(guī)程、潔凈區(qū)生產(chǎn)操作區(qū)清潔規(guī)程、ZP-35高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)清潔規(guī)程、吸塵器清潔規(guī)程、電子精密天平清潔規(guī)程。4.5.2確認(rèn)：壓片機(jī)轉(zhuǎn)速：壓片時間：片重偏差：±7.5%4.5.3檢測：每15分鐘取樣一次，每次取樣10片，檢查外觀、片重差異、偏差、硬度，按取樣操作規(guī)程取樣，執(zhí)行益肝靈片半成品檢驗(yàn)規(guī)程。4.5.4記錄：品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差異平均片重上限下限判定外觀品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差異平均片重上限下限判定外觀品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差異平均片重上限下限判定外觀結(jié)論:包衣工序4.6.1操作依據(jù)，益肝靈片工藝規(guī)程，批記錄、包衣崗位操作規(guī)程，BY-1000型包衣機(jī)操作規(guī)程，電子精密天平操作規(guī)程、潔凈區(qū)生產(chǎn)操作區(qū)清潔規(guī)程，潔凈區(qū)中間站清潔規(guī)程、BY-1000型包衣機(jī)清潔規(guī)程、電子精密天平清潔規(guī)程。確認(rèn)：糖漿濃度：包衣溫度：檢測：隨機(jī)取樣10個點(diǎn)，每點(diǎn)取樣品10片，檢查外觀，測定其水分，崩解時限、片重差異。按取樣操作規(guī)程取樣，執(zhí)行益肝靈片半成品檢驗(yàn)規(guī)程。記錄樣品項目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外觀水分崩解時限片重差異判定品名：益肝靈片批號：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿測定人：＿＿＿＿樣品項目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外觀水分崩解時限片重差異判定品名：益肝靈片批號：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿測定人：＿＿＿＿品名：益肝靈片批號：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿測定人：＿＿＿＿樣品項目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外觀水分崩解時限片重差異判定結(jié)論：4.7內(nèi)包4.7.1操作依據(jù)：益肝靈片工藝規(guī)程、批記錄、內(nèi)包崗位操作規(guī)程、PB100A型自動數(shù)片機(jī)操作規(guī)程、潔凈區(qū)生產(chǎn)操作區(qū)清潔規(guī)程、潔凈區(qū)中間站清潔規(guī)程、PB100A型自動數(shù)片機(jī)清潔規(guī)程。4.7.2確認(rèn)裝量差異:裝量在99-100片的瓶數(shù)要求不少于100%,準(zhǔn)確率不少于98%,少于99片不得有.旋蓋質(zhì)量:旋緊,無虛位,瓶蓋與瓶身應(yīng)吻合,合格率不少于99%.封口質(zhì)量:端正,牢固,無燒焦,無熔化,合格率不少于99%.取樣:每次在裝片后取樣100瓶,檢測裝片的合格率和準(zhǔn)確率,取樣頻次,每隔1小時取樣1次,每批取3次樣,共取3個批次.記錄:品名：益肝靈片批號：________________日期：測定者抽樣時間抽樣量旋蓋質(zhì)量封口質(zhì)量99片100片少于99片合格瓶數(shù)合格率準(zhǔn)確率1小時2小時3小時檢測人: