茉莉花開三部曲課件

“莫利”花開三部曲“莫利”起始，睿智之選聯(lián)合治療,給力降糖胰島素治療的魔力伴侶

“莫利”起始睿智之選亞莫利-新診斷糖尿病患者的理想選擇GREAT研究格列美脲治療2型糖尿病的有效性和安全性研究研究設(shè)計(jì)合格病人格列美脲1mg/日格列美脲4mg/日格列美脲4mg/日＋二甲雙胍500-2000mg/日篩選維持原劑量3.9mmol/L<FBG≤7.0mmol/LFBG>7.0mmol/lFBG>7.0mmol/lFBG>11.1mmol/l格列美脲2mg/日

多中心、開放設(shè)計(jì)、單個(gè)治療組的前瞻性研究

-2周（V0）治療期16周

0周（V1）

2周（V2）

4周（V3）

8周（V4）

12周（V5）

16周（V6）篩選期2周18周（V7）觀察期2周新診斷的2型糖尿病患者，僅飲食和/或運(yùn)動治療，或曾有口服降糖藥物不規(guī)則用藥史，已停止用藥超過1個(gè)月8.0mmol/L<FBG≤13.5mmol/L全國共20個(gè)研究中心中心號醫(yī)院PI001北京大學(xué)第一醫(yī)院郭曉蕙002北京軍區(qū)總醫(yī)院呂肖峰004青島市立醫(yī)院段文若005青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院閻勝利006天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院陳莉明007大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院杜建玲008海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院宋欽華009中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院單忠艷010中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院韓萍011上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院彭永德012上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院蘇青013上海市同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院張秀珍014蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院成興波015南京軍區(qū)總醫(yī)院王堅(jiān)016第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院姬秋和017重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李啟富018四川大學(xué)華西醫(yī)院田浩明020廣東省人民醫(yī)院楊華章主要研究結(jié)果HbA1c（%）P<0.0012.51治療16周后HbA1c顯著降低（FAS）治療16周后，HbA1c明顯降低，降幅為1.7％總組數(shù)據(jù)n＝363HbA1c（%）P<0.0011.72.5

新診斷*2型糖尿病患者：n＝195新診患者治療16周后,HbA1c明顯降低，降幅為2.5％基線16周*糖尿病病程<6個(gè)月，且未使用過降糖藥物治療16周后FPG顯著改善（FAS）FPG（mmol/L）P<0.001治療16周后，F(xiàn)PG明顯降低，降幅為2.3mmol/L總組數(shù)據(jù)n＝3632.92新診患者治療16周后，F(xiàn)PG明顯降低，降幅為2.9mmol/LP<0.0012.3FPG（mmol/L）基線16周2.9

新診斷2型糖尿病患者：n＝195治療16周后HbA1c達(dá)標(biāo)率高（FAS）60.9％%

總組數(shù)據(jù)n=363新診斷2型糖尿病患者n=19569.7％%治療16周后，HbA1c達(dá)標(biāo)率為60.9%新診患者治療16周后，HbA1c達(dá)標(biāo)率為69.7%69.7%治療16周后HOMA-β顯著改善（FAS）HOMA-βP<0.001治療16周后，HOMA-β明顯升高19.1新診患者治療16周后，HOMA-β明顯升高P<0.00123.9HOMA-β基線基線16周16周總組數(shù)據(jù)n＝363

新診斷2型糖尿病患者：n＝195治療16周后HOMA-IR顯著改善（FAS）HOMA-IRP＝0.009治療16周后，HOMA-IR明顯改善0.3新診患者治療16周后，HOMA-IR明顯改善HOMA-IRP＝0.00250.2基線基線16周16周總組數(shù)據(jù)n＝363

新診斷2型糖尿病患者：n＝195事件數(shù)N人數(shù)N(%)所有低血糖事件10558(14.87)與試驗(yàn)藥物有關(guān)的低血糖事件9151(13.08)所有重度低血糖事件33(0.77)經(jīng)血糖檢測≤3.9mmol/L確認(rèn)的低血糖事件1412（3.1）*低血糖被定義為證實(shí)符合低血糖癥狀的事件，可通過血清葡萄糖水平≤3.9mmol/L加以證實(shí)。GREAT研究——安全性分析低血糖事件發(fā)生情況（SS）GREAT研究——療效與劑量的關(guān)系隨著劑量的增加，HbA1c<7％的患者比例增加1008060402002.5120.11mg60.936.157.91-2mg1-4mg1-4mg/4mg+METHbA1c<7％的患者比例（%）目標(biāo)劑量4mg/天，降糖療效佳1mgN=912mgN＝814mgN=1834mg+METN=3510864206.61mg3.13.52.81-2mg1-4mg1-4mg/4mg+MET低*血糖發(fā)生率（%）目標(biāo)劑量4mg/天，安全性佳GREAT研究——療效與劑量的關(guān)系隨著劑量的增加，低血糖發(fā)生率并未增加*經(jīng)血糖檢測≤3.9mmol/L確認(rèn)的低血糖事件亞莫利作為首選單藥治療的適宜人群新診斷或尚未經(jīng)降糖藥物治療的2型DM患者，不適宜首選二甲雙胍HbA1C7.0%-9.0%(參考）空腹血糖或基礎(chǔ)血糖>7mmol/L<10mmol/L(參考），餐后血糖比基礎(chǔ)血糖增幅<=5mmol/L(參考），老年患者，胃腸道功能不佳患者，肥胖患者尤為適宜。MATTHEWC.RIDDLE.DiabetesCare.2008;31(2):S125-130.患者可接受高劑量的格列美脲治療100500248HbA1C降低最大效應(yīng)的比例（%）低血糖劑量（mg/天）亞莫利?4mg/天可達(dá)到最大降糖效應(yīng)

而不提高低血糖風(fēng)險(xiǎn)“莫利”起始，睿智之選小結(jié)Su是2型DM治療中十分重要的基礎(chǔ)藥物；亞莫利具有“雙管齊下”超越傳統(tǒng)的獨(dú)特優(yōu)勢；亞莫利是不適宜首選二甲雙胍的新診斷2型DM患者的理想選擇?；请迮c雙胍的聯(lián)合都是2型糖尿病治療十分重要的基礎(chǔ)、核心藥物都是臨床應(yīng)用時(shí)間最長、臨床經(jīng)驗(yàn)最多、循證證據(jù)最充足的口服降糖藥物都是降糖效力最強(qiáng)的藥物兩者聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)，有效性、安全性顯著提高指南、共識明確推薦研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、雙模擬的多中心研究研究對象：372例單用二甲雙胍控制不佳（FBG）7.8-13.9mmol/L的2型糖尿病患者研究時(shí)間：20周亞莫利?1-6mgqd+二甲雙胍850mgtid,n=147二甲雙胍850mgtid+安慰劑，n=75-0.74*-1.8*-2.6*0.070.81.10.8-0.80.6-0.60.4-0.40.2-0.2003.0-3.02.0-2.01.0-1.0HbA1CFPGPPGA1C（%）自基線變化血糖（mmol/L）自基線變化與二甲雙胍+安慰劑組相比，P＜0,001DerosaGetal.DiabNutrMeta2004;17:143-150.亞莫利聯(lián)合二甲雙胍，降糖更顯著與二甲雙胍聯(lián)合

亞莫利?改善CVD危險(xiǎn)因素優(yōu)于羅格列酮一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對照研究納入99例飲食及最大耐受劑量口服降糖藥物無法控制血糖的伴代謝綜合征的T2DM患者患者隨機(jī)接受二甲雙胍1500mg/d聯(lián)合格列美脲2mgQd(n=47)或羅格列酮4mgQd(n=48)治療12個(gè)月，評估治療對心血管疾病危險(xiǎn)因素，如脂蛋白-α(LP-α)和同型半胱氨醇（HCT）的影響G.Derosa,etal.JIntMedRes.2005;33:284–294*與基線比較：P<0.05?與羅格列酮+二甲雙胍組比較：P<0.05亞莫利+二甲雙胍羅格列酮+二甲雙胍*?*?0--1--2--3--4--5--6--7--8--9-0--0.5--1--1.5--2--2.5--3-LP-α（mg/dl）HCT（μmmol/dl）MonamiM,etal.DiabetesMetabResRev.2006;22(6):477-82.一項(xiàng)觀察性的隊(duì)列研究納入696例不同胰島素促泌劑與雙胍類（539例接受二甲雙胍，157例接受苯乙雙胍）聯(lián)合治療的門診2型糖尿病患者平均隨訪31.4±10.4個(gè)月，評估3年全因死亡率3年全因死亡率（%）*P=0.002*P=0.001(n=469)(n=109)(n=17)(n=85)*P<0.001*均與格列苯脲比較與雙胍聯(lián)合，

亞莫利?的全因死亡率較低優(yōu)勢互補(bǔ)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合亞莫利二甲雙胍病理生理生理性促泌擬胰島素作用，全面克服IR作用機(jī)制廣泛主要減輕肝臟IR降糖作用最強(qiáng)效的OAD，全面控制血糖強(qiáng)效，尤其對超重、肥胖患者；主要降低空腹血糖低血糖相對少而輕無體重不增重，對肥胖者可減輕體重同左心血管不影響IP(唯一有體內(nèi)研究證據(jù));可改善多種心血管危險(xiǎn)因素?zé)o心血管風(fēng)險(xiǎn)，可改善多種心血管危險(xiǎn)因素，可能減少心血管事件

臨床應(yīng)用，廣泛靈活臨床應(yīng)用（一）亞莫利聯(lián)合二甲雙胍治療，適用患者群廣泛新診斷或尚未經(jīng)藥物治療，血糖控制欠佳（參考：HbA1C7.0％~10.0%）原用非促泌劑治療，血糖控制欠佳（參考：HbA1C>7％~9.0%）原用其他長效SU，血糖控制欠佳（參考：HbA1C>7％~8.5%）原用短效SU或格列奈類促泌劑，血糖控制滿意，藥物劑量較小（參考：≤半量）;或空腹血糖控制不佳擬停胰島素（類似物）治療，如：預(yù)混胰島素（類似物）Bid，血糖控制滿意或空腹血糖控制差，胰島素劑量較?。▍⒖迹?lt;30IU/d）臨床應(yīng)用（二）治療方案靈活亞莫利：早餐前Qd，晚餐前Qd，早餐和晚餐前Bid

二甲雙胍：餐中和/或睡前，Qd、Bid、Tid、Qid

兩者組合：個(gè)體化，多種組合形式，如：聯(lián)合中的“主角”是亞莫利，成功的關(guān)鍵之一是“足量”。必要時(shí)可再聯(lián)合糖苷酶抑制劑或TZD亞莫利

●○○●○○○○●●○●二甲雙胍○○○●●●●●●●●●●●權(quán)威指南推薦的與二甲雙胍聯(lián)合的首選OAD促泌增敏,雙重作用機(jī)制,與二甲雙胍機(jī)制互補(bǔ)全面、強(qiáng)效降糖,降糖達(dá)標(biāo)率更高更多安全獲益：低血糖少，體重控制，心血管保護(hù)；全因死亡更少亞莫利?與二甲雙胍聯(lián)合治療磺胍聯(lián)合，給力降糖小結(jié)亞莫利與二甲雙胍聯(lián)合是超越經(jīng)典的優(yōu)勢互補(bǔ)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合；臨床應(yīng)用廣泛，靈活。亞莫利----

胰島素治療的魔力伴侶38格列美脲是FDA唯一批準(zhǔn)可與胰島素聯(lián)用的磺脲類藥物T2DM胰島素治療聯(lián)合亞莫利的優(yōu)勢可彌補(bǔ)、修飾胰島素治療的不足可簡化胰島素治療方案可減少胰島素使用劑量可減少胰島素治療的不良反應(yīng)（低血糖，增重）可使更多患者安全達(dá)標(biāo)亞莫利與胰島素聯(lián)合的臨床應(yīng)用亞莫利＋來得時(shí)－簡單、方便、安全、有效－選擇適宜的患者亞莫利＋強(qiáng)化治療－減少劑量，提高有效性、安全性－亞莫利多于早或晚餐前服用亞莫利＋預(yù)混－克服預(yù)混的不足，減少劑量，提高有效性、安全性亞莫利與預(yù)混胰島素的聯(lián)合應(yīng)用必要性－－臨床需求用胰島素治療的2型DM患者中，預(yù)混制劑比例最大；預(yù)混胰島素（類似物）自身存在的不足，導(dǎo)致臨床應(yīng)用中的問題：僅補(bǔ)充內(nèi)源胰島素的不足；不能很好模擬生理性內(nèi)源胰島素的分泌；不能很好覆蓋全天的血糖控制；難以兼顧不同時(shí)間點(diǎn)的血糖控制難以兼顧有效性和安全性劑量大時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)高、體重增加明顯其他OAD常不能很好解決上述問題，或使用受限，需要更理想的選擇可行性和理論基礎(chǔ)亞莫利生理促泌，有效降低空腹和餐后血糖大量的基礎(chǔ)研究(細(xì)胞、動物、人體)證實(shí)了亞莫利模擬胰島素的胰外作用，從而有效地減輕胰島素抵抗亞莫利是唯一被FDA批準(zhǔn)可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的SU亞莫利一天一次，依從性好國內(nèi)外已有研究顯示聯(lián)用亞莫利后可顯著減少外源胰島素的使用劑量國內(nèi)也已積累了一定的亞莫利聯(lián)合諾和銳30治療2型糖尿病的臨床經(jīng)驗(yàn)44亞莫利?節(jié)省外源胰島素的用量38％RiddleMC,etal.DiabetesCare1998;21(7):1052-7研究目的：比較胰島素加亞莫利?聯(lián)合治療與單用胰島素治療的療效及所需的胰島素劑量研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、多中心研究；為期24周

145例磺脲類降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)接受：亞莫利?和晚餐前胰島素70/30或安慰劑+晚餐前胰島素70/30治療78U周預(yù)混胰島素劑量（Ｕ/天）安慰劑+胰島素（n=73）

亞莫利?

+胰島素（n=72）*025507510004812162024?******空腹血糖(mg/dL)10015020025030004812162024**P<.001;?P<.0549U周45亞莫利?—聯(lián)合胰島素，減少胰島素用量胰島素每星期調(diào)整2-4U

直至FBG維持在

4.5-6.7mM/l

治療6個(gè)月導(dǎo)入期預(yù)混人胰島素(70/30)+二甲雙胍

(n=12)預(yù)混人胰島素(70/30)+安慰劑

(n=8)預(yù)混人胰島素(70/30)+格列美脲

(n=14)預(yù)混人胰島素(70/30)+格列美脲

+二甲雙胍

(n=12)Kabadi&Kabadi.DiabetResClinPract2006;72(3):265-70.46例男性2型糖尿病患者

(45-70

歲)接受格列美脲（亞莫利?）、二甲雙胍或二者聯(lián)合治療血糖控制不佳

(HbA1c>7.5%)加用預(yù)混人胰島素（70/30）治療46亞莫利?—聯(lián)合胰島素，減少胰島素用量Kabadi&Kabadi.DiabetResClinPract2006;72(3):265-70.

02468100.21U/kg

HbA1c(%)基線實(shí)驗(yàn)結(jié)束HbA1c7%0.51U/kg

0.42U/kg

預(yù)混人胰島素(70/30)

+安慰劑0.82U/kgP<0.05預(yù)混人胰島素(70/30)+二甲雙胍預(yù)混人胰島素(70/30)+格列美脲預(yù)混人胰島素(70/30)+格列美脲＋二甲雙胍格列美脲聯(lián)合門冬胰島素30

治療2型糖尿病多中心、開放、自身對照的觀察性研究天津格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)了解研究全過程，自愿參加2型糖尿病患者(世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn),1999年),年齡≤75歲,性別病程不限已使用門冬胰島素30兩次注射治療，劑量≥40U/D原單用門冬胰島素30或與≤2種非胰島素促泌劑聯(lián)合應(yīng)用原治療方案以穩(wěn)定≥1個(gè)月，HbA1c>6.5%無嚴(yán)重心、肝、腎疾患格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.研究設(shè)計(jì)臨床觀察共12周第1階段（0-8周）第2階段（9-12周）加用格列美脲后，原門冬胰島素30劑量及OAD種類劑量不能增加加用并調(diào)整格列美脲至日最大劑量，力爭空腹及餐后血糖達(dá)標(biāo)血糖控制滿意后，藥物如需減量，優(yōu)先減少門冬胰島素30劑量門冬胰島素30或聯(lián)合2種以下非促泌劑治療方案+格列美脲調(diào)整期穩(wěn)定期格列美脲起始劑量1-2mg/d最大劑量6mg/d觀察內(nèi)容血糖控制情況體重及BMI變化情況胰島素用量變化格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.患者基線情況共161例患者，其中男性79例(49%)，女性82例(51%)年齡（歲）57.44±9.62BMI（kg/m2）25.95±2.61體重（kg）72.27±9.29病程（年）8.85±6.34HbA1c（%）8.68±1.34空腹血糖（mmol/l）9.18±1.80格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.血糖控制情況治療12周后，患者HbA1c顯著下降格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.血糖控制情況治療12周后，各時(shí)點(diǎn)血糖較基線顯著降低格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.胰島素用量變化治療12周后，患者胰島素用量顯著減少格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.29.5%體重及BMI指數(shù)變化情況治療12周后，患者體重顯著下降格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.體重及BMI指數(shù)變化情況治療12周后，患者BMI指數(shù)顯著下降格列美脲臨床研究協(xié)作組.國際內(nèi)分泌代謝雜志.2011;31(6):361-4.亞莫利與預(yù)混胰島素聯(lián)用（一）▲預(yù)混胰島素Qd▲預(yù)混胰島素Bid▲預(yù)混胰島素Tid常用方案亞莫利與預(yù)混胰島素聯(lián)用（二）亞莫利從1～2mg/d起始，逐漸加量（1mg/4~7d)

一般用至4mg/d,部分患者可達(dá)5～6mg/d,力求取得最佳療效（血糖達(dá)標(biāo)，胰島素劑量明顯減少）根據(jù)患者個(gè)體情況，可于加用亞莫利同時(shí)即適當(dāng)減少原胰島素劑量聯(lián)合初期，應(yīng)密切監(jiān)測血糖，及時(shí)減少胰島素劑量和增加亞莫利劑量必要時(shí)也可再聯(lián)合二甲雙胍和／或糖苷酶抑制劑胰島素治療的魔力伴侶小結(jié)胰島素治療時(shí)聯(lián)合亞莫利的優(yōu)勢亞莫利與胰島素聯(lián)合的臨床應(yīng)用亞莫利與預(yù)混胰島素聯(lián)合應(yīng)用的必要性，可行性和常用方案謝謝基礎(chǔ)起始量變質(zhì)變

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院馮憑

內(nèi)容概要基礎(chǔ)高血糖對整體高血糖的重要性首先控制基礎(chǔ)高血糖促進(jìn)A1C達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素在指南中的地位甘精胰島素量效關(guān)系T2DM血糖由基礎(chǔ)血糖和餐后血糖組成若以曲線下面積來表示各部分血糖正?；A(chǔ)血糖：正?？崭寡侵狄韵碌拿娣e基礎(chǔ)高血糖：正常空腹血糖以上，測得的空腹血糖之下的面積餐后高血糖：測得的空腹血糖以上的面積，即在基礎(chǔ)高血糖基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加的部分餐后高血糖基礎(chǔ)高血糖正?；A(chǔ)血糖RiddleMC,etal.DiabetesCarepublishedonlineOctober25,2011總體血糖（通常以A1C表示）基礎(chǔ)血糖（通常以空腹血糖表示）餐后血糖（通常以餐后2小時(shí)血糖表示）每個(gè)患者血糖譜(基礎(chǔ)血糖和餐后血糖)都不同，隨著病程進(jìn)展、血糖水平升高而變化MonnieretalDiabetesCare30:263–269,2007Monnier研究：130位2型糖尿病患者采用持續(xù)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)來觀察24小時(shí)的血糖情況。時(shí)間A1C≥9%患者組的平均血糖譜100200300400mg/dL11.510.05.44.40.7060010001400180022002400糖尿病病程(年)A1C(%)≥98-8.97-7.96.5-6.9<6.5早中晚基礎(chǔ)和餐后高血糖對總體高血糖的貢獻(xiàn)比例不同，餐后高血糖在基礎(chǔ)高血糖之上進(jìn)一步升高1.MonnieretalDiabetesCare30:263–269,2007.2.MonnieretalDiabetescare2003;26:881-885.Monnier研究：130位2型糖尿病患者采用持續(xù)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)來觀察24小時(shí)的血糖情況。A1C≥9%血糖(mmol/L)正?；A(chǔ)血糖空腹血糖A1C8-9%正?；A(chǔ)血糖空腹血糖進(jìn)餐相關(guān)的高血糖基礎(chǔ)高血糖Monnier2003：A1C越高，空腹血糖的貢獻(xiàn)越大MonnierL,etal.Diabetescare2003;26:881-885.290名未使用胰島素和阿卡波糖治療的T2DM,男139/女151,糖尿病病史≥6個(gè)月給予飲食治療或二甲雙胍(1700mg/日)或格列本脲5-15mg/日或兩藥聯(lián)用，至少治療3個(gè)月檢測8:00AM,11:00AM,2:00PM,5:00PM四點(diǎn)血糖HbA1c Monnier研究的對象包括了2型糖尿病各個(gè)病程階段的患者806040200空腹高血糖的貢獻(xiàn)率(%)貢獻(xiàn)率(%)餐后高血糖的貢獻(xiàn)率(%)<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2從A1C最低五分位到最高五分位，PPG的相對作用逐漸降低；FPG的影響逐漸增大Monnier2011：A1C8.0%時(shí)基礎(chǔ)高血糖貢獻(xiàn)超過58%MonnierL,etal.DiabTechTher.2011;13:S25130名僅經(jīng)飲食控制或OAD治療，但未使用胰島素和阿卡波糖治療的T2DM患者，使用CGMS記錄血糖，探討FPG、PPG對A1C的貢獻(xiàn)。（餐后高血糖面積以餐前血糖為基準(zhǔn)，持續(xù)4h）基礎(chǔ)高血糖對A1C的貢獻(xiàn)隨A1C升高而升高認(rèn)為用“基礎(chǔ)血糖”較“空腹血糖”表述更恰當(dāng)平均A1C(%)日本研究：當(dāng)HbA1c

大于≥8％，基礎(chǔ)高血糖與HbA1c的相關(guān)性更明顯。改編自KikuchiK,etal.EndocrJ,2010，57：259－266在亞洲人群中的研究同樣顯示:空腹高血糖與A1C的相關(guān)性隨A1C的升高而升高納入2006-2008年進(jìn)行糖尿病教育和血糖控制的66名T2DM患者。年齡30－81歲，BMI19.7-43.3，F(xiàn)BG94-330mg/dL，HbA1c5.7-12.5%。僅經(jīng)飲食控制或OAD治療或基礎(chǔ)胰島素治療，但未應(yīng)用過餐時(shí)/預(yù)混胰島素，或α糖苷酶抑制劑。OAD控制不佳患者基礎(chǔ)高血糖的貢獻(xiàn)率達(dá)76~80%提示應(yīng)首先控制基礎(chǔ)高血糖RiddleMC,etal.DiabetesCarepublishedonlineOctober25,20116項(xiàng)治療達(dá)標(biāo)設(shè)計(jì)的研究，1699名應(yīng)用飲食控制及OAD治療而血糖控制不佳（A1C>7%）的T2DM患者，平均糖尿病病程9年，平均A1C8.69%，F(xiàn)PG10.7mmol/L(193mg/dl)，監(jiān)測7點(diǎn)SMBG情況，以>5.6mmol/L作為高血糖標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。在接受OAD治療控制不佳擬起始胰島素治療的患者中，基礎(chǔ)高血糖對A1C具有顯著貢獻(xiàn)基礎(chǔ)與餐后高血糖對A1C貢獻(xiàn)比例(%)基礎(chǔ)高血糖的貢獻(xiàn)率(%)餐后高血糖的貢獻(xiàn)率(%)76787979802422212120100806040200<8.08.0-8.48.5-8.99.0-9.4≥9.5基線A1C(%)1.MonnierL,etal.Diabetescare2003;26:881-885.3.KikuchiK,etal.EndocrineJournal2010,57(3),259-2662.MonnierL,etal.DiabTechTher.2011;13:S254.RiddleMC,etal.DiabetesCarepublishedonlineOctober252011

眾多研究提示-A1C基線越高，基礎(chǔ)高血糖的貢獻(xiàn)或相關(guān)性越大

-OAD控制不佳人群應(yīng)首先控制空腹血糖患者例數(shù)研究人群特點(diǎn)血糖監(jiān)測基線A1C主要結(jié)論Monnier20031290單純飲食控制OAD治療排除餐時(shí)調(diào)節(jié)劑治療4點(diǎn)血糖A1C<7%或>7％者均包括在已控制很好的患者中，餐后血糖占主導(dǎo)，但隨著血糖的惡化，空腹血糖的貢獻(xiàn)逐步增加Monnier201121301.單純飲食控制2.OAD治療3.排除餐時(shí)調(diào)節(jié)劑治療CGMSA1C<7%或>7％者均包括隨著血糖的惡化，基礎(chǔ)高血糖的貢獻(xiàn)逐漸增加Kikuchi366單純飲食控制OAD治療基礎(chǔ)胰島素治療6點(diǎn)血糖A1C<7%或>7％者均包括A1C>8%時(shí)，空腹高血糖與總體高血糖相關(guān)性更強(qiáng)Riddle41699僅OAD控制不佳者7點(diǎn)血糖僅包括>7%者在OAD控制不佳患者中，基礎(chǔ)高血糖的貢獻(xiàn)占主導(dǎo)地位前三個(gè)研究納入的患者人群較寬泛，且排除了餐時(shí)調(diào)節(jié)劑，高估了餐后血糖的貢獻(xiàn)Riddle研究針對OAD控制不佳患者，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)高血糖的貢獻(xiàn)占主導(dǎo)地位，提示OAD控制不佳患者應(yīng)首先用基礎(chǔ)胰島素控制基礎(chǔ)高血糖雖然各研究所用的方法有所不同，但都觀察到隨著A1C升高基礎(chǔ)高血糖的影響逐步增加的趨勢符合生理并且簡單的治療方案:

首先控制基礎(chǔ)高血糖,然后針對由進(jìn)餐引起的高血糖1002003004000600100018001400020022000600一天中的時(shí)間BLDmg/dL基礎(chǔ)高血糖進(jìn)餐相關(guān)的高血糖正常血糖mg/dL1002003004000600100018001400020022000600一天中的時(shí)間BLD正常血糖水漲船高水落船低首先用來得時(shí)控制基礎(chǔ)高血糖AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.首先控制空腹高血糖，

餐后血糖也隨之下降，進(jìn)而促進(jìn)A1C達(dá)標(biāo)Yki-J?rvinenHetal.Diabetologia2006;49:442–51.LANMET研究：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開放、平行對照研究，110例口服降糖藥物血糖控制不佳且未接受過胰島素治療的2型糖尿病患者，分別給予來得時(shí)+二甲雙胍或NPH+二甲雙胍治療，比較2組的療效和安全性，并探討FPG與HbA1c間的關(guān)系。Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia.2006;49:442-451A1C基線9.1%A1C終點(diǎn)7.1%空腹血糖正?；?，促進(jìn)HbA1c達(dá)標(biāo)Yki-jarvinenHetal.Diabetologia.2006;49:442-51HbA1c(%)=[4.78±0.49]+([0.40±0.082])×FPG(mmol/L)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開放、平行對照研究，110例口服降糖藥物血糖控制不佳且未接受過胰島素治療的2型糖尿病患者，分別給予來得時(shí)+二甲雙胍或NPH+二甲雙胍治療，比較2組的療效和安全性，并探討FPG與HbA1c間的關(guān)系。LANMET研究提示：FPG與A1C接近線性關(guān)系，單純降低空腹血糖，F(xiàn)PG5.6mmol/L促進(jìn)A1C7%Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia.2006;49:442-4515.6mmol/L7%多項(xiàng)治療達(dá)標(biāo)研究一致提示：首先控制空腹血糖的

基礎(chǔ)治療方案，有效促進(jìn)患者A1C達(dá)標(biāo)1.

RiddleMC,etal.DiabetesCare2003;26:3080?3086.

2.

Yki-J?rvinenH,etal.Diabetologia

2006;49:442?451.3.

BretzelRG,etal.Lancet2008;371:1073–1084.

4.

JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254?259.接受來得時(shí)?治療后患者FPG均可接近100mg/dL1-4接受來得時(shí)?治療后患者HbA1c

均能達(dá)標(biāo)1-4來得時(shí)是空腹血糖正?；淖罴堰x擇，因?yàn)閬淼脮r(shí)1天1次，24小時(shí)平穩(wěn)持續(xù)控制血糖第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素首選:充分驗(yàn)證的核心治療

次選：尚未充分驗(yàn)證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

-無低血糖 -水腫/CHF-骨丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動劑b-無低血糖-體重減輕-惡心/嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素ADA/EASD共識：首選基礎(chǔ)胰島素，盡早降糖達(dá)標(biāo)使用口服降糖藥3個(gè)月，A1C仍≥7%時(shí)，首選加用基礎(chǔ)胰島素；NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203.2010《中國2型糖尿病防治指南》：

始終將基礎(chǔ)胰島素作為口服藥控制不佳的首選或2010《中國2型糖尿病防治指南》生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素或胰島素藥物治療

或胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑GLP-1受體激動劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐食胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)如血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA1C>7.0%），則進(jìn)入下一步主要治療路徑備選治療路徑口服藥控制不佳起始胰島素治療基礎(chǔ)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素＋3針餐時(shí)胰島素臨床上很多醫(yī)師并未進(jìn)行充分的劑量調(diào)整，直接轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素治療劑量不足導(dǎo)致療效不佳－來自中國/亞洲研究的啟示入組條件：A1C7.5~11%，且FPG>7.5mmol/L；接受飲食和運(yùn)動治療及當(dāng)前OAD治療（SU或MET）超過最大劑量的1/2未使用過胰島素

Target研究OADs組：加用另外一種OAD（SU或MET）n=194中國多中心，隨機(jī)、開放性，平行對照研究比較一種OAD治療血糖不佳的2型糖尿病患者中加用甘精胰島素或增加第二種OAD治療的療效、安全性探討早期啟動基礎(chǔ)胰島素治療對胰島B細(xì)胞是否有保護(hù)作用L組：加用甘精胰島素n=1931OAD血糖控制不佳n=387隨機(jī)-2周0周24周調(diào)整甘精胰島素劑量和OADs第2種OAD劑量使FPG達(dá)到并維持在≤5.6mmol/L楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－94Target研究討論：劑量優(yōu)化甘精胰島素劑量在本研究中沒有得到充分調(diào)整本研究平均0.31±0.03IU/kg/d近40%的患者研究結(jié)束時(shí)劑量低于0.2IU/kg/d甘精胰島素劑量充分調(diào)整組（≥0.2IU/kg/d）HbA1c改善更顯著楊文英等中華糖尿病雜志2012，4（2），90－942011－FINE亞洲登記研究2011－FINE亞洲登記研究

11個(gè)國家2679例OAD治療血糖控制不佳（HbA1c≥8%）的T2DM患者起始基礎(chǔ)胰島素治療甘精胰島素（2196例），少量NPH和地特胰島素總體達(dá)標(biāo)率33.7%JournalofDiabetes3(2011)208–2162011－FINE研究中平均劑量基線平均劑量3個(gè)月時(shí)平均劑量6個(gè)月時(shí)平均劑量甘精胰島素劑量IU/kg0.200.210.22NPH劑量IU/kg0.180.210.23JournalofDiabetes3(2011)208–216甘精胰島素劑量調(diào)整的重要性隨著劑量調(diào)整，血糖控制顯著改善;積極調(diào)整劑量方可體現(xiàn)甘精胰島素的療效優(yōu)勢低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，可通過劑量調(diào)整兼顧療效與安全來得時(shí)有關(guān)劑量調(diào)整的循證依據(jù)積極調(diào)整劑量－

Treat-to-target研究：劑量周調(diào)整方案(2468方案)每周調(diào)整來得時(shí)?的劑量，直至FPG≤5.6mmol/L(100mg/dL)下列情況除外：1)前一周內(nèi)任何時(shí)間測得血糖＜4.0mmol/L(72mg/dl)，則不再增加來得時(shí)?的劑量；2)前一周內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重低血糖*或測得血糖＜3.1mmol/L(56mg/dl)，應(yīng)減少來得時(shí)?的日劑量2-4IU*嚴(yán)重低血糖：有低血糖癥狀且需他人幫助

RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.RosenstockJ,etal,Diabetes.2001;50(2):A52024周的隨機(jī)開放、多中心、平行組研究。756位1-2種口服降糖藥物血糖控制不佳的糖尿病患者，比較用NPH與甘精胰島素的療效RosenstockJ,etal,Diabetes.2001;50(2):A520Treat-to-target研究顯示：血糖控制隨甘精胰島素劑量調(diào)整而逐步改善

治療期間來得時(shí)平均劑量與FPG、A1C水平的相關(guān)性FPG胰島素劑量：起始10IU45IU118mg/dL6.9

%FPGmg/dlHbA1C%FPG目標(biāo)值:100mg/dL(5.6mmol/L)終點(diǎn)劑量：0.48±0.01IU/kg/d巴西日裔、24周、開放、非對照和多中心臨床研究。將100例使用口服降糖藥而血糖控制不佳（FBG>140mg/dl，HbA1c8.0%～11.0%）的2型糖尿病患者入組使用甘精胰島素(睡前，劑量調(diào)整以達(dá)到空腹控制目標(biāo)72－100mg/dl）聯(lián)合3mg格列美脲（早晨）治療積極調(diào)整劑量－

日裔患者研究證實(shí)：隨甘精胰島素劑量調(diào)整，F(xiàn)PG/PPG/A1C顯著降低

治療期間來得時(shí)劑量與FPG、A1C的相關(guān)性FPG4.9mM,PPG6.2mMA1C1.5%KawamoriR，etal,DiabetesResClinPract.2008Jan;79(1):97-102終點(diǎn)劑量：0.57IU/kg/d積極調(diào)整劑量－

中國注冊研究：LEAD研究劑量調(diào)整方案(123方案)來得時(shí)日劑量(IU)FPG(mmol/L)*******IU0.5IU/kg*治療期間來得時(shí)平均劑量與FPG水平的相關(guān)性A1C較基線降低1.4%終點(diǎn)劑量：32.5IU/d(平均終點(diǎn)體重：65.5kg)呂朝暉等，中華內(nèi)分泌代謝雜志2009,25(6):617-621中國、24周、隨機(jī)、開放、NPH平行對照和多中心臨床研究。將122例磺脲類藥物單用或與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用而血糖控制不佳（FBG>120mg/dl，HbA1c7.5%～10.5%）的2型糖尿病患者隨機(jī)分入甘精胰島素組(來得時(shí)＋亞莫利）和NPH組（NPH+亞莫利）治療，隨訪11次共24周胰島素起始劑量0.15IU／kg體重根據(jù)空腹血糖進(jìn)行劑量調(diào)整，治療目標(biāo)為FBG≤120mg/dL如果沒有達(dá)標(biāo)，每3天增加劑量2IU積極調(diào)整劑量后，

高基線患者同樣能夠A1C達(dá)標(biāo)為期48周的多中心(美國)，隨機(jī)、開放、平行對照試驗(yàn)。在247例接受磺脲類或二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，比較用甘精胰島素與吡格列酮的療效。終點(diǎn)劑量

51.6IU/d33.5mg/d甘精胰島素吡格列酮基線A1C終點(diǎn)A1C-2.5%6.9%-1.9%7.6%9.5%9.4%P=0.0001MeneghiniLF,etal.EndocrPract.2010;16(4):588-99.積極調(diào)整劑量，改善“甘精胰島素治療控制不佳”LigthelmRJ,etal.EndocrPract.2011Jan-Feb;17(1):41-5024周、隨機(jī)、開放臨床研究。將137例基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素或NPH)與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分入甘精胰島素＋二甲雙胍＋促泌劑組和一天兩次門冬胰島素30＋二甲雙胍組治療P=NS基線24周基線24周甘精胰島素vs門冬胰島素30總低血糖事件體重增加-48%-55%來得時(shí)起始劑量：0.36IU/kg/d來得時(shí)終點(diǎn)劑量：0.63IU/kg/d銳30終點(diǎn)劑量：1.19IU/kg/d銳30基礎(chǔ)部分：0.833IU/kg/d積極調(diào)整至足量，促進(jìn)A1C達(dá)標(biāo)國內(nèi)外臨床研究一致提示，根據(jù)FPG正?；繕?biāo)，來得時(shí)?積極調(diào)整>0.4IU/kg臨床研究FPG目標(biāo)(mg/dl)/(mmol/L)劑量調(diào)整方案終點(diǎn)來得時(shí)?劑量(IU/kg)/(IU/d)A1C下降幅度Treat-to-Target1≤10010U起始，2,4,6,8方案0.48+0.01-1.65%LAPTOP

2≤10010U起始，2,4,6,8方案28.2+15.2-1.64%LEAD3<120mg/dl10U起始，每3天增加2IU32.1+17.6-0.99%中國研究4<6mmol/LA1C≤8%者，起始=原預(yù)混總量x0.8x0.7A1C>8%者，起始=原預(yù)混總量x0.8每3天增加2IU0.58+0.29-0.8%LANMET572-10010U/20U起始*，123方案0.69+0.05-2.36%1-Diabetescare2003(26)3080Treat-to-target2-DiabetesCare.2005;28(2):254-9LAPTOP3-Dia