環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異探析,醫(yī)學遺傳學論文

環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異探析,醫(yī)學遺傳學論文在表觀遺傳機制建立和成熟經(jīng)過中，環(huán)境刺激對出生前和出生后早期的表觀遺傳水平有重要的影響，所產(chǎn)生的錯誤信息在以后的表觀遺傳復制中被不斷積累，最終導致個體隨著年齡的增長而表觀差異越來越大。最近幾年提出的環(huán)境表觀基因組學正是在基因組水平討論環(huán)境因素的表觀遺傳效應及其對基因表示出影響的學科。研究表示清楚，環(huán)境因素可引起錯誤的表觀遺傳程序建立進而導致多種人類疾病，如腫瘤、衰老、印記綜合征、免疫疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及精神發(fā)育紊亂。長期以來，人們普遍以為作為有機體發(fā)育關(guān)鍵步驟的甲基化只是靜態(tài)地DNA修飾，不會隨環(huán)境條件變化而改變。Salk生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)處于逆境下植物的DNA甲基化形式會發(fā)生變化，進而改變對基因的調(diào)控，這意味著表觀基因組并不只是一種靜態(tài)指令，這種指令也能根據(jù)植物的經(jīng)歷進行重寫，該研究以及其他研究者的發(fā)現(xiàn)共同證明，生活經(jīng)歷會給DNA打下印記[1].環(huán)境因素引起的人體表觀遺傳變異也已被證實。西班牙和美國的科學家初次利用全基因組高通量分析對同卵雙胞胎一種特殊的表觀遺傳修飾---DNA甲基化進行研究，通過比照雙胞胎中正常的一方和患有本身免疫疾病的一方的DNA甲基化水平，發(fā)現(xiàn)雙胞胎雙方大量基因的DNA甲基化水平不同。同卵雙胞胎的遺傳組成幾乎一樣，存在于雙胞胎之間的這些差異表示清楚除了遺傳因素以外，還有其他因素〔如環(huán)境因素〕在決定人的表型差異方面起重要作用[2].1環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異1.1重金屬誘導的表觀遺傳變異鋅介入甲基化合物的生成與調(diào)節(jié)，也介入DNA甲基轉(zhuǎn)移酶〔DNAmethyltransferase,DNMT〕和組蛋白去乙?；浮瞙istonedeacetylase,HDAC〕等修飾酶的構(gòu)成。重金屬如三價鉻的暴露，使父系基因組表觀遺傳修飾改變，增加子代癌癥發(fā)生[3].最近研究發(fā)現(xiàn)，在植物和哺乳動物細胞體外和體內(nèi)實驗中，鎘能夠誘導產(chǎn)生各種表觀遺傳變異，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA降解或翻譯抑制等[4].為模擬真實情況下的重金屬暴露，鎘、鉛、鋅等重金屬聯(lián)合暴露所引起的表觀遺傳變異也成為學者們研究的新方向。1.2有機化合物誘導的表觀遺傳變異一些非遺傳毒性致癌物，如飲水氯化消毒副產(chǎn)物二氯乙酸〔DCA〕和三氯乙酸〔TCA〕,在體內(nèi)和體外試驗中[5],未表現(xiàn)出顯著的遺傳毒性，但長期接觸可導致嚙齒動物肝、腎、結(jié)腸的DNA和〔或〕原癌基因c2myc的低甲基化，提示它們具有表觀遺傳活性。其他非遺傳毒性致癌物，如三鹵甲烷類〔氯仿，一溴二氯甲烷〕、其他鹵乙酸〔二溴乙酸〕、三氯乙烯、過氧化物酶體增殖劑、蕓香苷、膽汁酸等，也都有文獻表示清楚能通過降低DNA甲基化而致癌[6].最近有課題組選用具有明確致畸作用的酒精處理CP15-13心肌祖細胞，發(fā)現(xiàn)酒精可引起組蛋白H3K9的高乙?；靶呐K發(fā)育相關(guān)基因的高表示出，HATs活性抑制劑姜黃素可拮抗上述作用。在活體小鼠實驗中也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果：孕鼠酒精暴露后，各發(fā)育時期胚胎心臟的組蛋白H3K9乙?；骄哂谡φ战M。即酒精干擾了組蛋白H3K9乙酰化水平的正常時序性。同時，心臟發(fā)育相關(guān)基因GATA4、Mef2c的表示出時序性也發(fā)生紊亂。該研究提示組蛋白乙酰化修飾可能介導了酒精引起的胚胎心臟畸形[7-8].2環(huán)境因素引起的表觀遺傳變異對人類的影響2.1表觀遺傳學與胚胎〔胎兒〕生長發(fā)育胚胎〔胎兒〕發(fā)育是遺傳信息和環(huán)境因素互相作用而產(chǎn)生特異表型的編程經(jīng)過，具有很強的可塑性。發(fā)育編程中的表觀遺傳事件主要有4方面：早期發(fā)育重編程、基因組印記、X染色體失活和組織分化中的表觀遺傳調(diào)節(jié)。日前，研究人員初次展示了子宮內(nèi)環(huán)境對新生兒表觀遺傳學圖譜的影響，即出生時就帶有的DNA化學修飾，這項研究將為人們提供難得珍貴的疾病風險信息。該研究初次對同卵雙胞胎和異卵雙胞胎新生兒的臍帶組織、臍帶血和胎盤的基因組甲基化圖譜進行了分析，評估了雙胞胎基因、分享母體環(huán)境和差異性子宮內(nèi)環(huán)境對其表觀基因組的影響。研究發(fā)現(xiàn)，即便在同卵雙胞胎之間，新生兒出生時的表觀遺傳學圖譜也存在著廣泛的差異。有研究以為，這應該是由于雙胞胎在母體環(huán)境中經(jīng)歷的不同所引起的，盡管雙胞胎分享一個子宮，胎盤和臍帶等特定組織的影響可能不同，進而產(chǎn)生了表觀遺傳學圖譜的不同[9].了解新生兒出生時的表觀遺傳學圖譜，是對其將來健康進行管理的超強工具，將來科學家有望在人們幼年時期對疾病風險進行鑒別和跟蹤，甚至能通過特殊的環(huán)境或者飲食干涉手段，對個人疾病風險做出相應調(diào)節(jié)。2.2表觀遺傳變異與人類疾病2.2.1表觀遺傳變異與腫瘤：在腫瘤的發(fā)生經(jīng)過中，調(diào)控細胞基因表示出的程序經(jīng)常被打破。當前以為DNA中CpG島的甲基化及組蛋白乙?；揎検钦{(diào)控基因表示出的兩種重要方式[10-11].DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶〔DNAmethyltransferase,DNMT〕的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基基團轉(zhuǎn)移到胞嘧啶和鳥嘌呤〔CpG〕二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。組蛋白的N-末端可通過乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等進行翻譯后修飾，華而不實以乙?；图谆揎椨葹橹匾?。組蛋白乙?；癄顟B(tài)受組蛋白乙酰化酶〔histoneacetyltransferases,HATs〕和組蛋白去乙?；浮瞙istonedeacetylases,HDACs〕雙重調(diào)節(jié)。遭到環(huán)境影響，細胞正常的表觀遺傳狀態(tài)被打破，進而導致癌基因異常活化或抑癌基因失活，促進腫瘤構(gòu)成。2.2.2表觀遺傳變異與神經(jīng)發(fā)育性疾?。罕碛^遺傳學調(diào)節(jié)機制準確無誤地進行決定高等真核細胞的正常發(fā)育。該機制失調(diào)能夠?qū)е露喾N遺傳性神經(jīng)發(fā)育性疾病，華而不實典型代表有孤單癥譜系疾病〔Autismspectrumdisorders,ASDs〕、脆性X染色體綜合征〔FragileXsyndrome,FXS〕、RTT綜合征〔Rettsyndrome,RS〕、Prader-Willi和Angelman綜合征〔Prader-WilliandAngelmansyndromes,PWSandAS〕等[12].對這些病人的神經(jīng)病理樣本分析顯示，一些候選基因〔Candidategene〕某些位點的異常甲基化為其關(guān)鍵性致病因素之一，如cAMP-GEF、SLC25A12、5-HTTLPR和Neurexin.這些基因往往與神經(jīng)元增殖、生長、分化、凋亡及突觸發(fā)生和遞質(zhì)傳遞密切相關(guān)。異位甲基化引起基因表示出水平及下游信號傳遞改變，最終導致大腦內(nèi)環(huán)境紊亂、神經(jīng)元沖動傳遞受阻、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對周圍環(huán)境反響性障礙等一系列神經(jīng)病理改變[13],進而導致某些相關(guān)的臨床異常感覺和狀態(tài)。正常的認知和行為依靠于嚴格的神經(jīng)穩(wěn)態(tài)控制機制，不管是分子功能的缺失還是增加，對神經(jīng)系統(tǒng)都是有害的?？截悢?shù)變異、非編碼RNAs和表觀遺傳學介導基因表示出調(diào)控的變化都改變了基因量，可引起神經(jīng)穩(wěn)態(tài)的破環(huán)。因而，確定精神發(fā)育延遲緩慢和神經(jīng)精神障礙的共同分子途徑有助于更好的了解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和認知、語言、行為、社會交往、情感的關(guān)系。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，正常表觀遺傳機制的譯解，與表觀遺傳相關(guān)的一些特異性DNA序列的說明，對神經(jīng)發(fā)育性疾病開展廣泛的表觀遺傳學研究，能夠為早期揭開神經(jīng)發(fā)育性疾病的發(fā)病機制提供一種新的研究方式方法。2.3表觀遺傳學與衰老衰老是內(nèi)、外因素共同作用的結(jié)果，是一種多基因的復合調(diào)控經(jīng)過，衰老相關(guān)基因的表示出調(diào)節(jié)衰老的進程。衰老經(jīng)過中表觀遺傳修飾改變復雜，通?；蚪M脫氧甲基胞苷〔dmC〕的含量普遍減少，而在CpG島dmC的含量增加[14].因而表現(xiàn)為細胞衰老時出現(xiàn)總基因組DNA甲基化水平下降和某些特異基因的高甲基化。人們以為表觀遺傳學調(diào)控可能在發(fā)育和衰老經(jīng)過中起到重要作用，但這方面的證據(jù)一直很少，詳細作用機制尚不清楚。中科院遺傳與發(fā)育生物學研究所韓敬東實驗室通過生物化學、分子生物學、遺傳學和系統(tǒng)生物學相結(jié)合的方式方法，發(fā)現(xiàn)組蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX對衰老發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。在秀麗線蟲中，該基因的雜合突變體及野生型的RNAi敲除后都能極大地延長線蟲壽命，其抗逆性也大大加強。雜合突變或敲除以上基因后，機體內(nèi)胰島素樣信號通路的一部分受體和激酶處于較高的抑制性標記H3H27me3修飾狀態(tài)，進而引起表示出量的降低，抑制了衰老信號的傳遞，最終導致控制壽命的重要轉(zhuǎn)錄因子DAF-16功能的加強，進而延緩了衰老[15].這種通過重新建立組蛋白修飾形式的作用方式揭示了細胞的重編程在抑制衰老經(jīng)過中的重要作用，并提示其作用機制在哺乳動物細胞中同樣存在。該研究初次報道了組蛋白修飾基因?qū)λダ系恼{(diào)控作用，加深了對表觀遺傳功能的認識，并為新型抗衰老藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點。另外，科學家們發(fā)現(xiàn)小鼠神經(jīng)元中DNA甲基化減少有可能導致年齡相關(guān)的記憶衰退，發(fā)表在2020年7月1日(自然神經(jīng)科學〕上的一項新研究將DNA甲基化與腦退化聯(lián)絡(luò)到了一起[16].研究人員證實一種將甲基團添加到整個基因組胞嘧啶上的酶的水平與認知能力下降有關(guān)，其過表示出能夠恢復老齡小鼠在記憶任務(wù)中的表現(xiàn)。當下的研究是建立在其他研究證實腦細胞中甲基化作用的適當調(diào)控對記憶構(gòu)成至關(guān)重要的基礎(chǔ)上。從前的研究提出了DNA甲基化喪失與阿爾茨海默氏癥之間的聯(lián)絡(luò)，表示清楚假如研究人員能夠修復甲基轉(zhuǎn)移酶活性并治愈或延緩癡呆，將是開發(fā)藥物治療年齡相關(guān)性認知疾病的一個極好的模型。3結(jié)束語由于表觀遺傳學決定基因在什么時間、什么位置表示出，很多用DNA序列不能解釋的現(xiàn)象，通過表觀遺傳研究將找到答案:。近年來的研究已經(jīng)表示清楚，表觀遺傳在環(huán)境因