血管鈣化與炎癥相關(guān)性研究的進(jìn)展(全文)

最新：血管鈣化與炎癥相關(guān)性研究的進(jìn)展（全文）血管鈣化是一種系統(tǒng)性血管疾病，其特征是以羥基磷灰石等形態(tài)和化學(xué)成分上不均勻的礦物沉積等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯膭?dòng)態(tài)血管病變，所有血管內(nèi)膜、中膜等組分都可以發(fā)生異常礦化[1]。鈣化物在血管壁沉積，導(dǎo)致血管壁彈性下降、血管結(jié)構(gòu)完整性受損，進(jìn)而引發(fā)一系列不良臨床事件的發(fā)生。血管系統(tǒng)由各種血管（動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管）組成，由于瓣膜活動(dòng)受損對(duì)心血管功能影響較大，故瓣膜也常被認(rèn)為是血管系統(tǒng)的一個(gè)組成部分。隨著人口老齡化和代謝性疾病患病率的增加，血管鈣化患病率越來越高，對(duì)社會(huì)、家庭和患者的影響也越來越大。因此積極探索血管鈣化的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的診療手段是亟待解決的重要臨床問題。血管鈣化的危險(xiǎn)因素血管鈣化的危險(xiǎn)因素主要包括年齡、性別、種族、病變部位等。血管鈣化的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，被認(rèn)為是增齡性改變，男女患病率因年齡不同各異。其中增齡、體重指數(shù)增加和舒張壓升高是男性血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而體重指數(shù)增加、血尿酸升高、高密度脂蛋白降低和缺乏鍛煉是女性血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究（MESA）結(jié)果顯示，白人冠狀動(dòng)脈鈣化量最大，然后依次是中國(guó)人、西班牙裔，黑人[4]。不同部位血管鈣化的患病率也存在差異：冠狀動(dòng)脈鈣化患病率最高，腹主動(dòng)脈次之，頸動(dòng)脈鈣化患病率最低[5]。血管鈣化的分類血管鈣化根據(jù)病因不同有多種分類方法。臨床常根據(jù)血管鈣化發(fā)生部位的不同分為內(nèi)膜鈣化、中膜鈣化、外膜鈣化、鈣化防御、瓣膜鈣化5種類型[6]。不同部位血管鈣化的發(fā)病機(jī)制不同，其臨床危害也不盡相同。2.1內(nèi)膜鈣化：內(nèi)膜鈣化主要發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化病變中，與內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)（VSMCs）和巨噬細(xì)胞有關(guān)[7]，是脂質(zhì)積累、平滑肌細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞侵襲和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白功能障礙的結(jié)果[8]。內(nèi)膜鈣化不僅容易引起血管腔狹窄，還可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷增加以及急性心肌梗死和卒中等不良事件的發(fā)生[7]。血管內(nèi)膜鈣化是冠狀動(dòng)脈鈣化的主要類型。冠狀動(dòng)脈鈣化是心血管事件和總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素之一。2.2中膜鈣化：中膜鈣化主要發(fā)生在血管壁中膜，與膠原、彈性蛋白纖維和VSMCs有關(guān)。中膜鈣化發(fā)病機(jī)制涉及血管鈣化抑制因子的缺失、成/破骨細(xì)胞標(biāo)志分子的增加、細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)水解酶的成分以及含量變化、自噬等[9]。中膜鈣化會(huì)導(dǎo)致心血管疾病患病率和死亡率增加，常存在于衰老、糖尿病、慢性腎病（CKD）等疾病的發(fā)展進(jìn)程中[10-13]。2.3外膜鈣化：外膜的鈣化可以發(fā)生在不同的動(dòng)脈。周細(xì)胞作為微血管系統(tǒng)的組成部分，在血管鈣化尤其是外膜鈣化中發(fā)揮了重要作用[14]。外膜鈣化一般不會(huì)影響血流，但如果大的動(dòng)脈發(fā)生外膜鈣化，可能導(dǎo)致血管的膨出、形成動(dòng)脈瘤；而發(fā)生在中動(dòng)脈、小動(dòng)脈的外膜鈣化，則對(duì)機(jī)體無顯著不良影響。2.4鈣化防御：鈣化防御也稱作鈣化性小動(dòng)脈病，常發(fā)生于糖尿病腎病和終末期腎臟病長(zhǎng)期透析患者，以全身多部位持續(xù)性疼痛、潰瘍或壞死性皮膚損害為臨床特征，病情進(jìn)展迅速，治療棘手。2.5瓣膜鈣化：瓣膜鈣化最常見的發(fā)生部位是主動(dòng)脈瓣和二尖瓣，可導(dǎo)致心血管事件和卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[2,4,13,14]。主動(dòng)脈瓣鈣化是最常見的一種瓣膜性心臟病，其次是二尖瓣鈣化。高齡、高血壓、糖尿病、CKD等是主動(dòng)脈瓣和二尖瓣鈣化的危險(xiǎn)因素[15-23]，其特征是成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞樣細(xì)胞表型[24]。但瓣膜鈣化與血管鈣化并不同步發(fā)生，血管鈣化也并非同步伴隨有瓣膜鈣化，二者在不同患者中的共患率及鈣化的嚴(yán)重程度上均有顯著差異，提示瓣膜鈣化與血管鈣化兩者發(fā)生機(jī)制可能不同[23,25]。血管鈣化的評(píng)估目前，評(píng)估血管鈣化常用影像學(xué)鈣化評(píng)分體系，主要包括Agatston評(píng)分、Kauppila鈣化積分和Adragao評(píng)分[26]。此外，冠狀動(dòng)脈鈣化早期無癥狀患者可進(jìn)行CT掃描，對(duì)5年絕對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)者和中風(fēng)險(xiǎn)者以及不愿接受治療的高風(fēng)險(xiǎn)者適合采用冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分評(píng)估血管鈣化情況。冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分是評(píng)估血管鈣化等不良心血管事件的最強(qiáng)個(gè)體預(yù)測(cè)因子之一。冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分越高，不良心血管事件和全因死亡率越高[27]。炎癥與血管鈣化炎癥學(xué)說認(rèn)為，機(jī)體通過炎癥介質(zhì)的監(jiān)督和干預(yù)，可以有效地管控體內(nèi)炎癥反應(yīng)，維持生理平衡。然而，異常的細(xì)胞因子與代謝毒物累積可使機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，刺激免疫系統(tǒng)過度活化，引起炎癥反應(yīng)失衡。持續(xù)低強(qiáng)度免疫炎癥激活是血管鈣化發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為白介素（ILs）、腫瘤壞死因子α（TNFα）等炎癥因子釋放和單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫炎癥細(xì)胞激活。炎癥反應(yīng)失衡是介導(dǎo)促鈣化危險(xiǎn)因素與血管鈣化發(fā)生的重要媒介。血管鈣化與免疫炎癥應(yīng)答各組分的激活密不可分，炎癥因子及炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）可通過直接作用促進(jìn)VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化，也可通過降低鈣化抑制劑水平發(fā)揮間接促鈣化作用。TNF-α和TNF樣凋亡弱誘導(dǎo)因子（TWEAK）通過NF-κB上調(diào)成骨基因表達(dá)，促進(jìn)VSMCs轉(zhuǎn)分化和鈣化[28-29]。RANKL/RANK軸可激活NF-κB促進(jìn)成骨基因骨形成蛋白-4（BMP-4）、Runx2及堿性磷酸酶表達(dá)，抑制鈣化抑制基因基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP）表達(dá)從而促進(jìn)VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化[30-31]。Toll樣受體2介導(dǎo)的NF-κB活化抑制骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化中血管鈣化的發(fā)展[32]。此外，研究表明NLRP3炎癥小體復(fù)合物各組分在鈣化組織中上調(diào)。高磷誘導(dǎo)NLRP3活化促進(jìn)細(xì)胞焦亡，IL-1β及乳酸脫氫酶釋放增加，加重VSMCs鈣化[33]。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞激活T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子如干擾素γ（IFN-γ）可增強(qiáng)血管鈣化發(fā)生，然而另一項(xiàng)研究則表明IFN-γ可抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs轉(zhuǎn)分化和鈣化[34]。C反應(yīng)蛋白（CRP）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）可通過加速VSMCs轉(zhuǎn)分化進(jìn)程參與血管鈣化發(fā)生。此外，CRP還可通過炎癥刺激IL6等釋放促進(jìn)血管鈣化[35-36]。各種促炎/抑炎ILs也在血管鈣化中發(fā)揮作用。IL-1β可以與TNF-α共同誘導(dǎo)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，下調(diào)BMP受體2從而加重血管鈣化[37]。IL-1β還可激活p53/p21通路促進(jìn)VSMCs衰老，參與血管鈣化發(fā)展[38]。此外,其他促炎性ILs也廣泛參與血管鈣化的發(fā)生。IL-6與可溶性IL-6受體結(jié)合可激pSTAT3進(jìn)而提高RUNX2、堿性磷酸酶及骨橋蛋白（OPN）的表達(dá)，促進(jìn)VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化[39]。而IL-8則通過阻斷OPN表達(dá)并以濃度依賴的方式增強(qiáng)VSMCs鈣化[40]。IL-18可促進(jìn)VSMCs成骨轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，顯著增強(qiáng)高磷誘導(dǎo)的人VSMCs鈣化[41]。血清IL-18水平也與冠狀動(dòng)脈鈣化正相關(guān)，其可激活M型瞬時(shí)受體電位通道促進(jìn)高磷誘導(dǎo)的大鼠VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化[42]。然而，有研究表明IL-18對(duì)人VSMCs轉(zhuǎn)分化無促進(jìn)作用，而是通過抑制OPN的表達(dá)促進(jìn)主動(dòng)脈鈣化的發(fā)生[43]。早期研究表明抑炎因子IL-24通過激活Wnt/β-catenin通路抑制β-GP誘導(dǎo)的VSMCs鈣化[44]，然而近期研究發(fā)現(xiàn)IL-24可促進(jìn)BMP-2的表達(dá)刺激VSMCs鈣化[45]。IL-37通過抑制IL-18和TNF-α等促炎因子表達(dá)，增強(qiáng)抗炎因子IL-10活性參與血管鈣化過程中炎癥的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抑制血管鈣化的作用[46]，除此之外，其鈣化保護(hù)作用部分依賴于OPG[47]。由此可見，諸多抑炎因子也參與了血管鈣化的調(diào)節(jié)（如IL-24）[48]。雖然目前研究尚存一定爭(zhēng)議，但為血管鈣化研究提供了新的思路。免疫炎性細(xì)胞異常激活，抗炎與促炎細(xì)胞比例失調(diào)是血管鈣化免疫炎癥失衡的重要環(huán)節(jié)。自微鈣化到骨組織樣化生，單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞廣泛參與血管鈣化的整個(gè)生命進(jìn)程，其產(chǎn)生促炎因子，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷介導(dǎo)血管及心臟瓣膜細(xì)胞成骨樣轉(zhuǎn)化和鈣化。值得注意的是，不同環(huán)境下巨噬細(xì)胞表型的高度可塑性使這一過程變得復(fù)雜。鈣磷結(jié)晶促進(jìn)M0巨噬細(xì)胞向M1型極化，提示在鈣化過程中炎癥免疫細(xì)胞向鈣化部位募集[49]?；罨奘杉?xì)胞可釋放炎癥因子誘導(dǎo)VSMCs轉(zhuǎn)分化。而鈣化的VSMCs可通過RANKL刺激巨噬細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞遷移和活化，二者形成正反饋，促進(jìn)血管鈣化發(fā)展[50-52]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞17比例失衡與透析患者血管鈣化獨(dú)立相關(guān)[53]。近期研究表明，衰老T細(xì)胞（CD4+CD28null）也與CKD血管鈣化相關(guān)。隨著研究的進(jìn)展，免疫細(xì)胞分型被不斷細(xì)化，不同亞型在病變部位募集，細(xì)胞因子分泌，抗原提呈或吞噬功能存在差異性，其對(duì)血管鈣化的作用是復(fù)雜的，亟待進(jìn)一步探索。炎癥不僅促進(jìn)血管鈣化的發(fā)展，還可能是其始發(fā)因素?，F(xiàn)已證實(shí)：磷超載可誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)和鈣化的發(fā)生，高磷誘導(dǎo)VSMCs炎癥因子TNF-α表達(dá)且先于骨/軟骨標(biāo)志物增加[54]。臨床研究也表明動(dòng)脈局部炎癥信號(hào)的增加先于相應(yīng)動(dòng)脈節(jié)段鈣化的發(fā)生[55]。小結(jié)近年來，隨著人口老齡化的不斷增加。老年瓣膜性心臟病發(fā)病率越來越高。而老年瓣膜病大部分是由于瓣膜鈣化造成的，老年主動(dòng)脈瓣鈣化可以引起嚴(yán)重的心力衰竭和