2022胎兒骨骼系統(tǒng)異常的臨床診斷和干預(yù)(全文)

2022胎兒骨骼系統(tǒng)異常的臨床診斷和干預(yù)（全文）摘要：胎兒骨骼發(fā)育異常是胎兒常見的出生缺陷，包括胎兒肢體局部畸形和胎兒骨骼發(fā)育不良性疾病。文章對(duì)胎兒骨骼發(fā)育異常的影像學(xué)及遺傳學(xué)診斷方式、常見的骨骼系統(tǒng)異常的影像學(xué)特征及臨床干預(yù)措施作一綜述，以提供臨床參考。關(guān)鍵詞：胎兒骨骼發(fā)育異常；產(chǎn)前診斷；干預(yù)胎兒骨骼發(fā)育異常是胎兒常見的出生缺陷，包括胎兒肢體局部畸形和胎兒骨骼發(fā)育不良性疾病。其中胎兒骨骼發(fā)育不良性疾?。ㄒ卜Q為骨軟骨發(fā)育不良）是涉及骨形成和生長(zhǎng)的一組疾病，包含461種不同的疾?。?］，其大多數(shù)是具有遺傳性的，分為致死性骨骼發(fā)育不良和非致死性骨骼發(fā)育不良兩大類。目前已在其中的425種疾病中鑒定出437個(gè)不同的致病性變異。根據(jù)臨床、影像學(xué)和（或）分子表型可將骨骼發(fā)育不良疾病分為42個(gè)大組［1］。我國出生缺陷兒的發(fā)生率約占新生兒的4%～6%。骨骼發(fā)育不良性疾病在出生新生兒中的整體患病率約為（24～45）/10萬名活產(chǎn)兒［2］，但由于骨骼發(fā)育不良的疾病種類龐大，每種疾病的發(fā)病都非常罕見。由于存在致死性的骨發(fā)育異常，孕期超聲篩查中發(fā)現(xiàn)的總體患病率略高，約為75/10萬例超聲篩查［3］，致死性骨發(fā)育異常的總體出生患病率約為（9.5～15）/10萬名活產(chǎn)兒［4-6］，主要包含三大疾病：致死性骨發(fā)育不良（thanatophoricdysplasia，TD）、成骨不全（osteogenesisimperfecta，OI）2型和軟骨發(fā)育不良（achondrogenesis，ACH）［7-10］。01、胎兒骨骼系統(tǒng)異常的臨床診斷準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷至關(guān)重要，其顯著影響著患兒父母對(duì)妊娠的管理和決策。對(duì)于疑似骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常的胎兒，理想的產(chǎn)前診斷需要完整的家族史、影像學(xué)檢查及遺傳學(xué)檢查。詳細(xì)的家族史有助于識(shí)別出可能患有同樣疾病的家庭成員，尤其是父母是否身材矮小，或反復(fù)骨折、肢體彎曲、視網(wǎng)膜脫落、多指畸形和腎臟疾病的病史等，這些有助于縮小目標(biāo)遺傳疾病的范圍，再結(jié)合孕期影像學(xué)檢查和遺傳學(xué)檢查，提出特定的診斷。而對(duì)于無家族史的新發(fā)病例，孕期的影像學(xué)檢查往往是產(chǎn)前初次發(fā)現(xiàn)和初步診斷胎兒骨骼發(fā)育異常的主要手段。1.1影像學(xué)診斷1.1.1產(chǎn)前超聲檢查產(chǎn)前超聲是篩查和初步診斷胎兒骨骼系統(tǒng)異常的重要手段。對(duì)于胎兒骨骼發(fā)育不良性疾病，產(chǎn)前超聲并不能準(zhǔn)確分辨出其具體分型，故產(chǎn)前超聲檢查的重點(diǎn)在于辨別胎兒骨骼發(fā)育不良性先天畸形是致死性或非致死性。產(chǎn)前超聲篩查應(yīng)包括評(píng)估骨骼的存在與否、長(zhǎng)度、形狀（曲率）以及是否存在任何骨折，應(yīng)對(duì)骨骼進(jìn)行連續(xù)系統(tǒng)的檢查，以避免漏診胎兒肢體的畸形。同時(shí)，國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)（ISUOG）指南指出，應(yīng)在≥14孕周的超聲篩查中測(cè)量股骨長(zhǎng)度（FL）。當(dāng)FL測(cè)量值小于同孕周胎兒第5百分位數(shù)或者是小于同孕周胎兒的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，應(yīng)考慮為股骨短［11］。當(dāng)產(chǎn)前超聲篩查發(fā)現(xiàn)股骨短時(shí)，應(yīng)轉(zhuǎn)診至具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院進(jìn)行全面的產(chǎn)前超聲檢查，以明確股骨短的原因，盡可能做出明確的診斷。全面骨骼超聲檢查應(yīng)當(dāng)包括以下幾個(gè)方面：各長(zhǎng)骨長(zhǎng)、雙頂徑、頭圍、胸圍、腹圍、心/胸比值、足底長(zhǎng)度等，同時(shí)觀察骨的長(zhǎng)度、形態(tài)及骨化程度。大多數(shù)孕期發(fā)現(xiàn)的骨骼發(fā)育不良通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的短肢畸形，但足底長(zhǎng)度通常不受累。所以可以參考股骨長(zhǎng)/足底長(zhǎng)度的值來鑒別骨骼發(fā)育不良和其他導(dǎo)致股骨短的疾?。ㄈ鏔GR）。正常股骨長(zhǎng)/足底長(zhǎng)度=1，當(dāng)比值＜0.9時(shí)，更傾向于骨骼發(fā)育不良。超聲在有明確家族史的病例中能夠較容易做出具體疾病的診斷。但是在大多數(shù)情況下，由于骨發(fā)育異常疾病的低發(fā)病率、存在同病異癥以及異病同癥的特點(diǎn)，在缺乏家族史的病例中，單由超聲做出診斷是極為困難的。產(chǎn)前超聲診斷的主要目的是識(shí)別出致死性的骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常，對(duì)臨床起到指導(dǎo)意義。區(qū)分致死性和非致死性骨骼發(fā)育異常的主要超聲指標(biāo)包括：（1）嚴(yán)重的四肢短肢畸形，四肢所有長(zhǎng)骨均低于該孕周平均值4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或股骨長(zhǎng)度/胸圍＜0.16。（2）嚴(yán)重的胸廓狹窄：胸圍＜胎齡的第5百分位數(shù)，心/胸比值>0.6（除外心臟畸形時(shí)），胸圍/腹圍比值＜0.89。（3）某些特殊征象：如嚴(yán)重的顱骨“三葉草樣”畸形。1.1.2CT檢查低劑量CT在產(chǎn)前診斷胎兒骨骼發(fā)育異常中已應(yīng)用20余年，相對(duì)于超聲檢查，產(chǎn)前低劑量3D-CT可以提供骨骼形態(tài)的詳細(xì)圖像。有研究顯示，產(chǎn)前低劑量CT的診斷效用類似于出生后放射學(xué)骨骼檢查，在59%的病例中更改了產(chǎn)前超聲的診斷［11］。在另一項(xiàng)研究中，產(chǎn)前低劑量CT在高達(dá)81%的病例中提示了額外的發(fā)現(xiàn)，從而允許在產(chǎn)前進(jìn)行更準(zhǔn)確的管理和咨詢［12］。2008年，國際放射防護(hù)委員會(huì)（InternationalCommissiononRadiologicalProtection，ICRP）得出結(jié)論［13］，子宮內(nèi)劑量暴露低于100mGy不會(huì)誘發(fā)畸形，兒童癌癥的終身風(fēng)險(xiǎn)與兒童早期照射后的風(fēng)險(xiǎn)相似。但由于對(duì)電離輻射致畸風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，CT仍然不作為孕期首選檢查，在對(duì)一些疑似骨骼發(fā)育不良的病例進(jìn)行診斷評(píng)估時(shí)，如果已進(jìn)行其他成像后仍不確定診斷，并且CT可能發(fā)現(xiàn)的信息會(huì)影響妊娠期管理時(shí)，則可在妊娠20周后考慮行CT檢查。1.1.3磁共振成像（MRI）檢查妊娠20周后，MRI可能對(duì)超聲起到補(bǔ)充作用，因?yàn)槠淇梢愿玫刈R(shí)別一些異常，如顱骨、脊椎的軟骨發(fā)育不良及大腦的異常。目前尚未發(fā)現(xiàn)平掃M(jìn)RI對(duì)發(fā)育中的胎兒存在有害影響，且MRI受操作者影響小，更為客觀和準(zhǔn)確。1.2常見胎兒骨骼系統(tǒng)異常的影像學(xué)特征1.2.1馬蹄形內(nèi)翻足正常胎足應(yīng)該與小腿垂直，當(dāng)發(fā)現(xiàn)小腿（脛腓骨）的長(zhǎng)軸與足底的長(zhǎng)軸在同一切面顯示，足的周圍無子宮壁和胎盤的壓迫，且此姿勢(shì)不隨胎兒下肢包括足的運(yùn)動(dòng)而改變，多次掃查均顯示同樣聲像特征時(shí)，可診斷為先天性馬蹄形內(nèi)翻足。1.2.2胎兒手指畸形包括缺指、多指、并指等，是產(chǎn)科超聲檢查的難點(diǎn)，受胎兒姿勢(shì)影響較大，易漏診。指骨強(qiáng)回聲周圍有低回聲軟組織包繞，但有時(shí)軟組織回聲顯示不清，故手指的檢查主要依據(jù)強(qiáng)回聲的指骨形態(tài)來進(jìn)行診斷，最好等胎兒手指伸展開時(shí)仔細(xì)觀察確認(rèn)。多指畸形超聲表現(xiàn)為在拇指外側(cè)或小指外側(cè)出現(xiàn)額外的指狀回聲，其內(nèi)可有數(shù)目不等的指骨回聲。缺指畸形則表現(xiàn)為某個(gè)或某幾個(gè)手指回聲缺如。并指畸形常伴有手裂，胎手多數(shù)時(shí)間處于伸指姿勢(shì)，手指活動(dòng)僵硬，相連的手指活動(dòng)時(shí)不能分開，只能同步運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重者部分指骨亦相連，排列紊亂。1.2.3先天性椎體畸形主要包括半椎體、蝴蝶椎、冠狀椎體裂以及椎體融合。半椎體：二維超聲切面上病變椎體變小，回聲模糊或顯示不清；橫切面顯示椎體變小，呈楔形、形態(tài)不規(guī)則或邊緣模糊；三維超聲聲像示椎體體積變小，左右不對(duì)稱。蝴蝶椎：矢狀切面病變椎體多呈前窄后寬的楔形；冠狀切面可見病變椎體呈兩個(gè)尖端相對(duì)的楔形或三角形，鄰近椎體可增大，向病變椎體中央變細(xì)部凸出；橫切面顯示椎體中部矢狀裂縫，椎體分離成左右兩部分，呈楔形。冠狀椎體裂：矢狀切面病變椎體回聲不連續(xù)，分離成前后兩部分，多呈橢圓形；冠狀切面可見病變椎體回聲模糊；橫切面顯示椎體中部矢狀裂縫，椎體由前后兩部分組成。椎體融合：病變部位見2個(gè)或2個(gè)以上椎體連在一起，未見明顯椎間隙。1.3胎兒骨骼發(fā)育不良性疾病1.3.1致死性骨發(fā)育不良（thanatophoricdysplasia，TD） 其影像學(xué)特征包括嚴(yán)重的四肢短肢畸形、軀干長(zhǎng)度正常、胸廓狹窄及肋骨短、頭大、扁平椎、額骨突出。該病分為兩種類型：Ⅰ型的特征是長(zhǎng)骨彎曲，股骨彎曲呈特征性的“電話筒”征；Ⅱ型的特征是三葉草形頭顱，長(zhǎng)骨短而直。1.3.2軟骨發(fā)育不良（achondrogenesis，ACH） 妊娠晚期出現(xiàn)明顯的長(zhǎng)骨生長(zhǎng)異常，其影像學(xué)特征表現(xiàn)包括肢體近段短肢、長(zhǎng)骨彎曲粗短、長(zhǎng)骨骺端呈“杯口”或“喇叭口”樣擴(kuò)張，脊柱腰椎前凸，其他表現(xiàn)包括手足骨骼短小、額骨隆起、鼻梁扁平、顱底及枕骨大孔縮小，方形髂骨及坐骨切跡呈“魚嘴”狀改變等。1.3.3成骨不全（osteogenesisimperfecta，OI）該病典型的影像學(xué)特征表現(xiàn)為長(zhǎng)骨多發(fā)骨折伴軟骨痂形成、肢體短扁、顱骨鈣化不全和長(zhǎng)骨彎曲等。02、遺傳學(xué)診斷對(duì)于胎兒肢體畸形，遺傳學(xué)診斷的目的在于明確其是否為單純性肢體畸形，或?yàn)榧膊【C合征的部分表現(xiàn)，單純的胎兒肢體局部畸形通常預(yù)后較好。對(duì)于胎兒骨骼發(fā)育不良性疾病，在既往存在疾病史或家族史的病例中，對(duì)于胎兒進(jìn)行遺傳學(xué)診斷可能有助于判斷其預(yù)后。用于遺傳學(xué)診斷的胎兒DNA可以通過孕期絨毛活檢、羊水穿刺術(shù)和臍靜脈穿刺術(shù)取得，結(jié)合臨床表現(xiàn)，針對(duì)候選致病基因，明確是否存在先證者致病變異，并對(duì)胎兒的疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。而在既往無疾病史或家族史的病例中，遺傳學(xué)診斷在特定疾病的診斷中的作用是存在爭(zhēng)議的。一方面，骨骼發(fā)育異常的超聲表現(xiàn)通常于妊娠中晚期才顯現(xiàn)出來，而骨骼發(fā)育不良疾病通常為單基因突變導(dǎo)致，遺傳學(xué)診斷需要針對(duì)胎兒影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行候選致病基因突變分析或通過WES等高通量基因組測(cè)序進(jìn)行致病基因鑒定，基因分析所需時(shí)間可能很長(zhǎng)。另一方面，遺傳學(xué)檢查的陰性結(jié)果或未能識(shí)別的特定變異不能改變影像學(xué)已發(fā)現(xiàn)結(jié)果的臨床意義。此外，同一基因的變異可導(dǎo)致不同形式的骨骼發(fā)育不良，不同基因的變異可導(dǎo)致相似的骨骼異常，在沒有特定疾病家族史且無法做出特定診斷的疑似骨骼發(fā)育不良病例中基因篩查可能無法得到明確的結(jié)論。由于詳細(xì)的影像學(xué)檢查對(duì)致命性骨骼發(fā)育不良的檢出率已經(jīng)很高，故分子遺傳學(xué)診斷目前主要應(yīng)用于：（1）當(dāng)已知胎兒因父母（常染色體顯性遺傳）、攜帶者母親（X連鎖遺傳），或胎兒父母均為常染色體隱性遺傳性骨骼發(fā)育不良基因的攜帶者，而存在骨骼發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，行產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷，分析胎兒特定疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。（2）對(duì)先證者進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，明確基因型，為胎兒父母的再次妊娠提供遺傳咨詢和生育指導(dǎo)。03、胎兒骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常的臨床干預(yù)3.1遺傳咨詢對(duì)于胎兒骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常的疾病，遺傳咨詢有著重要的作用。對(duì)于疑似骨骼發(fā)育異常的胎兒需要轉(zhuǎn)診到產(chǎn)前診斷中心或胎兒醫(yī)學(xué)中心，由有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)檢查。必要時(shí)由圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專家組織相應(yīng)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)包括小兒骨科專家、超聲專家、遺傳專家、矯形專家等對(duì)胎兒進(jìn)行綜合評(píng)估并對(duì)夫妻進(jìn)行詳細(xì)咨詢，告知其胎兒可能的預(yù)后和治療方案。單純的胎兒肢體局部畸形通常預(yù)后較好，部分畸形在出生后可能對(duì)生活和活動(dòng)產(chǎn)生不利影響，需要多次的手術(shù)或者矯正。對(duì)于明確診斷的骨骼發(fā)育不良性疾病，遺傳咨詢能夠提供更多的信息，包括疾病是否致命、疾病的發(fā)展及出生后的預(yù)后等。然而，更多情況下，產(chǎn)前確切的診斷是未知的，因此遺傳咨詢的重點(diǎn)在于判斷疾病是否是致死性的，包括宮內(nèi)死亡和新生兒死亡。超聲對(duì)于致死性的判斷目前已擁有較高的準(zhǔn)確率，不同文獻(xiàn)報(bào)道81%～99%［9-10，14-15］，詳細(xì)可見前述“區(qū)分致死性和非致死性骨骼發(fā)育異常的主要超聲指標(biāo)”。醫(yī)生應(yīng)與胎兒父母一同討論可能面臨的情況，并尊重胎兒父母的決定。3.2處理建議對(duì)于多發(fā)嚴(yán)重畸形，致死性骨骼發(fā)育不良的胎兒，經(jīng)遺傳咨詢充分告知孕婦及家屬胎兒預(yù)后，建議及時(shí)終止妊娠。對(duì)于非致死性骨骼發(fā)育不良，或致死性骨骼發(fā)育不良診斷尚未明確，經(jīng)遺傳咨詢?cè)袐D及家屬選擇繼續(xù)妊娠的胎兒，其分娩時(shí)間根據(jù)孕婦自身情況及胎兒評(píng)估后綜合決定，并建議動(dòng)態(tài)評(píng)估胎兒是否存在致死的征象，可間隔2～3周進(jìn)行超聲復(fù)查，觀察胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，若在密切觀察的過程中發(fā)現(xiàn)胎兒致死的征象，如嚴(yán)重的羊水過多、內(nèi)臟異常、或出現(xiàn)其他系統(tǒng)畸形或復(fù)雜的胎兒畸形，同樣建議及早終止妊娠。對(duì)于妊娠至足月的此類胎兒，建議在能提供新生兒重癥監(jiān)護(hù)（NICU）的三級(jí)醫(yī)院分娩，分娩前請(qǐng)新兒科專家參與討論，出生后由有經(jīng)驗(yàn)的兒科團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)新生兒的看護(hù)和治療。如胎兒僅僅表現(xiàn)為短肢，且胸圍正常、無合并癥，可以在非三級(jí)醫(yī)院分娩。當(dāng)懷疑胎兒骨骼發(fā)育不良時(shí)，胎兒顱內(nèi)和頸椎異常的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，因此，分娩時(shí)應(yīng)盡量避免使用器械助產(chǎn)。3.3終止妊娠后的評(píng)估對(duì)于因胎兒骨骼發(fā)育異常引產(chǎn)的病例，應(yīng)盡可能進(jìn)行尸體解剖，包括X線了解骨骼發(fā)育情況、對(duì)器官進(jìn)行解剖并進(jìn)行針對(duì)性的基因檢測(cè)，尤其是對(duì)那些疾病診斷不明確的病例，以便為下次妊娠提供再發(fā)及預(yù)后的評(píng)估，如果復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，一些夫妻可能會(huì)選擇進(jìn)行胚胎移植前遺傳學(xué)檢測(cè)、卵子/精子或胚胎捐贈(zèng)、早期產(chǎn)前診斷或避免再次妊娠。如果家屬不愿意尸檢，至少需要進(jìn)行拍照和X線的檢查，但這不能取代全面檢查所得出的準(zhǔn)確評(píng)估。3.4宮內(nèi)治療的展望宮內(nèi)治療一直是國內(nèi)外胎兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，目前臨床上對(duì)于胎兒骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良疾病的宮內(nèi)治療仍處于探索階段。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymalstemcell，MSC）宮內(nèi)移植對(duì)于治療重度OI是一種很有前景的方法，并已經(jīng)引起了該領(lǐng)域研究者的關(guān)注，MSC提供了一種創(chuàng)新的治療模式，可能實(shí)現(xiàn)OI胎兒出生前或出生后的盡早治療，以防止不可逆的損傷［16］。MSC具有遷移、移植和分化為骨細(xì)胞的能力，通過旁分泌對(duì)受體的組織發(fā)揮作用，上調(diào)成骨基因，產(chǎn)生膠原COL1a2蛋白，以及誘導(dǎo)鈣的形成。同時(shí)，MSC具有較低的免疫原性，根據(jù)已完成的治療重度OI兒童的臨床試驗(yàn)顯示，MSC可通過靜脈注射安全移植，且免疫耐受性良好，但只有少數(shù)兒童治療效果較好，且治療有效的兒童隨后仍需要繼續(xù)接受雙膦酸鹽治療，且可能還需增加MSC靜脈治療劑量，以促進(jìn)骨骼進(jìn)一步生長(zhǎng)［17］。相比于成人間充質(zhì)干細(xì)胞，胎兒干細(xì)胞具有強(qiáng)大的多向增殖分化潛能和成骨能力，可分化為多種細(xì)胞類型，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，在治療OI方面具有更好的治療潛力［18］。近年來，已有少數(shù)研究通過建立重度OI小鼠模型