藥物化學(xué)降血糖藥物及利尿藥

第一節(jié)降血糖藥物1.第二節(jié)利尿藥2.第十章降血糖藥物及利尿藥

HypoglycemicDrugsandDiuretics主要內(nèi)容第1頁(yè)/共61頁(yè)第一頁(yè)，共62頁(yè)。第一節(jié)降血糖藥物hypoglycemicdrugs第2頁(yè)/共61頁(yè)第二頁(yè)，共62頁(yè)。

第一節(jié)降血糖藥物一、胰島素及其類(lèi)似物三、胰島素增敏劑二、胰島素分泌促進(jìn)劑四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑第3頁(yè)/共61頁(yè)第三頁(yè)，共62頁(yè)。糖尿病

胰島素依賴(lài)型（Ⅰ型）—

胰島素及其類(lèi)似物

非胰島素依賴(lài)型（Ⅱ型）胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，主要表現(xiàn)為高血糖及尿糖。第4頁(yè)/共61頁(yè)第四頁(yè)，共62頁(yè)。一、胰島素及其類(lèi)似物1.胰島素是胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。

人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個(gè)氨基酸組成。分成兩個(gè)肽鏈：

A鏈含21個(gè)氨基酸

B鏈含30個(gè)氨基酸。第5頁(yè)/共61頁(yè)第五頁(yè)，共62頁(yè)。

藥理作用臨床用途理化性質(zhì)白色或類(lèi)白色的結(jié)晶粉末，直徑通常在10μm以下與氯化鋅共存時(shí)，形成胰島素鋅結(jié)晶有典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)加速葡萄糖的酵解和氧化，促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解。用于胰島細(xì)胞受損的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑根據(jù)其作用時(shí)間的長(zhǎng)短，可分為短、中、長(zhǎng)效三類(lèi)。第6頁(yè)/共61頁(yè)第六頁(yè)，共62頁(yè)。2．胰島素類(lèi)似物現(xiàn)開(kāi)發(fā)的多數(shù)胰島素類(lèi)似物均是在B鏈C末端28位氨基酸上置換或增加氨基酸殘基，所得到的類(lèi)似物比天然胰島素更為速效或長(zhǎng)效。第7頁(yè)/共61頁(yè)第七頁(yè)，共62頁(yè)。主要的胰島素類(lèi)似物包括：賴(lài)脯胰島素（insulinlispro）：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴(lài)氨酸對(duì)換，重組成一種新的人胰島素類(lèi)似物。門(mén)冬胰島素（insulinaspart）：將胰島素B28位的脯氨酸替換成門(mén)冬氨酸，其生物活性沒(méi)有改變，但自我聚合能力低于人胰島素。甘精胰島素（insulinglargine）：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個(gè)精氨酸。地特胰島素（insulindetemir）：是將胰島素B29位賴(lài)氨酸的N上14-碳肉豆蔻?；?，該脂肪酸側(cè)鏈與血漿清蛋白結(jié)合從而產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。第8頁(yè)/共61頁(yè)第八頁(yè)，共62頁(yè)。

二、胰島素分泌促進(jìn)劑

(PromotertoInsulinSecretion)胰島素分泌促進(jìn)劑可促進(jìn)胰島分泌胰島素。胰島素分泌促進(jìn)劑

磺酰脲類(lèi)降糖藥

非磺酰脲類(lèi)降糖藥：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

第9頁(yè)/共61頁(yè)第九頁(yè)，共62頁(yè)。1．磺酰脲類(lèi)（1）發(fā)展史：1955年發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更強(qiáng)的降血糖作用，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的磺酰脲類(lèi)降血糖藥，但由于副作用多，尤其對(duì)骨髓的毒性大，后被停用。第10頁(yè)/共61頁(yè)第十頁(yè)，共62頁(yè)。70年代研制出第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）、格列齊特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用較第一代更強(qiáng)、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲類(lèi)藥物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出現(xiàn)了第三代口服降糖藥，如格列美脲（glimepiride）等，特別適用于對(duì)其他磺酰脲類(lèi)藥物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。第11頁(yè)/共61頁(yè)第十一頁(yè)，共62頁(yè)。（2）構(gòu)效關(guān)系取代基的碳原子數(shù)在3~6時(shí)，則具有顯著的降血糖活性；但當(dāng)碳原子數(shù)超過(guò)12時(shí)，活性消失。磺酰基芳環(huán)上取代基R，通常在對(duì)位。R為簡(jiǎn)單的取代基時(shí)，如甲基、氨基、乙?；?、鹵素和三氯甲基等都具有活性。該取代基能影響藥物的作用持續(xù)時(shí)間。脲上的氮原子周?chē)目臻g應(yīng)該合理，脲基上的取代基（R1）應(yīng)具有一定的體積和親脂性?；酋ｋ孱?lèi)藥物和其他弱酸性藥物一樣能與蛋白質(zhì)牢固結(jié)合。因此，該類(lèi)藥物會(huì)和其他弱酸性藥物一起競(jìng)爭(zhēng)蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)，如果同服，可能會(huì)使游離藥物濃度水平上升。在臨床聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)注意這種藥物間的相互作用。第12頁(yè)/共61頁(yè)第十二頁(yè)，共62頁(yè)。（3）作用機(jī)制該類(lèi)藥物均能選擇性地作用于胰腺β細(xì)胞，促進(jìn)insulin的分泌?；酋ｋ孱?lèi)化合物與胰腺β細(xì)胞上的受體結(jié)合后，會(huì)阻斷ATP敏感的鉀通道；鉀通道的阻斷會(huì)使電壓敏感的鈣通道開(kāi)放，而出現(xiàn)鈣離子內(nèi)流；鈣離子的流入會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞分泌insulin。藥物與受體結(jié)合的親和力與降血糖作用直接相關(guān)。不同磺酰脲類(lèi)化合物介導(dǎo)的insulin分泌模式都是相似的，但與葡萄糖介導(dǎo)的insulin分泌并不相同。第13頁(yè)/共61頁(yè)第十三頁(yè)，共62頁(yè)。甲苯磺丁脲

tolbutamide化學(xué)名:1-丁基-3-（對(duì)甲苯基磺?；╇逅兀?-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide第14頁(yè)/共61頁(yè)第十四頁(yè)，共62頁(yè)?；瘜W(xué)名:N-[2-[4-[[[（環(huán)己氨基）羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。又名優(yōu)降糖、氯磺環(huán)己脲。格列本脲

glibenclamide第15頁(yè)/共61頁(yè)第十五頁(yè)，共62頁(yè)。2．非磺酰脲類(lèi)這類(lèi)藥物和磺酰脲類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有相似的作用機(jī)制，亦可刺激insulin的分泌。與磺酰脲類(lèi)藥物不同的是該類(lèi)藥物在胰腺β細(xì)胞上另有其結(jié)合位點(diǎn)。此類(lèi)藥物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。第16頁(yè)/共61頁(yè)第十六頁(yè)，共62頁(yè)。瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲?；郊姿岬难苌铮肿咏Y(jié)構(gòu)中含有一手性碳原子，其活性有立體選擇性，（S）-（+）-異構(gòu)體是（R）-（－）-異構(gòu)體活性的100倍，臨床用其（S）-（+）-異構(gòu)體。被稱(chēng)為“膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑”。臨床上主要用于飲食控制、降低體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病。第17頁(yè)/共61頁(yè)第十七頁(yè)，共62頁(yè)。nateglinide為氨基丙酸的衍生物，該藥對(duì)β細(xì)胞的作用更迅速，持續(xù)時(shí)間更短，對(duì)周?chē)咸烟菨舛雀鼮槊舾?，副作用小。該藥可以單?dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，但不能替代二甲雙胍。

nateglinide不適用于對(duì)磺脲類(lèi)降糖藥療效欠佳的2型糖尿病患者。那格列奈（nateglinide）第18頁(yè)/共61頁(yè)第十八頁(yè)，共62頁(yè)。三、胰島素增敏劑

（insulinenhancers）大多數(shù)2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，從而使insulin不能發(fā)揮其正常生理功能。因此，開(kāi)發(fā)和使用能提高患者對(duì)胰島素敏感性的藥物，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對(duì)糖尿病的治療有著非常重要的意義。該類(lèi)藥物主要有噻唑烷二酮類(lèi)和雙胍類(lèi)。第19頁(yè)/共61頁(yè)第十九頁(yè)，共62頁(yè)。1．噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)（thiazolidinediones，TZD）藥物是胰島素增敏劑的主要類(lèi)型，是以噻唑烷二酮類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的一系列衍生物。該類(lèi)藥物不刺激insulin分泌，而是通過(guò)減少胰島素抵抗起作用。它能增強(qiáng)人體組織對(duì)insulin的敏感性，增強(qiáng)insulin的作用，從而增加肝臟對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝糖的輸出。其作用靶點(diǎn)為細(xì)胞核的過(guò)氧化物酶體-增殖體活化受體（PPAR）。該類(lèi)藥物主要包括曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。第20頁(yè)/共61頁(yè)第二十頁(yè)，共62頁(yè)。troglitazone是于1997年上市的第一個(gè)噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑。之后因陸續(xù)出現(xiàn)肝損害報(bào)告而撤出。

1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。

rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被認(rèn)為是現(xiàn)在臨床應(yīng)用中藥效最強(qiáng)的噻唑烷二酮類(lèi)藥物。

2007年以來(lái)，其潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告不斷出現(xiàn)，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。

2010年我國(guó)SFDA和衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)通知，要求對(duì)于未使用過(guò)rosiglitazone及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無(wú)法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用rosiglitazone及其復(fù)方制劑。第21頁(yè)/共61頁(yè)第二十一頁(yè)，共62頁(yè)。2．雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)的降糖機(jī)制與磺酰脲類(lèi)不同，不直接促進(jìn)胰島素的分泌，而是抑制糖異生，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善機(jī)體的胰島素敏感性。它能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和血漿三酰甘油水平。因此，雙胍類(lèi)降糖藥成為肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選藥。第22頁(yè)/共61頁(yè)第二十二頁(yè)，共62頁(yè)。本類(lèi)藥物主要有苯乙雙胍（phenformine）和二甲雙胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用，在臨床廣泛使用的是毒性較低的metformin。苯乙雙胍（phenformine）二甲雙胍（metformin）第23頁(yè)/共61頁(yè)第二十三頁(yè)，共62頁(yè)?；瘜W(xué)名:1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。鹽酸二甲雙胍

metforminhydrochloride第24頁(yè)/共61頁(yè)第二十四頁(yè)，共62頁(yè)。metformin可單獨(dú)使用或與磺酰脲類(lèi)聯(lián)合用藥，廣泛用于2型糖尿病的治療，特別適用于過(guò)度肥胖并對(duì)insulin耐受患者。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)體重減輕的現(xiàn)象。本品的降糖作用雖弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用較為安全。metformin主要在小腸內(nèi)吸收，吸收快，半衰期短（~），生物利用度大約為60%。與磺酰脲類(lèi)化合物不同，它并不與蛋白相結(jié)合，也不被代謝，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。第25頁(yè)/共61頁(yè)第二十五頁(yè)，共62頁(yè)。四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

（α-glucosidaseinhibitors）α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitors）可競(jìng)爭(zhēng)性地與α-葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類(lèi)水解為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。

α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷，最終人體對(duì)碳水化合物的吸收總量不會(huì)減少，因此，不會(huì)導(dǎo)致熱量丟失。該類(lèi)藥物不抑制蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，故不會(huì)引起營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙。此類(lèi)藥物對(duì)1、2型糖尿病均適用。第26頁(yè)/共61頁(yè)第二十六頁(yè)，共62頁(yè)。本類(lèi)藥物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為糖或多糖衍生物。

阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）第27頁(yè)/共61頁(yè)第二十七頁(yè)，共62頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系

有活性的抑制劑含有共同的活性位點(diǎn)，包括一個(gè)取代的環(huán)己烷及一個(gè)4，6-雙脫氧-4-氨基-D-葡萄糖單元，該核心結(jié)構(gòu)中的二級(jí)氨基基團(tuán)阻礙了α-葡萄糖苷酶中的一個(gè)重要的羰基對(duì)底物糖苷氧鍵的質(zhì)子化。通過(guò)對(duì)小分子的篩選發(fā)現(xiàn)了幾種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中voglibose和miglitol已經(jīng)上市。第28頁(yè)/共61頁(yè)第二十八頁(yè)，共62頁(yè)。miglitol于1998年問(wèn)世，它的治療效果與acarbose類(lèi)似。然而與acarbose不同的是，miglitol口服給藥后能被迅速而且完全地吸收進(jìn)入血液。它主要分布于細(xì)胞外部空間，并能迅速被腎臟清除，不會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚體物質(zhì)釋放單糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose還可以將遺傳性肥胖大鼠體內(nèi)的葡萄糖、三酰甘油以及insulin維持在一個(gè)較低的水平，這表明除了糖尿病之外，該藥對(duì)諸如肥胖癥等情況也可能有效。第29頁(yè)/共61頁(yè)第二十九頁(yè)，共62頁(yè)。五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑

（dipeptidylpeptidase-Ⅳinhibitors）以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個(gè)氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內(nèi)皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞）廣泛存在。它的天然底物是胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（GIP）。GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴(lài)的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細(xì)胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。第30頁(yè)/共61頁(yè)第三十頁(yè)，共62頁(yè)。

第一階段開(kāi)發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-Ⅳ的抑制作用強(qiáng)，但對(duì)DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相關(guān)酶選擇性不高。第二階段開(kāi)發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高選擇性第三階段開(kāi)發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時(shí)間能持續(xù)24h以上。DPP-Ⅳ抑制劑的發(fā)展可分三個(gè)階段第31頁(yè)/共61頁(yè)第三十一頁(yè)，共62頁(yè)。西他列汀（sitagliptin）是首個(gè)上市的DPP-Ⅳ抑制劑，是一個(gè)β氨基酸衍生物。磷酸西他列?。╯itagliptinphosphate）2006年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復(fù)方制劑（janumet）相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療，療效顯著。維達(dá)列汀（vildagliptin）及其與metformin的復(fù)方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，復(fù)方制劑主要用于metformin最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現(xiàn)已聯(lián)合使用維達(dá)列汀與metformin治療的2型糖尿病患者。第32頁(yè)/共61頁(yè)第三十二頁(yè)，共62頁(yè)。第二節(jié)利尿藥diuretics第33頁(yè)/共61頁(yè)第三十三頁(yè)，共62頁(yè)。第二節(jié)利尿藥（diuretics）利尿藥（diuretics）是一類(lèi)能夠增加尿液生成率的化合物。利尿藥通過(guò)增加尿液的流速，從而增加體內(nèi)電解質(zhì)（尤其是鈉離子和氯離子）和水的排泄，而不會(huì)影響蛋白質(zhì)、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收?？捎糜谥委煾鞣N原因引起的水腫及對(duì)抗高血壓。也可單獨(dú)或聯(lián)合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發(fā)性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。第34頁(yè)/共61頁(yè)第三十四頁(yè)，共62頁(yè)。利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過(guò)影響腎單位對(duì)鈉離子及其他離子的重吸收而發(fā)揮其藥理作用。尿的生成過(guò)程包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個(gè)過(guò)程。腎單位的每個(gè)組成部分以不同的方式來(lái)完成腎臟的基本功能，因此它們也就成為了不同類(lèi)型的利尿藥的作用靶點(diǎn)。腎單位示意圖見(jiàn)圖。第35頁(yè)/共61頁(yè)第三十五頁(yè)，共62頁(yè)。利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對(duì)Na+、Cl-等電解質(zhì)、水的重吸收，促進(jìn)電解質(zhì)和水，特別是Na+的排出，增加腎臟對(duì)尿的排泄速度，使尿量增加。第36頁(yè)/共61頁(yè)第三十六頁(yè)，共62頁(yè)。各類(lèi)利尿藥作用位點(diǎn)和作用機(jī)制

分類(lèi)作用位點(diǎn)作用機(jī)制碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)部抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿Cl-、Na+重吸收減少Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷腎小管上皮Na+通道藥物遠(yuǎn)曲小管和集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑遠(yuǎn)曲小管和集合管競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合第37頁(yè)/共61頁(yè)第三十七頁(yè)，共62頁(yè)。

利尿藥根據(jù)作用機(jī)制分類(lèi)

鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑

阻斷腎小管上皮Na+通道藥物Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑碳酸酐酶抑制劑第38頁(yè)/共61頁(yè)第三十八頁(yè)，共62頁(yè)。一、碳酸酐酶抑制劑

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）是一種鋅金屬酶，它是體內(nèi)廣泛存在的一種酶，大量存在于近曲小管的上皮細(xì)胞中，碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進(jìn)鈉離子的重吸收。當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制時(shí)，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內(nèi)能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結(jié)果增加了鈉離子的排出量，從而呈現(xiàn)利尿作用。第39頁(yè)/共61頁(yè)第三十九頁(yè)，共62頁(yè)?；瘜W(xué)名:N-[5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-yl]acetamide）乙酰唑胺acetazolamide第40頁(yè)/共61頁(yè)第四十頁(yè)，共62頁(yè)。Acetazolamide是第一個(gè)口服有效的碳酸酐酶抑制劑。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍。長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體液酸性增加，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)酸中毒時(shí)，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。acetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用于治療青光眼。第41頁(yè)/共61頁(yè)第四十一頁(yè)，共62頁(yè)。醋甲唑胺（methazolamide）是acetazolamide的衍生物，它是將acetazolamide中的活性氫用甲基取代，降低了極性，容易進(jìn)入眼內(nèi)抑制碳酸酐酶，降低眼內(nèi)壓。醋甲唑胺（methazolamide）第42頁(yè)/共61頁(yè)第四十二頁(yè)，共62頁(yè)。雙氯非那胺（dichlorphenamide）

雙氯非那胺（dichlorphenamide）的作用較acetazolamide緩慢、持久。由于其分子中含有兩個(gè)磺酰胺基，因此，對(duì)碳酸酐酶的抑制作用較強(qiáng)，除了可抑制鈉離子、鉀離子的再吸收外，還能增加氯離子的排出。在臨床上主要用于治療原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼急性期和術(shù)前控制眼內(nèi)壓，尤其適用于對(duì)acetazolamide有耐藥性的患者。第43頁(yè)/共61頁(yè)第四十三頁(yè)，共62頁(yè)。二、Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

（Na+-Cl-cotransportinhibitors）本類(lèi)藥物分子中多含噻嗪核，因此又被稱(chēng)為噻嗪類(lèi)利尿藥。主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段，通過(guò)抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而使原尿Cl-、Na+重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。為最常用的利尿藥物和抗高血壓藥物。該類(lèi)藥物不會(huì)引起體位性低血壓并能增加其他抗高血壓藥物的效能和減少其他抗高血壓藥物的體液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。第44頁(yè)/共61頁(yè)第四十四頁(yè)，共62頁(yè)。

在磺酰胺基的強(qiáng)吸電子作用下，2位的氫原子酸性最強(qiáng)，7位也可以產(chǎn)生呈現(xiàn)酸性，但較2位弱。這些酸性質(zhì)子能夠形成水溶性鹽。第45頁(yè)/共61頁(yè)第四十五頁(yè)，共62頁(yè)?；瘜W(xué)名:6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物（6-chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide）。又名雙氫克尿噻。氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide第46頁(yè)/共61頁(yè)第四十六頁(yè)，共62頁(yè)。hydrochlorothiazide為利尿降壓藥，用于治療多種類(lèi)型的水腫，同時(shí)也用于高血壓的治療。還可用于治療中樞性或腎性尿崩癥以及腎石癥。大劑量或長(zhǎng)期服用時(shí)會(huì)導(dǎo)致低血鉀，通常使用KCl來(lái)補(bǔ)充鉀。第47頁(yè)/共61頁(yè)第四十七頁(yè)，共62頁(yè)。美托拉宗（metolazone）吲達(dá)帕胺（indapamide）該類(lèi)抑制劑中非苯并噻嗪類(lèi)藥物主要有美托拉宗（metolazone）吲達(dá)帕胺（indapamide）metolazone為將苯并噻嗪類(lèi)分子中的砜基用酮基置換的化合物indapamide分子中含有極性的氯苯酰胺和非極性甲基吲哚啉結(jié)構(gòu)，它含有磺酰胺基但沒(méi)有噻嗪環(huán)。第48頁(yè)/共61頁(yè)第四十八頁(yè)，共62頁(yè)。三、Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）此類(lèi)藥物作用于腎髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，作用強(qiáng)而快，所以又被稱(chēng)為高效能利尿藥。此類(lèi)藥物能增加腎血流量，對(duì)電解質(zhì)平衡有較大影響，主要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性腎衰竭在早期的無(wú)尿癥或急性肺水腫。本類(lèi)藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為

含磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥苯氧乙酸類(lèi)利尿藥

4-噻唑啉酮類(lèi)利尿藥第49頁(yè)/共61頁(yè)第四十九頁(yè)，共62頁(yè)。呋塞米

furosemide化學(xué)名：2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸

2-[（2-furanylmethyl）amino]-5-（aminosulfonyl）-4-chloro-benzoicacid。又名速尿。含磺酰胺基的典型藥物第50頁(yè)/共61頁(yè)第五十頁(yè)，共62頁(yè)。furosemide結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)游離的羧基，親水性強(qiáng)，利尿作用起效快，是一種強(qiáng)效利尿藥。從結(jié)構(gòu)衍變方面看，furosemide屬磺酰胺類(lèi)利尿藥。磺酰胺類(lèi)利尿藥是在磺胺類(lèi)藥物的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。臨床上用于嚴(yán)重水腫（心臟性、肝硬化性、腎性）、急性肺水腫和腦水腫，防止腎衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道結(jié)石的排出。本品還具有溫和的降壓作用。對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓效能與氯噻嗪類(lèi)似，但起效更快。可應(yīng)用于抗藥性高血壓患者，較少產(chǎn)生低血鉀，但是老年患者服用后可產(chǎn)生體位性低血壓。第51頁(yè)/共61頁(yè)第五十一頁(yè)，共62頁(yè)。化學(xué)名：[2，3-二氯-4-（2-亞甲基丁酰基）苯氧基]乙酸

[2，3-dichloro-4-（2-methylenebutyryl）phenoxy]aceticacid。又名利尿酸。依他尼酸ethacrynicacid苯氧乙酸類(lèi)典型藥第52頁(yè)/共61頁(yè)第五十二頁(yè)，共62頁(yè)。本品為強(qiáng)效利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速。用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫及對(duì)其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫。用量過(guò)大或長(zhǎng)期服用可引起低血鉀大量靜脈注射可出現(xiàn)耳毒性，甚至產(chǎn)生永久性耳聾，應(yīng)注意。第53頁(yè)/共61頁(yè)第五十三頁(yè)，共62頁(yè)。四、阻斷腎小管上皮Na+通道藥物

（blockingagentsofrenaltubuleepitheliumsodiumchannels）此類(lèi)藥物作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻斷管腔側(cè)的Na+通道而起到利尿作用；末端遠(yuǎn)曲小管液中的Na+能夠通過(guò)Na+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)重吸收。阻斷Na+通道，Na+的重吸收減少，遠(yuǎn)曲小管和集合管驅(qū)動(dòng)K+分泌的負(fù)電位降低，K+的分泌減少，重吸收增加，因此本類(lèi)藥物有排鈉保鉀作用。第54頁(yè)/共61頁(yè)第五十四頁(yè)，共62頁(yè)。化學(xué)名：2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶（6-phenyl-2，4，7-pteridinetriamine）氨苯蝶啶triamterene典型藥物第55頁(yè)/共61頁(yè)第五十五頁(yè)，共62頁(yè)。triamterene最嚴(yán)重的副作用是高鉀血癥，因此補(bǔ)鉀是不當(dāng)?shù)模菓?yīng)該定期檢查血鉀水平。triamterene還可以與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥，兩種藥物導(dǎo)致的副作用相互抵消。triamterene的其他副作用是惡心、嘔吐和頭痛。triamterene的結(jié)構(gòu)改造表明，當(dāng)氨基被小的烷基胺取代后仍能獲得利尿作用，在苯環(huán)的對(duì)位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯環(huán)對(duì)位引入羥基將失去利尿活性。第56頁(yè)/共61頁(yè)第五十六頁(yè)，共62頁(yè)。