醫(yī)藥產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析拜耳課件

產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析

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定義產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（歐盟稱為產(chǎn)品質(zhì)量回顧－ProductQualityReviewPQR）是對活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量回顧性分析。是針對一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回顧分析，客觀評價產(chǎn)品生產(chǎn)與批準工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質(zhì)量標準對工藝的適應(yīng)性，辨識任何顯著的趨勢并控制；確保產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定可控，產(chǎn)品始終如一地保持一定的質(zhì)量水平；確保產(chǎn)品質(zhì)量符合產(chǎn)品質(zhì)量標準要求；為持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量和管理風(fēng)險提供依據(jù)。2

概述（一）1976年2月13日FDA在重新編寫藥品的GMP時，提出了每個藥品應(yīng)提交書面概況的提案，其目的是要求藥品生產(chǎn)企業(yè)制定規(guī)程對每個藥品進行質(zhì)量回顧。這個提案經(jīng)修訂后要求，每個公司應(yīng)建立自己產(chǎn)品質(zhì)量標準的評估程序，基于一個年度，對GMP所要求的記錄進行回顧，這一要求在cGMP法規(guī)21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。2001年FDA公布了Q7A對活性藥物成分的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則要求企業(yè)對API進行產(chǎn)品年度回顧。歐洲藥品管理局于2004年，在對公眾發(fā)布的歐盟GMP草案中，第一次提出產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的要求。現(xiàn)行歐盟GMP第一章包括了執(zhí)行PQR的要求。3概述（三）GMP征求意見稿對產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定企業(yè)應(yīng)每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，回顧分析應(yīng)有文件記錄。企業(yè)應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，并有是否需要采取整改和預(yù)防性措施或進行再驗證的評估意見。應(yīng)有文件和記錄說明采取整改措施的理由。應(yīng)及時、有效地完成經(jīng)批準的整改計劃。應(yīng)有檢查、回顧這類措施的管理規(guī)程，自檢過程中，應(yīng)檢查管理規(guī)程的有效性。當有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。當企業(yè)為藥品委托生產(chǎn)的受托方時，委托方和受托方之間應(yīng)有書面的技術(shù)合同，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，負責(zé)最終產(chǎn)品放行的質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)確保質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求。5概述（四）內(nèi)容對比:征求意見稿中規(guī)定的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容藥品質(zhì)量受權(quán)人中推薦的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善；產(chǎn)品基本信息回顧時間段前次回顧所建議措施的實施情況產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；

產(chǎn)品質(zhì)量標準及執(zhí)行情況原輔料（包括工藝用水）、包裝材料質(zhì)量情況主要質(zhì)量指標及工藝參數(shù)的情況及趨勢分析生產(chǎn)過程控制情況所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性返工情況主要偏差及嚴重偏差情況，調(diào)查及整改的效果所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；超標情況放行、拒絕放行情況及其調(diào)查生產(chǎn)工藝或檢驗方法的所有變更；變更情況新獲得注冊批準的藥品和注冊批準有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況；6概述（五）征求意見稿中規(guī)定的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容藥品質(zhì)量受權(quán)人中推薦的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當時的調(diào)查；與質(zhì)量相關(guān)退貨及當時的調(diào)查情況客戶投訴及當時的調(diào)查情況召回情況及調(diào)查穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；持續(xù)穩(wěn)定性結(jié)果考察及不利趨勢情況加速穩(wěn)定性研究（如適用）驗證情況/校準情況藥品注冊所有變更的申報、批準或退審；報批與再注冊情況、新產(chǎn)品監(jiān)測期臨床應(yīng)用安全、有效性或最佳使用情況等不良反應(yīng)報告情況委托生產(chǎn)質(zhì)量情況及技術(shù)協(xié)議相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；對技術(shù)協(xié)議的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。結(jié)論、建議或整改7工作流程QA負責(zé)制定PQR管理程序，并進行相關(guān)培訓(xùn)QA制定年度產(chǎn)品質(zhì)量計劃，按計劃任務(wù)分派到各職能部門，并規(guī)定時限各職能部門按要求收集產(chǎn)品相關(guān)信息/數(shù)據(jù)，按時交至QAQA收集產(chǎn)品相關(guān)信息/數(shù)據(jù)，按一定格式進行匯總及整理，并進行趨勢分析QA召集專門會議，組織相關(guān)人員對產(chǎn)品的相關(guān)信息/數(shù)據(jù)進行分析、討論和評價，并對重大事項進行風(fēng)險評估QA記錄匯總會議的分析討論結(jié)果及產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度的質(zhì)量狀態(tài)總結(jié)，形成報告，報QP審批。批準的報告復(fù)印、分發(fā)到個相關(guān)職能部門，原件存檔制定流程，組織培訓(xùn)分派任務(wù)匯總整理收集信息/數(shù)據(jù)總結(jié)、報告、歸檔分析討論QP督促企業(yè)按計劃開展PQR批準PQR向藥品監(jiān)督管理部門報告9職責(zé)部門職責(zé)部門質(zhì)量部物流部生產(chǎn)部醫(yī)學(xué)部(注冊部)工程部（設(shè)備部）QAQC生產(chǎn)車間工藝技術(shù)部質(zhì)量受權(quán)人10職責(zé)（一）質(zhì)量受權(quán)人督促企業(yè)完成年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧批準產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告將質(zhì)量回顧情況，以書面形式報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧涉及的職責(zé)部門及對應(yīng)的職責(zé)可依據(jù)企業(yè)的組織架構(gòu)和部門職責(zé)作出調(diào)整，但應(yīng)涵蓋回顧要求的各項內(nèi)容。11職責(zé)（三）QC職責(zé)原輔料、內(nèi)包裝材料及產(chǎn)品檢驗方法及標準評價（產(chǎn)品及用于產(chǎn)品的主要原輔料、內(nèi)包裝材料的檢驗方法、限度標準是否有變更及相關(guān)評價；注冊標準與企業(yè)標準方法及限度標準的對比）以放行標準為依據(jù)，對原輔料、內(nèi)包裝材料及成品檢測結(jié)果進行總評估（列表顯示產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果，對重點數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計分析）產(chǎn)品相關(guān)超標統(tǒng)計及分析（OoS產(chǎn)生原因、調(diào)查、處理結(jié)果，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響）工藝用水，與藥品直接接觸壓縮空氣系統(tǒng)質(zhì)量情況工藝用水情況包括檢測結(jié)果與質(zhì)量標準的符合度、與水系統(tǒng)相關(guān)的異常情況及相應(yīng)調(diào)查及采取措施的有效性、水源檢測情況等QC放行/拒絕放行情況產(chǎn)品穩(wěn)定性情況及趨勢分析和評價（或者為QA職責(zé)）環(huán)境監(jiān)測情況委托檢驗情況（如適用）13職責(zé)（四）生產(chǎn)部（工藝技術(shù)部）：生產(chǎn)批次清單產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏離情況及應(yīng)對方法、改進和預(yù)防措施產(chǎn)品的中間體/半成品、成品以及包裝材料的平衡或收率超出規(guī)定范圍的調(diào)查產(chǎn)品的收率、平衡統(tǒng)計及分析關(guān)鍵工藝過程控制數(shù)據(jù)的統(tǒng)計及分析工藝或設(shè)備變更情況產(chǎn)品涉及的生產(chǎn)用儀器、儀表校驗情況產(chǎn)品的處方、工藝規(guī)程及其變更情況、效果分析與注冊文件比較，確認現(xiàn)行工藝的有效性工藝驗證情況包括生產(chǎn)工藝、包裝工藝及變更供應(yīng)商后，新供應(yīng)商供應(yīng)原料首次生產(chǎn)時的工藝驗證情況總結(jié)其他必要的數(shù)據(jù)14職責(zé)（五）醫(yī)學(xué)部（注冊部）：產(chǎn)品報批注冊情況新產(chǎn)品監(jiān)測期臨床應(yīng)用安全、有效性或最佳使用情況等補充信息和產(chǎn)品相關(guān)的影響到GMP證書等方面的信息產(chǎn)品的許可變更情況不良反應(yīng)情況

包括已經(jīng)在說明書上體現(xiàn)的已知不良反應(yīng)信息和該年度發(fā)現(xiàn)、上報/或處理的新的不良反應(yīng)信息和嚴重的不良反應(yīng)信息物流部：產(chǎn)品的原輔料、包裝材料的供應(yīng)情況統(tǒng)計產(chǎn)品退貨情況（主要非質(zhì)量原因引起的退貨）工程部關(guān)鍵設(shè)備的變更、運行和驗證情況工用系統(tǒng)的變更、運行和驗證情況（空氣凈化處理系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)等）15回顧內(nèi)容概述回顧內(nèi)容可按以下六部分分別闡述一基本情況概述二生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析評價三自檢情況、接受監(jiān)督檢查和抽檢情況四產(chǎn)品不良反應(yīng)情況概述五產(chǎn)品質(zhì)量投訴、退貨和不合格品或產(chǎn)品召回六結(jié)論17基本情況概述－1產(chǎn)品基本信息：品名、物料號、規(guī)格、包裝規(guī)格等對于按劑型、產(chǎn)品系列分類的多個產(chǎn)品同時進行的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，應(yīng)當對每個產(chǎn)品情況進行描述。如下圖對其中包含的停產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)當分別列出，并描述停產(chǎn)原因；對產(chǎn)品年度生產(chǎn)批次少的產(chǎn)品可不列入年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧范圍（如小于4批），但應(yīng)該對其基礎(chǔ)信息進行介紹；對產(chǎn)品采用不同生產(chǎn)線生產(chǎn)可在基本情況介紹中對生產(chǎn)線進行描述，或者在產(chǎn)品生產(chǎn)情況列表中注明某一批產(chǎn)品采用的生產(chǎn)線。必要時可以與往年數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。產(chǎn)品名稱物料號規(guī)格包裝規(guī)格生產(chǎn)批數(shù)合格批數(shù)年產(chǎn)量生產(chǎn)線產(chǎn)品11產(chǎn)品2停產(chǎn)0－產(chǎn)品31，218基本情況概述－2對于單個品種年度質(zhì)量回顧，可在基本情況概述中列入產(chǎn)品注冊質(zhì)量標準變更信息、有效期變更信息等其它產(chǎn)品信息；也可以列表匯總產(chǎn)品主要質(zhì)量狀況，如總偏差率、總投訴率、返工批數(shù)、召回批數(shù)等。必要時可以與往年數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。年度總批數(shù)總產(chǎn)量偏差率投訴率召回批數(shù)退貨批數(shù)

案例1:以總產(chǎn)量與往年數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析：返回19生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－1原輔料、內(nèi)包裝材料批次、質(zhì)量情況描述主要原輔料、內(nèi)包裝材料的購進情況、質(zhì)量檢驗情況。對于新供應(yīng)商物料應(yīng)重點敘述。物料號物料描述供應(yīng)商總批次合格批次可以對物料的缺陷投訴情況進行回顧，匯總投訴描述及處理方法，有無拒收情況，并從供應(yīng)商質(zhì)量管理方面或者該物料是否影響本公司產(chǎn)品質(zhì)量等方面進行綜合分析評價。投訴號時間品名和批號供應(yīng)商缺陷描述處理方法21生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－2.1生產(chǎn)工藝過程控制、中間體質(zhì)量指標統(tǒng)計分析統(tǒng)計生產(chǎn)過程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，膏劑密度，收率等?？梢愿鶕?jù)列表描述每項參數(shù)的范圍，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度內(nèi)，對不合格情況可進行詳細描述。序號批號批量生產(chǎn)日期混合壓片包裝水分收率片重硬度片厚直徑崩解脆碎度收率外觀收率限度

kg

22生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－2.2案例2：某公司在對某新產(chǎn)品收率的回顧分析產(chǎn)品－收率圖（限度：95%~100％）分析：由于該產(chǎn)品為新產(chǎn)品，可以根據(jù)該產(chǎn)品全年收率的情況，重新評估其制定的收率限度的合理性。從圖中發(fā)現(xiàn)雖然該產(chǎn)品年度平均收率在規(guī)定限度內(nèi)（95％～100％），但是其中有7批產(chǎn)品的收率低于規(guī)定限度。調(diào)查發(fā)現(xiàn)整個過程無異常，但由于產(chǎn)品本身的外觀質(zhì)量要求較高，設(shè)備運行過程中的偏移導(dǎo)致外觀廢品量較大，而產(chǎn)品又不能進行二次包裝，造成產(chǎn)品收率低?？紤]改進設(shè)備，適當調(diào)整收率可接受范圍。對于重點項目應(yīng)做趨勢分析，如混合粉水分、含量、收率等。23以放行質(zhì)量標準為依據(jù)，考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定情況，對主要質(zhì)量指標進行趨勢分析。如，活性成分測試結(jié)果評估，評估方法應(yīng)給出數(shù)據(jù)的最高點和最低點，計算所有數(shù)據(jù)點的平均值、極差和標準偏差，繪制控制圖，當至少7個連續(xù)數(shù)據(jù)點顯示出一種趨勢或變化時，應(yīng)對結(jié)果進行討論。必要時可以將相關(guān)測試的數(shù)據(jù)結(jié)果與上一年相應(yīng)的數(shù)據(jù)進行比較。對于被確認為OoS結(jié)果的檢驗數(shù)據(jù)應(yīng)獨立分析。

生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－3.225生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－3.3年度批－雜質(zhì)A分析圖，限度≤1.2％年度批－含量均勻度RSD值分析圖案例3：趨勢分析圖分析分析：雜質(zhì)A圖，回顧年度所有批次雜質(zhì)A均小于放行標準（≤1.2％），且均在3倍標準偏差范圍內(nèi)波動（上限1.2％，下限0.1％），所有值在平均值左右波動，分析該項指標穩(wěn)定。含量均勻度圖，所有批次含量均勻度RSD值合格，但其中一批超過3倍標準偏差限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批產(chǎn)品含量均勻度平均值結(jié)果波動較大，分析中應(yīng)關(guān)注。X-3б均值XX＋3бX＋3б26生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－4.1檢驗結(jié)果超標情況包括穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品在有效期內(nèi)不符合質(zhì)量標準情況回顧OoS產(chǎn)生原因，調(diào)查結(jié)果，所采取的措施及預(yù)防矯正措施。OoS編號類型批號描述原因采取措施結(jié)束日期29生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－4.2每一個超標結(jié)果都應(yīng)該有一個明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取適當措施，評估措施效果。例如選擇內(nèi)包裝材料供應(yīng)商穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品水分超標，確定是由于內(nèi)包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑產(chǎn)品一批含量明顯低于標準，啟動OoS調(diào)查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。但有時一個OoS出現(xiàn)可能很難發(fā)現(xiàn)直接原因，可能需要考察歷年OoS結(jié)果，并結(jié)合產(chǎn)品控制指標綜合分析。例如某一注射劑產(chǎn)品一次檢驗中發(fā)現(xiàn)含量結(jié)果低于放行標準，啟動調(diào)查程序，未發(fā)現(xiàn)異常，調(diào)查該產(chǎn)品其它OoS，發(fā)現(xiàn)類似情況曾經(jīng)出現(xiàn)，對年度含量結(jié)果進行控制圖分析，發(fā)現(xiàn)其含量平均值接近放行標準限度，雖然每一點不低于3倍標準偏差，但有較大波動時含量可能低于放行標準，通過分析評價，應(yīng)當變更生產(chǎn)工藝投料量。30生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－5.1偏差情況調(diào)查及整改效果包括所有重大偏差以及相關(guān)的調(diào)查和所采取的整改措施。可以根據(jù)偏差產(chǎn)生的原因進行分類，比如設(shè)備原因、環(huán)境原因、物料原因、操作原因、工藝原因等，或?qū)ζ町a(chǎn)生的過程進行分類，如稱量過程、制粒過程、壓片過程、包裝過程等，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差）。對重大偏差應(yīng)重點關(guān)注，也可以將其糾正預(yù)防措施列入下一年度的質(zhì)量考察項目?？梢詫⑵畹陌l(fā)生率與往年數(shù)據(jù)進行對比，對發(fā)生偏差的趨勢及重復(fù)發(fā)生的偏差產(chǎn)生原因進行分析，評價糾正預(yù)防措施的有效性。

偏差號涉及批號偏差描述偏差原因處理措施預(yù)防措施分類執(zhí)行情況31生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－6.1返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況返工是所有或部分規(guī)定的生產(chǎn)步驟的重復(fù)；重新加工是應(yīng)用與規(guī)定生產(chǎn)程序不同的生產(chǎn)過程步驟，包括使用不同的溶劑、處理設(shè)備或程序條件大的變更，使產(chǎn)品質(zhì)量成為可接受的（如，片劑粉碎后再壓片）。重檢過程是指挑出有物理缺陷的（例如片子表面有微小瑕疵）產(chǎn)品過程。拒收（拒絕放行）指成品不符合放行標準，而拒絕出廠過程。32生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－6.2可回顧批次，數(shù)量、原因、相應(yīng)調(diào)查、結(jié)果等內(nèi)容（此部分內(nèi)容和偏差內(nèi)容有重復(fù)時，可選擇其一進行重點介紹）可依據(jù)出現(xiàn)返工、重新加工、重檢查、拒絕放行情況出現(xiàn)的原因、頻次、趨勢進行分析；對返工、重新加工、重檢查的產(chǎn)品質(zhì)量情況進行跟蹤，如果對返工后產(chǎn)品進行了穩(wěn)定性考察，可以對考察結(jié)果進行分析，評估處理方法是否影響產(chǎn)品質(zhì)量；并對采取的糾正預(yù)防措施的效果進行評價。序號

返工/再加工內(nèi)容原因處理方法申請批準日期批號數(shù)量生產(chǎn)階段33生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－7變更情況概述包括原輔料、包裝材料及供應(yīng)商的變更、生產(chǎn)工藝過程的變更、質(zhì)量標準或檢驗方法的變更等。可根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響進行變更分類。變更匯總原則：回顧年度提出的變更回顧年度完成的變更對變更內(nèi)容進行描述，說明變更是否注冊。對完成的變更結(jié)果可進行評價，分析變更的適當性。檢驗方法、生產(chǎn)工藝變更可提供前后對比，評價變更后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。變更編號分類變更描述變更結(jié)果及評價是否注冊34生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－8.1穩(wěn)定性考察情況概述包括加速穩(wěn)定性及持續(xù)穩(wěn)定性回顧原則：回顧年度開始批次的穩(wěn)定性回顧年度完成批次的穩(wěn)定性回顧穩(wěn)定性考察批次、貯藏條件、考察目的、結(jié)果，對有未結(jié)束的穩(wěn)定性考察可匯總已完成考察的月份批號條件目的考察月份結(jié)果35生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－8.2統(tǒng)計穩(wěn)定性考察結(jié)果對結(jié)果趨勢情況進行分析可進行單批產(chǎn)品不同月份穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)的分析，進行縱向的統(tǒng)計，利用趨勢圖分析趨勢變化，評價產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性?？蛇M行一個產(chǎn)品不同批次的穩(wěn)定性考察結(jié)果分析，橫向?qū)Ρ刃誀?、有關(guān)物質(zhì)檢查、含量等指標變化，評價產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。結(jié)論，說明產(chǎn)品在效期內(nèi)是否穩(wěn)定考察分類考察條件測試項目標準批號測試點0月X月X月X月

36生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－8.3月份－溶出曲線圖批間，月份－含量圖批間，月份－雜質(zhì)A量圖案例7:某產(chǎn)品穩(wěn)定性分析37生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－9.1藥品注冊的申報藥品注冊所有變更的申報、批準或退審情況現(xiàn)行放行/效期標準和方法與注冊文件比較，確認有效性?？刹捎脠D表對照分析序號檢測項目注冊標準放行標準方法對比結(jié)果限度對比結(jié)果備注方法限度方法限度

38生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－9.2現(xiàn)行工藝與注冊工藝對比分析工藝，確認生產(chǎn)工藝有效性?？刹捎脠D表進行工藝對比注冊工藝生產(chǎn)工藝對比分析工藝流程圖工藝處方生產(chǎn)過程39生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－10廠房、設(shè)備的變更情況包括升級設(shè)備軟件、變更和產(chǎn)品相關(guān)的設(shè)備部件，取消和增加設(shè)備功能。評價變更是否適當，變更后對產(chǎn)品生產(chǎn)及質(zhì)量的影響。可采取列表對變更情況描述變更日期變更編號變更描述變更結(jié)果及評價是否報告40生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析－11驗證情況包括廠房、設(shè)備設(shè)施、工藝、水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣等?？?/p>