洋地黃類藥物治療心衰再評價獲益與風險并存

1心衰治療觀念的改變強心利尿改善血流動力學改善神經(jīng)體液水平地高辛利尿劑擴血管藥物ACEIARBBB非藥物治療：CRT第1頁/共43頁第一頁，共44頁。2洋地黃在心衰應用減少OPTIMIZE-HF注冊登記僅30％心室收縮功能下降者住院前用地高辛僅8％有心衰表現(xiàn)者出院前加用地高辛

AmHeartJ.2004;148:43-51第2頁/共43頁第二頁，共44頁。3應用逐年減少的原因認為地高辛不能降低病死率對地高辛毒性的顧慮各類會議極少關注ACEI.ARB.BB.CRT的強勢宣傳沒有制藥公司的推動第3頁/共43頁第三頁，共44頁。4洋地黃應用歷史1542年用digitalis名（foxglove）1785年用于水腫、心衰>200年的臨床應用目前口服制劑基本為地高辛第4頁/共43頁第四頁，共44頁。5全面認識地高辛的作用第5頁/共43頁第五頁，共44頁。6藥理作用正性肌力作用正常心肌：LVED壓力↓，LVED容積↓，LVEF↑心衰心?。盒穆省桓猩窠?jīng)張力↓，迷走神經(jīng)張力↑第6頁/共43頁第六頁，共44頁。7周圍血管，冠脈：正常：抵消ouabain的收縮血管作用心衰：血流↑，血管阻力↓，CVP↓，血管擴張（CO↑，反射性交感活性↓第7頁/共43頁第七頁，共44頁。8Baroreflexes恢復baroreflex的正常敏感性，在血流動力學改變之前第8頁/共43頁第八頁，共44頁。9地高辛的效應用于心衰時的血流動力學效應↑心排量↓PCWP↑LVEFCurrProblCardiol.1996;21:781–756.第9頁/共43頁第九頁，共44頁。10神經(jīng)體液效應↑迷走張力↑壓力感受器的敏感性↓血清去甲腎上腺素的濃度↓交感作用↓RAS系統(tǒng)的激活↓Cytokine濃度↑ANPBNP釋放神經(jīng)體液改善利尿Circulation2005;112:e154-235第10頁/共43頁第十頁，共44頁。11電生理效應竇房結：降低竇率心房?。骸粦诜渴医Y：減慢傳導浦氏纖維：低劑量無影響第11頁/共43頁第十一頁，共44頁。12

其它效應抗纖維化實驗室發(fā)現(xiàn)可預防醛固酮刺激導致的血管周圍纖維化第12頁/共43頁第十二頁，共44頁。13digoxinalsoactsasneurohormonalmodulator,andmuchofthebeneficialeffectsofdigoxinmaybeduetoitsneurohormonalsuppressingpropertiesCirculation2005;112:e154-235第13頁/共43頁第十三頁，共44頁。14地高辛的臨床試驗的結果雙盲、隨機、安慰劑對照的試驗1977－1997年共16個絕大多數(shù)病例數(shù)少，不以病死率為觀察終點較一致的終點：心衰惡化減少死亡率無改變第14頁/共43頁第十四頁，共44頁。15收縮性心衰地高辛的應用PROVED試驗（＋利尿劑）RADIANCE試驗（＋用利尿劑和ACEI）用利尿劑用ACEI＋利尿劑踏板時間↑

↑六分鐘步行時間－↑治療失敗率↓↓心衰體征和癥狀的變化－

－

生活質量－↑慢性心衰分數(shù)－↓總體預后評估－↑LVEF↑↑心率和血壓↓↓體重↓↓第15頁/共43頁第十五頁，共44頁。16PROVED和RADIANCE中聯(lián)合治療的優(yōu)勢4.7*192539(4of85)(8of42)(23of89)(18of46)P=NS%WorseningHeartFailure*P<0.01vsallothergroups第16頁/共43頁第十六頁，共44頁。17FreedomfromworseningHFinthedigoxinwithdrawngroupandthedigoxingroupat3levelsofSDCJAmCollCardiol.2002;39:946–953第17頁/共43頁第十七頁，共44頁。18TheEffectofDigoxinonMortalityandMorbidityinPatientswithHeartFailure

TheDigitalisInvestigationGroup

NEnglJMed1997;336:525-33第18頁/共43頁第十八頁，共44頁。DIG的進一步分析第19頁/共43頁第十九頁，共44頁。20DIG試驗中地高辛和安慰劑治療的因心衰惡化死亡率和再住院率DigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed.1997;336:525–533.第20頁/共43頁第二十頁，共44頁。21DIG試驗中地高辛在高危亞組的2年隨訪DigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed.1997;336:525–533.第21頁/共43頁第二十一頁，共44頁。22DIG試驗中基線校正后的2年死亡率和住院率Ahmedetal.EurHeartJ.2006;27:178–186.血清地高辛濃度0.5-0.9ng/mL和1ng/m患者第22頁/共43頁第二十二頁，共44頁。23Kaplan–Meierplotsforcumulativeriskofall-causedeathbySDCEuropeanHeartJournal(2006)27,178–186第23頁/共43頁第二十三頁，共44頁。24Kaplan–MeierplotsforcumulativeriskofhospitalizationduetoworseningHFbySDCEuropeanHeartJournal(2006)27,178–186第24頁/共43頁第二十四頁，共44頁。25Kaplan-MeierPlotsforAll-CauseMortalityandHFHospitalizationinHFPatiends≥65YearsJGerontolABiolSciMedSci2007;62:323-9.第25頁/共43頁第二十五頁，共44頁。26Riskofdeathincreasedfromanycauseamongwomen,butnotmenNEnglJMed2002;347:1403-11第26頁/共43頁第二十六頁，共44頁。地高辛治療效果決定于使用方法第27頁/共43頁第二十七頁，共44頁。28地高辛的血清濃度與劑量0.0625-0.25mg≈0.5-1.0ng/ml0.125mg≈0.8ng/ml用藥后>8小時或下次用藥前測定<1.3ng/ml第28頁/共43頁第二十八頁，共44頁。29劑量個體化影響血濃度因素劑量、年齡、性別、體重、腎功能、合并用藥(amiodarone,diltiazem,verapamil,certainantibiotics,quinidine).應用目的心衰不須負荷量房顫可給0.5-0.75mg第29頁/共43頁第二十九頁，共44頁。30如何應用Asingledailymaintenancedoseof0.25mgiscommonlyemployedinadultswithnormalrenalfunction.Intheelderly(>75y),women,renalinsufficiency,arereceivinglargedosesofdiuretics,orhavepulmonaryedema,digoxinshouldbeprescribedas0.125or0.0625mgo.d.perday.第30頁/共43頁第三十頁，共44頁。31Thereisnoevidencethatregulardigoxinconcentrationmeasurementsconferbetteroutcomes.Thetherapeuticserumconcentrationshouldbebetween0.6and1.2ng/mL,lowerthanpreviouslyrecommended.第31頁/共43頁第三十一頁，共44頁。32哪些患者應該使用標準治療后仍有癥狀應加用不能耐受或支付ACEIorARB,β-阻滯劑和螺內酯者，應加用已經(jīng)服用的不要停用第32頁/共43頁第三十二頁，共44頁。33禁忌癥II,IIIAVB(無起搏器)；可以，病竇謹慎Pre-excitationsyndromesPreviousevidenceofdigoxinintolerance第33頁/共43頁第三十三頁，共44頁。34Digoxininpreservedsystolicfunction附屬地高辛的研究988例病人（LVEF55％）Digoxin+利尿劑＋ACEI:心衰死亡率或住院率↓12％（NS）DigoxininHFwithpreservedsystolicfunction第34頁/共43頁第三十四頁，共44頁。35EffectsofDigoxinonMorbidityandMortalityin

DiastolicHeartFailure

TheAncillaryDigitalisInvestigationGroupTrial第35頁/共43頁第三十五頁，共44頁。36減輕舒張性心衰的癥狀：asimilarprotocoltosystolicdysfunction第36頁/共43頁第三十六頁，共44頁。37慢性心衰治療目的改善預后±改善癥狀＋第37頁/共43頁第三十七頁，共44頁。38指南中地高辛的定位地高辛推薦級別2005ACC/AHA：為IIa類2001ACC/AHA：為I類2005，ACC/AHAPracticeGuidelines2009ACC/AHAguidelinecirculation2009;119;1977-2016第38頁/共43頁第三十八頁，共44頁。392005ESC：房顫及任何程度的有癥狀的心衰，無論有無左室功能不全，洋地黃類藥物都是其適應癥，可以減慢室率，改善心功能和癥狀（推薦為IB類）房顫患者地高辛和β-阻滯劑合用優(yōu)于單用其中一種（推薦為IIa類，B）在左室收縮功能不全并已接受ACEi，β-阻滯劑和利尿劑治療的患者，地高辛對死亡率無效，但能減少住院率，特別是心衰惡化住院（推薦為IIa類，A）EuropeanHeartJournal(2005)26,1115–1140指南中地高辛的定位第39頁/共43頁第三十九頁，共44頁。402009ESC心衰癥狀+房顫：控制心室率房顫+LVEF<40%：+β-阻滯劑控制心室率Cla