實習(xí)三臨床試驗設(shè)計課件

實習(xí)三臨床試驗設(shè)計目的要求掌握流行病學(xué)實驗性研究的概念學(xué)習(xí)臨床試驗設(shè)計的方法和結(jié)論評價課堂回顧實驗流行病學(xué)

實驗流行病學(xué)的概念

實驗流行病學(xué)的基本特征研究方法的分類臨床試驗

臨床試驗的概念臨床試驗的設(shè)計類型臨床試驗設(shè)計的特點RCT的設(shè)計要點實驗流行病學(xué)的基本特征屬前瞻性研究要施加干預(yù)措施必須有平行對照隨機分組研究方法的分類根據(jù)研究場所現(xiàn)場試驗（個體試驗）社區(qū)試驗臨床試驗按是否隨機、對照真實驗

類實驗

臨床試驗

是運用隨機分配的原則將試驗對象分為實驗組和對照組,給予前者某種治療措施，不給后者該措施或給予安慰劑，經(jīng)過一段時間同等地觀察后評價該措施產(chǎn)生的效應(yīng)，其目的是評價臨床治療和預(yù)防措施的效果和進行病因研究。

通常應(yīng)用最廣泛的是臨床隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial/randomizedclinicaltrial，RCT）。

臨床試驗的類型隨機對照臨床試驗（RCT）同期非隨機對照臨床試驗歷史對照臨床試驗自身對照試驗交叉設(shè)計對照臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進行臨床試驗多稱為治療性試驗(相對性）臨床試驗的研究對象應(yīng)盡可能一致應(yīng)盡可能用盲法隨機分配治療措施對分配的治療不依從，都應(yīng)當測量其程度與原因如果對于所研究的疾病沒有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較。臨床試驗設(shè)計（評價）4個要點合格人群（eligiblepatients）研究對象的樣本含量

設(shè)立同期對照

（theneedforconcurrentcontrols）應(yīng)用盲法（blindness）估計樣本含量的決定因素（1）治療/干預(yù)措施實施前后的變化（2）顯著性水平

（3）檢驗效能（4）雙側(cè)檢驗比單側(cè)檢驗需要的樣本含量大設(shè)立同期對照設(shè)立同期對照組的目的：

確定兩組對新療法是否存在差異消除非處理因素對結(jié)果的影響確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法類型隨機化分組的方法完全隨機化（completerandomization）

區(qū)組隨機化（blockrandomization）

分層隨機化（stratifiedrandomization）整群隨機化（clusterrandomization)安慰劑精制冠心片甲組乙組洗脫期交叉設(shè)計時間方向乙組甲組讀作

chi2：卡方2檢驗(chi-squaretest)是現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)的創(chuàng)始人KarlPearson（1857-1936）于1900年提出的一種具有廣泛用途的統(tǒng)計方法。這節(jié)課只講四格表資料的例1-1某醫(yī)院欲比較異梨醇口服液(試驗組)和氫氯噻泰+地塞米松(對照組)降低顱內(nèi)壓的療效。將200例顱內(nèi)壓增高癥患者隨機分為2組，結(jié)果見表1-1。問兩組降低顱內(nèi)壓的總體有效率有無差別？

表1-1兩組降低顱內(nèi)壓有效率的比較87.0020026174合計78.139621(12.48)75(83.52)對照組95.201045(13.52)99(90.48)試驗組有效率（％）合計無效有效組別2檢驗的條件：n≥40且所有T≥5

2校正的條件：n≥40但有l(wèi)≤T＜5當n和T過小，如T＜1或n＜40時因近似程度太差，不宜用2檢驗，而應(yīng)改用確切概率法。四格表資料2檢驗的應(yīng)用條件四格表資料2檢驗的校正公式例7-2某醫(yī)師欲比較胞磷膽堿與神經(jīng)節(jié)甘酯治療腦血管疾病的療效，將78例腦血管疾病患者隨機分為兩組，結(jié)果見表7-2。問兩種藥物治療腦血管疾病的有效率是否相等？

表7-2兩種藥物治療腦血管疾病有效率的比較82.05781464合計69.23268(4.67)18對照組88.4652646試驗組有效率（％）合計無效有效組別行列表資料2檢驗的注意事項1、理論頻數(shù)不應(yīng)過小。2、當統(tǒng)計推斷拒絕H0時，要注意其含義。3、對于有序分類的行列表，不宜用卡方檢驗。醫(yī)學(xué)研究中的等級資料療效：痊愈、顯效、有效、無效、惡化化驗結(jié)果：－、、++、+++體格發(fā)育：下等、中下、中等、中上、上等心功能分級：I、II、III…文化程度：小學(xué)、中學(xué)、大學(xué)、研究生營養(yǎng)水平：差、一般、好注意：多個樣本比較的計數(shù)資料有時也可用RXC表χ2檢驗，但在χ2檢驗中，各反應(yīng)變量級別的次序可任意排列，所得χ2值相同，因而判斷結(jié)果相同。當各級別有強弱之分，不能任意顛倒，只能從強到弱或從弱到強時，秩和檢驗考慮了等級所提供的信息，更適合于單向有序資料集中位置的比較

秩和檢驗（ranktest）非參數(shù)檢驗的方法很多，秩和檢驗是較常用的，檢驗效率較高的一種。其基本原理是編秩求和。秩次與秩和秩次(rank)，秩統(tǒng)計量是指全部觀察值按某種順序排列的位序；秩和(ranksum)同組秩次之和。X110117119122127133135141

Y120127132140143162177181秩次123

4

56.5

6.58

910

11

12

13141516秩和TX：

48.5秩和Ty：87.5秩和A組：－、、+、+、+、++秩和：124.54.54.58.5

TA＝25

B組：+、++、++、++、+++、+++秩和：

4.58.58.58.511.511.5

TB＝53

TA+TB=N(N+1)/2=78秩次：在一定程度上反映了等級的高低；秩和：在一定程度上反映了等級的分布位置。對等級的分析，轉(zhuǎn)化為對秩次的分析。秩和檢驗就是通過秩次的排列求出秩和，進行假設(shè)檢驗。秩和檢驗的形式：根據(jù)已知資料類型分為：1、配對資料符號秩和檢驗（wilcoxonsigned-ranktest）2、成組設(shè)計兩樣本比較（WilcoxonMann-Whitneytest）3、成組設(shè)計多個樣本比較（Kruskal-WallisHtest）4、隨機區(qū)組設(shè)計多個樣本比較的FriedmanM檢驗

兩個獨立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗適用情況：完全隨機設(shè)計兩組計量資料比較當不滿足t檢驗條件時或兩組等級資料比較檢驗?zāi)康模簷z驗兩總體中位數(shù)（分布）是否相同例2-3對10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X線片測量肺門橫徑右側(cè)距RD值(cm)，結(jié)果見表2-5。問肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？本例兩樣本資料經(jīng)方差齊性檢驗,推斷得兩總體方差不等(P<0.01),現(xiàn)用Wilcoxon秩和檢驗。H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值總體分布位置相同H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值以樣本例數(shù)小者為n1，其秩和（T1）為T=141.5本例n1=10，n2-n1=2，T=141.5，查附表10，得單側(cè)0.025<P<0.05，按水準，拒絕H0，接受H1，可認為肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值。表2-5肺癌病人和矽肺0期工人的RD值(cm)比較T2=111.5n2=12T1=141.5n1=10165.10154.95134.82229.60124.75218.56114.64208.05104.47197.1894.34186.2184.28175.1264.15144.8754.0474.2043.502.53.232.53.2312.78秩RD值秩RD值矽肺0期工人肺癌病人正態(tài)近似法n1>10或n2-n1>10時例8-439名吸煙工人和40名不吸煙工人的碳氧血紅蛋白HbCO(%)含量見表8-6。問吸煙工人的HbCO(%)含量是否高于不吸煙工人的HbCO(%)含量?H0：吸煙工人和不吸煙工人的HbCO含量總體分布位置相同H1：吸煙工人的HbCO含量高于不吸煙工人的HbCO含量求T值，計算u值、①先確定各等級的合計人數(shù)、秩范圍和平均秩，再計算兩樣本各等級的秩和，見(7)欄和(8欄);②本例T=1917;③用公式(8-2)計算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，查附表2，得單側(cè)P<0.0005，按水準，拒絕H0，接受H1，可認為吸煙工人的HbCO(%)含量高于不吸煙工人的HbCO(%)含量。表8-6吸煙工人和不吸煙工人的HbCO(%)含量比較1243(T2)1917(T1)————7940(n2)39(n1)合計031077.576~79404高27468568.562~7514410偏高5287684835~61271116中437152194~3431238低4221~3321很低(8)=(3)×(6)(7)=(2)×(6)(6)(5)(4)(3)(2)(1)不吸煙工人吸煙工人工人工人秩和平均秩秩范圍合計不吸煙吸煙含量基本思想如果H0

成立，即兩組分布位置相同，則A組的實際秩和應(yīng)接近理論秩和n1(N+1)/2;(B組的實際秩和應(yīng)接近理論秩和n2(N+1)/2).或相差不大。如果相差較大，超出了預(yù)定的界值，則可認為H0不成立。完全隨機設(shè)計多個樣本比較的Kruskal-WallisH檢驗先對所有數(shù)據(jù)編秩；計算H統(tǒng)計量；查H界值表，或用近似2檢驗；確定P值，作出結(jié)論。例2-5用三種藥物殺滅釘螺，每批用200只活釘螺，用藥后清點每批釘螺的死亡數(shù)，再計算死亡率（%），結(jié)果見表2-9。問三種藥物殺滅釘螺的效果有無差別？

表2-9三種藥物殺滅釘螺的死亡率（%）比較5——5——5ni19——38--——63Ri824.01236.01549.0518.0929.01446.0312.5722.51340.529.0620.51135.516.5416.01032.5秩死亡率秩死亡率秩死亡率丙藥乙藥甲藥H0：三種藥物殺滅釘螺的死亡率總體分布位置相同H1：三種藥物殺滅釘螺的死亡率總體分布位置不全相同本例按公式：本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P<0.01，按水準，拒絕H0，接受H1，可認為三種藥物殺滅釘螺的效果不同。當各樣本相同秩次較多時（超過25%），計算校正Hc值。Hc=H/c其中，c＝1－3．確定P值，做出推斷結(jié)論（1）當組數(shù)k=3，每組例數(shù)小于5，可查附表中的H界值表得到P值。（2）當不滿足上述條件時，H近似服從自由度為k-1的χ2分布，可查χ2界值表得到P值。例2-6比較小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌9D、11C、和DSC1后存活日數(shù)，結(jié)果見表2-10。問小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)有無差別？H0：接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)總體分布位置相同H1：接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)總體分布位置不全相同N=10+9+11=30。按公式（2-4）和公式（2-5）:HC=9.77/0.98=9.97H0，接受H1，可認為小白鼠接種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)有差別。表2-10小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)比較19.27——18.78——8.4011——9——10ni212——169——84Ri28.51128.51121726.510301221725926.51010.55217248742172177415.5615.567415.5615.564.5315.5615.562210.5510.55224.5310.5522秩存活日數(shù)秩存活日數(shù)秩存活日數(shù)DSC111C9D例2-7四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞的檢查結(jié)果見表2-11。問四種疾病患者痰液內(nèi)的嗜酸性粒細胞有無差別？

表2-11四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞比較——————22.2324.0929.1043.50————6011171517Ni——————244.5409.5436.5739.5Ri55.551~60100226+++40.531~50203359++2112~30195752+61~11113530-(8)(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)吸道感染擴張平均秩秩范圍合計病毒性呼肺癌肺水腫支氣管白細胞H0：四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞總體分布位置相同H1：四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細胞總體分布位置不全相同如表2-11第（2）欄的秩和R1是用第（2）欄各等級的頻數(shù)與第（8）欄平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行。可認為四種疾病患者痰液內(nèi)的嗜酸性粒細胞有差別。符號秩和檢驗T界值表N=11雙側(cè)單側(cè)13～530.100.0510～560.050.0257～590.020.015～610.010.005

間距

4046525611(11+1)/4=33(理論值)